Farmacologia - schema farmacocinetica e dinamica

Farmacologia generale

Definizioni importanti

Farmacologia generale: branca che studia il rapporto fra l’organismo e il farmaco analizzando i meccanismi generali dell’interazione fra i due sistemi.

Viene classicamente divisa da Benet in:

• Farmacodinamica: Studio degli effetti provocati dal farmaco sull’organismo (recettori, modulazione, down-regulation, finestra terapeutica, tossicità ecc.).
• Farmacocinetica: Assorbimento, distribuzione, metabolismo, eliminazione. È quella parte che studia le modalità di adattamento del farmaco al singolo individuo, o a gruppi di pazienti.
• Farmacologia clinica: Branca che studia gli effetti e la sicurezza di un farmaco prima, durante e dopo la sua messa in commercio, e che organizza ed effettua gli studi di laboratorio e clinici su di esso.
• Farmaco economia: Studio dei rapporti costo/beneficio di un trattamento, analizzando l’epidemiologia, l’efficacia, e la spesa per il SSN. Si occupa anche del costo di produzione e di ricerca.
• Farmaco-genetica: Studio della risposta ai farmaci di diverse popolazioni, e ricerca delle basi genetiche di questa individualità; a livello più fine, la farmaco-genomica cerca di scoprire come individualizzare le somministrazioni in base alla differenza del DNA fra individui o gruppi molto vicini.
• Farmaco-vigilanza: Monitoraggio degli effetti di un farmaco dopo la messa in commercio di esso, a livello ospedaliero e di popolazione; è necessario perché, per la grande variabilità della popolazione umana, non è possibile avere una completa panoramica degli effetti collaterali dopo uno studio clinico, per quanto ampio.
• Farmaco-epidemiologia: Studio dell’effetto dei farmaci nelle popolazioni.

Un farmaco è qualsiasi sostanza che modifica i processi biologici. Un medicamento è invece una sostanza che agisce in senso benefico sui processi dell’organismo, agendo su processi fisiologici o patologici. Esso cura la malattia e/o ne attenua sintomi e conseguenza, e previene il suo manifestarsi. Una droga è un insieme di farmaci (sostanze biologicamente attive) racchiusi in un’unica preparazione. Un veleno è una sostanza chimica che determina una modificazione funzionale dannosa. Non esiste in nessun caso un farmaco che sia privo di un effetto tossico, e nello stesso modo ogni veleno, in particolare condizioni, può avere effetti benefici (vedi curaro).

La relazione fra beneficio e tossicità è variabile, a seconda della dose, del modo e del tempo di somministrazione, delle reazioni individuali al farmaco, e naturalmente della natura del farmaco.

Forma farmaceutica

Farmaco + eccipiente. Il farmaco è per lo più in polvere e dunque ha bisogno di un eccipiente.

Eccipiente

Sostanza chimica priva di azione farmacologica utilizzata per preparare la forma farmaceutica.

I passaggi di membrana

Diffusione passiva attraverso le membrane cellulari

La maggior parte dei farmaci passa la membrana per fenomeni di diffusione passiva attraverso le membrane oppure per trasporto passivo, ossia per la presenza di pori acquosi che la sostanza attraversa in virtù delle sue proprietà elettriche, steriche o quant’altro.

Passano direttamente la membrana cellulare:

• Farmaci lipofili non ionizzati e apolari
• Farmaci piccolissimi minori di 150KD, che attraversano i pori acquosi.

Il coefficiente di ripartizione è una misura della lipofilia di una sostanza. Composti con questo K basso, sono incapaci di diffondersi nelle membrane, e potranno essere assorbiti solo per via EV. Quelli con K intermedio, si assorbono per via orale o addirittura possono attraversare la BBB o essere assorbiti per via percutanea (vedi gli steroidi o gli organofosforici). Quelli con K troppo alto possono accumularsi nello spessore lipidico della membrana cellulare.

Il K può variare a seconda dei processi di metabolizzazione o delle condizioni ambientali in cui il farmaco viene a trovarsi. I fattori che provocano questi cambiamenti sono essenzialmente due:

• La diminuzione del K per processi di metabolizzazione da parte dell’organismo
• Variazioni della ionizzazione di residui acido/base da parte del pH del mezzo (soltanto la quota non ionizzata di un farmaco è liposolubile)

Tuttavia quando un farmaco è di fronte ad una membrana, esso non è mai in una forma completamente polare o completamente apolare. Si parla infatti, di “quote percentuali” polari e apolari. Per calcolare la concentrazione non ionizzata (c.n.i.) cioè apolare di un farmaco si utilizza l’Equazione di Handerson-Hasselbach:

Riepilogando: nello stomaco si assorbono bene solo gli acidi deboli, nell’intestino tenue, solo le basi deboli. Qualche che sia la condizione di ionizzazione, e una volta stabilita essa, per ogni sostanza diffusibile il processo di diffusione avviene secondo la legge di Flick.

F = flusso molare, ossia la velocità in moli per sec di flusso da una parte all’altra della barriera C₁, C₂ = concentrazione del composto ai due lati della barriera D = coefficiente di diffusione, che dipende dalle caratteristiche del composto e della barriera stessa (nel caso delle membrane biologiche è praticamente il coefficiente di ripartizione) A = area della superficie assorbente: in effetti molti farmaci vengono assorbiti, a parità di unità di superficie, meglio nello stomaco che nel tenue, a causa del differente pH. In realtà però la superficie intestinale è talmente più estesa da rendere insignificante questa differenza. d = spessore della membrana (nel caso degli epiteli è il numero di cellule da attraversare).

Un farmaco difficilmente viene assorbito per via epiteliale, ma tale assorbimento può avvenire senza difficoltà se il composto viene applicato su una superficie di epitelizzata o lesa.

Fattori che influenzano il trasporto

Relativi al farmaco:

• Grandezza molecolare inversamente proporzionale
• Gradiente di concentrazione

Relativi all’organismo:

• Velocità di circolo direttamente proporzionale
• Superficie di contatto direttamente proporzionale
• Non è modificabile (per os), ma lo è nelle vie parenterali.
• Ha un ruolo importante nell’assorbimento e nell’eliminazione
• Spessore di membrana inversamente proporzionale
• Non è modificabile
• Ha un ruolo importante nell’assorbimento (confronto cute/mucose esterne)

Trasporto cellulare

Farmaci con coefficiente di ripartizione basso (polari) non potrebbero passare la membrana se non esistessero dei sistemi di trasporto. I fenomeni implicati sono 4:

• Endocitosi: il trasporto vescicolare è tipico dell’endotelio capillare. Talvolta le vescicole si uniscono a formare un grosso poro acquoso che può essere attraversato ad esempio da grosse proteine anioniche. Questi canali arrivano a far passare milioni di molecole al secondo, e perciò la cinetica di questo trasporto è di ordine uno. Spesso il processo di endocitosi è mediato da recettori, che vengono poi riciclati o distrutti all’interno della cellula.
• Trasporto attivo: processo contro gradiente con energia cellulare. Il processo è accoppiato a un processo che produce energia, sia questa una pompa protonica, o una dissipazione di un gradiente elettrochimico (sinporto o antiporto). Il trasporto è saturabile ed ha una cinetica di ordine zero.
  • Con scambio
  • Con trasportatore attivato
  • Pinocitosi
  • Fagocitosi
• Diffusione facilitata: forma di diffusione che è limitata però dalla presenza di una proteina-canale, in genere molto specifica, che permette al soluto di attraversare la membrana lipofila. La cinetica di questo trasporto è mista: di ordine uno finché le concentrazioni sono basse, di ordine zero quando le concentrazioni aumentano e tendono a saturare tutti i recettori disponibili.
• Passaggio attraverso pori idrofili: un po’ come avviene per l’endocitosi, questo processo ha una cinetica di ordine uno perché il canale è difficilmente saturabile. Limitato a molecole di diametro inferiore a 45 nm.

Farmacocinetica

Assorbimento dei farmaci

Bioequivalenza

Termine con cui si intende il fatto che un farmaco possa essere dato indifferentemente in una formulazione o in un’altra, senza che si abbiano variazioni nella sua biodisponibilità. Non sempre è così, anzi, spesso si verificano enormi differenze anche con somministrazioni di prodotti praticamente identici. La bioequivalenza può essere calcolata da una curva [plasmatica]/tempo, osservando il Cmax (concentrazione massima raggiunta), il Tmax (tempo al quale la concentrazione è massima) e l’area sottesa dalla curva (integrale), che indica la dose complessiva di farmaco assorbito.

Cinetiche di assorbimento dei farmaci

Cinetica di ordine 1

La cinetica di assorbimento di ordine 1 indica che la velocità di assorbimento è proporzionale al gradiente del farmaco ai due lati della superficie assorbente. Questo si realizza quando non c’è un trasportatore che limita il flusso, oppure è in eccesso. In genere quasi tutti i farmaci seguono questa cinetica, che è una funzione logaritmica della concentrazione rispetto al tempo: C = concentrazione al tempo t dal lato dell’assorbimento, C₀ = concentrazione iniziale del farmaco, k = costante di eliminazione, ossia la frazione di farmaco che viene assorbita nell’unità di tempo.

Cinetica di ordine zero

Una condizione di stato stazionario, in cui un trasportatore sia costantemente saturato dal substrato, produce una cinetica di trasporto in cui in ogni istante una stessa quantità di farmaco è trasportata attraverso la membrana. Questo però avviene solo se il trasportatore è in eccesso rispetto al substrato. Tipicamente, un trasporto attivo ha questo rapporto con le concentrazioni di substrato: all’inizio segue una cinetica di primo ordine, che diventa di ordine zero quando il trasportatore si è saturato.

Assorbimento e concentrazione plasmatica

Il picco massimo plasmatico di una sostanza dipende naturalmente dalla sua cinetica di assorbimento e di eliminazione. Inizialmente il primo è massimo e il secondo nullo, poi le parti tendono ad invertirsi. In genere anche le cinetiche di eliminazione sono di primo ordine. Il picco massimo plasmatico è il momento in cui il flusso di eliminazione e quello di assorbimento si equivalgono. Più rapido è l’assorbimento, più elevato e rapido sarà il picco. La rapidità di discesa del picco dipende invece dall’efficacia dei processi di eliminazione. In genere, la massima velocità e il picco maggiore si hanno nella via endovenosa, dove l’assorbimento è la velocità di infusione, e via via più lenti e piccoli i picchi della via intramuscolo, sottocutanea ed enterale.

Volume di distribuzione apparente (Vd)

Dopo aver raggiunto il circolo ematico, i farmaci si distribuiscono nei vari tessuti; il processo prosegue fino al raggiungimento di un "equilibrio di distribuzione" nel quale le concentrazioni tissutali e plasmatiche si equivalgono. In condizioni di equilibrio, ogni variazione delle concentrazioni plasmatiche si riflette in una modificazione delle concentrazioni tissutali. La relazione fra concentrazione plasmatica e tissutale è espressa appunto dal volume di distribuzione, Vd, detto anche volume di distribuzione apparente, per sottolineare che non è un'entità anatomica, ma un volume teorico che indica come il farmaco si dovrebbe distribuire per avere una concentrazione uguale a quella del plasma, qualora la distribuzione fosse monocompartimentale. Il volume di distribuzione apparente è influenzato dalla liposolubilità e dall'entità del legame proteico; il suo valore corrisponde a quello del sangue soltanto nel caso in cui il farmaco non forma alcun legame con le proteine del plasma e con i tessuti. Le sostanze con alta affinità per i tessuti extravascolari possono avere un volume di distribuzione molto superiore a quello dell'acqua corporea totale. Ad esempio, il volume di distribuzione apparente della digossina (Vd = 7,6 L/kg) in un uomo di 70 kg è di circa 760 litri. Per i farmaci con legame elettivo per le proteine del plasma il volume apparente di distribuzione non ha valori così elevati, ma più prossimi a quelli del volume plasmatico (in condizioni normali, è circa il 5% del plasma).