Farmacologia - Sistema nervoso ortosimpatico

PREMESSE SUI RECETTORI 7TMS (ACOPPIATI A PROTEINA G TRIMERICA)

RECETTORI ACCOPPIATI A G_s eG_olf

• β1, β2, β3
• D1, D5
• 5-HT₄

RECETTORI ACCOPPIATI A G_q/G₁₁

• α1
• M1, M3, M5
• D2

RECETTORI ACCOPPIATI A G_α12

• α12
• M1, M3, M5
• 5-HT₂

ADELATOSI CICLASI

ATP cAMP

PKA

(SUB. CATALITICA)

(SUB. REGOLATORIA) (NSA e NAV)

ACTIVAZIONE ATK

ACTIVAZIONE di ERK

ACTIVAZIONE di PKC

ACTIVAZIONE di SIE

PI-3 CHINASI y

PIP₂ IP₃ Ca₂₊

PKC

(Classiche - θ, B1/2, γ)

NUOVE NON ATTIVABILI DA CALCIO - θ, B, φ, d

PIP₂ DAG IP₃

STOKER INTRECEL. DI CALCIO

RILASCIO DI CALCIO

CONTRAZIONE MUSCOLO SCKELETRICO

(ATP e calo elett. fattore sterico)

CONTRAZIONE MUSCOLO LISCIO

(ATP - auto-activazione attrav.

aumento MLC, cdc fosforilare della miosina)

LIVELLI TROPPO ALTI - CRAMPI (compreso infarto; crampo al cuore)

SECERZIONI VESCICOLE

TRASCRIZIONE GENICA

LIVELLI TROPPO ALTI - RILASCIO ABNORME DI NEURO TRASMECTITORI CON CONVULSIONI oAPONTTURUTA ATIVAZIONE DI PROTEASI, LIPASI e DNAi CHE UCIDONO LA CELLULA

TONO MUSCOLO LISCIO

FORZA CONTRATTILE DI MUSCOLO SCHELETRICO E CARDIACO

GLUCOGENOLISI GLUCONEOGENESI LIPOLISI

SINTESI DNA E RNA

IL CICLO DELLE PROTEINE G

RITORNO AL TRIMERO (forma inattiva):

avviene grazie alla INTRINSECA ATTIVITÀ FOSFATASE DELLA SUBUNITÀ A

La presenza di GDP determina la riformazione del trimero inattivo

NB.: LA DURATA COMPLESSIVA DIPENDE DA QUANTO È RAPIDA ATTIVITÀ FOSFATASE DI A

Lo stimolo del ligando determina il DISTACCO DI GDP

GTP si lega per legge di azione di massa

interazione con GTP determina una dissociazione del trimero

IL TRAFFICO DI CALCIO

[Ca²⁺] = 0.5-2 mM

[Ca²⁺]_u = 0.5 nM, ma la stragrande maggioranza è complessato, mentre quello libero ha concentrazioni di 200-100 nM, quindi 10.000 volte inferiore a fuori!

1° MECCANISMO DI ESTRAZIONE:

CALCIO ATPasi PMCA: lavora contro gradiente e sfrutta l'energia dell'idrolisi di ATP

2° MECCANISMO DI ESTRAZIONE:

In questo caso si usa il SEQUESTRO: CALCIO ATPasi SERCA: lavora come PMCA ma immette il calcio negli stores intracellulari

3° MECCANISMO DI IMMISSIONE:

In questo caso si usa il RILASCIO:

CANALI CALCIO-DIPENDENTI:

Rilasciano Ca²⁺ per attivazione: CICR (Calcium Induced Calcium Release)

1° MECCANISMO DI IMMISSIONE:

VOC (Voltage Operated Channels):

Si aprono in risposta a una depolarizzazione (e grazie a lei il terminale sinaptico rilascia i neurotramettitori: sentono la depolarizzazione e fanno entrare Ca²⁺, che fa usare le vescicole!)

2° MECCANISMO DI IMMISSIONE:

In questo caso si usa il RILASCIO: ROC (Receptor Operated Channels): si aprono in risposta al legame con ligando, e non (come le VOC) per una depolarizzazione: (grazie a loro l'informine sinaptico rilascia i neurotramettitori: sentono la depolarizzazione e fanno entrare Ca²⁺, che fa usare le vescicole!)

3° MECCANISMO DI ESTRAZIONE:

SCAMBIATORE Na²⁺/Ca²⁺: Na⁺ entra per gradiente sia elettrico sia chimico e:

Vediamo un altro esempio:

ADRENALINA (attiva sia alpha sia beta): nell’immediato aumenta la pressione perché aumenta la frequenza, ma poi la pressione si riduce perché ho anche vasodilatazione periferica: è quello che accade nell’attività fisica!.

ISOPRENALINA (attiva i beta1): ho un aumento iniziale della frequenza che porta ad un aumento della pressione e quindi c’è una forte vasodilatazione NON associata all’azione alpha (quindi a vasocostrizione): pressione scende.

Vediamo un altro esempio:

SOMMINISTRAZIONE DI FENILEFRINA IN SISTEMA INATTO:HO AUMENTO DELLA PRESSIONE CON RIDUZIONE COMPENSATORIA DELLA FREQUENZA CARDIACA MEDIATA DAI BAROCETTORI

SOMMINISTRAZIONE DI FENILEFRINA IN SISTEMA CON BLOCCO AUTONOMICO:LA DOSE DI FENILEFRINA CHE MI SERVE PER AUMENTARE LA PRESSIONE TANTO QUANTO LA SITUAZIONE NORMALE È 10 VOLTE MINORE IL MOTORE NON SI INSTAURA CALO COMPENSATORIO DELLA FREQUENZA CARDIACA!

Alla luce di questi esperimenti traiamo 3 CRUCIALI considerazioni:

• In linea generale quello che interessa al medico è bloccare il sistema adrenergico: se io ho la pressione bassa e il cuore pompa poco, male che vada mi metto a letto e bene o male riesco a compensare.
• Se invece ho la pressione alta, dopo qualche anno avranno grosse complicanze, che sono sostanzialmente 2: infarto e insufficienza cardiaca.
• L’unico “fan” dei farmaci che stimolano il sistema adrenergico è il pneumologo: il calibro dei bronchioli è

PIU ATTIVO PROSSIMAMENTE!!!

FARMACI DEL SISTEMA RESPIRATORIO

• BRONCODILATATORI
  • β₂ AGONISTI
  • ANTI-MUSCARINICI
  • INIBITORI DI FOSFODIESTERASI
• MODULATORI DELLA SECREZIONE DI MUCO
• ANTI-INFIAMMATORI

β₂ AGONISTI

GIA TRATTATI

ANTI-MUSCARINICI

GIA TRATTATI

INIBITORI DI FOSFODIESTERASI

INIBITORI DI FOSFODIESTERASI

• ASPECIFICI (inibiscono anche il recettore adenosinico A1)
  • AMINOFILLINA
  • TEOFILLINA
  • DERIVATI XANTINICI
  • VESNARINONE
• SPECIFICI PER FOSFODIESTERASI III
  • DERIVATI BIPIRIDINICI
    • AMRINONE
    • MILRINONE
  • DERIVATI IMIDAZOLICI
    • ENOXIMONE
    • PIROXIMONE
  • DERIVATI BENZIMIDAZOLICI
    • SULMAZOLO
    • PINOMEDAN

OLTRE AD INIBIRE PDE-III:

• HANNO EFFETTO INOTROPO POSITIVO (inibiscono scambiatore Na⁺/Ca⁺⁺)
• FOSFORILANO I VOCOS

FARMACI DEL SISTEMA RESPIRATORIO

• BRONCODILATATORI
  • β₂ AGONISTI
  • ANTI-MUSCARINICI
  • INIBITORI DI FOSFODIESTERASI
• MODULATORI DELLA SECREZIONE DI MUCO
• ANTI-INFIAMMATORI

MODULATORI DELLA SECREZIONE DI MUCO

• MUCOLITICI
  • CARBOCISTEINA
  • MECSTINA CLORIDRATO
  • N-ACETILCISTEINA: efficace SOLO IN BPCO (non in raffreddore comune) per ridurre le esacerbazioni
• INALAZIONI AROMATICHE
  • EUCALIPTOLO
• SEDATIVI DELLA TOSSE
  • OPPIACEI
    • CODEINA
    • DESTROMETORFANO
  • ANTI-ISTAMINICI SEDATIVI
    • DIFENIDRAMINA