Farmacologia - schema farmacocinetica e dinamica

- FARMACI A FORTE LEGAME

Come già detto il farmaco legato è INATTIVO, incapace di agire perché non attraversa le barriere

(endoteli vasali).

La quota legata però tende a diventare libera secondo una cinetica particolare mentre non accade il

contrario, cioè la quota libera non tende a trasformarsi in quota legata.

CONSEGUENZE DEL LEGAME FARMACO-PROTEICO

1. Intossicazione nell’ipoalbuminemia (cirrosi, tubulonefrosi).

Se infatti manca l’albumina il farmaco si lega meno e quindi aumentando la frazione libera

piùfarmaco agisce 4 tiisogna ridurre il dosaggio

2. interazioni tra:

• due farmaci. Si verifica uno spiazzamento che provoca un aumento della quota libera del

farmaco che viene spiazzato

• un farmaco ed un componente dell’organismo (sostanza endogena), (es. sulfamidici che

spiazzano bilirubina: il neonato non è capace di coniugare la bilirubina per cui non la riesce ad

eliminare

Si distinguono FARMACI ACIDI e BASICI:

• i farmaci acidi si legano soprattutto all’albumina.

• I farmaci basici (es.neurodepressivi) si legano anche ad una glicoproteina alfa 1.

Alcune considerazioni sul legame alle proteine plasmatiche

1. La frazione legata dalle proteine plasmatiche è dipendente dalla dose di farmaco

impiegata.

Per dosi alte, la frazione legata è bassa, per dosi piccole aumenta.

2. Se un farmaco è molto legato alle proteine plasmatiche, potrà essere spiazzato da

altri metaboliti, e

raggiungere improvvisamente dosi tossiche (vedi oltre, interazioni fra farmaci).

Barriera Emato-encefalica

E’ la barriera cellulare più efficiente: le cellule che la compongono non sono fenestrate,

hanno

una attività endocitosica minima, e soprattutto sono disposte di un rivestimento

continuo di cellule gliali.

Questo permette la diversità fra liquor e plasma, in particolare l’assenza nel primo di

proteine plasmatiche.

• Soltanto farmaci lipofili entrano nel SNC: questi, però, lo fanno con enorme

efficienza, a causa dell’alto flusso che si sviluppa nel cervello, e vi si accumulano

anche parecchio, per la notevole composizione in lipidi che il cervello ha.

• I farmaci idrofili penetrano la BEE solo in casi patologici, come

nell’arteriosclerosi, o in stati infiammatori delle meningi, o nel bambino,

occasionalmente durante stati febbrili elevati.

• Non entrano assolutamente la quota ionizzata e quella legata alle proteine

plasmatiche.

• Il passaggio di farmaco dai plessi coroidei, dove può avvenire la filtrazione di

molecole idrofile, rimane

limitato a causa della piccola estensione di essi.

I farmaci che comunque penetrano nel SNC da questa via raggiungerebbero

concentrazioni efficaci se non ci

fosse un continuo drenaggio di liquor ai seni venosi, e un sistema di trasportatore per

acidi che li allontana

rapidamente. Comunque, in corso di meningite, questi sistemi di trasporto vengono

meno: allora, farmaci

come la penicillina possono essere usati con successo anche nel SNC.

IL METABOLISMO: REAZIONI DI FASE I E II

Per metabolismo si intende la trasformazione chimica del farmaco in uno o più metaboliti,

che ha come scopo principale l’aumento della solubilità del composto e la facilitazione

dell’escrezione,

Vi è la possibilità che il metabolita sia un composto tossico, o che il prodotto originale sia

efficace solo dopo essere metabolizzato (profarmaco), proprietà che può essere

utilizzata ad esempio per

attivare un farmaco solo nel tessuto che abbia particolari enzimi.

Nell’organismo fegato, polmone, rene, gastroenterico, cervello, muscoli scheletrici, cute,

sangue e batteri

intestinali agiscono efficacemente sui farmaci introdotti allo scopo di metabolizzarli.

Nell’organismo esistono principalmente due ordini di reazioni che metabolizzano i

farmaci: Reazioni di fase I, o di funzionalizzazione, così chiamate perché

• introducono o mettono in evidenza nella molecola dei gruppi funzionali sui quali

poi intervengono le reazioni di fase 2.

Reazioni di fase II, o di coniugazione, che sfruttano i gruppi funzionali detti

• per attaccare le molecole di farmaco ad altre che possono essere più solubili o

meglio escrete.

REAZIONI DI FASE I

Ossidazioni

Le reazioni di ossidazione sono legate a:

1. ossidasi a funzione mista, che sono presenti nei microsomi del fegato, del

rene, del polmone e dell’intestino

2. ossidasi mitocondriali che hanno come punto di arrivo il citocromo p450.

3. ossidasi, non microsomiali e non mitocondriali, si trovano nel reticolo

endoplasmatico, e

pur essendo coinvolte nell’ossidazione dei composti endogeni sono capaci di

trattare diversi farmaci.

Le variazioni individuali del p450 sono moltissime, ed alcune di esse possono essere

pericolose.

Ad esempio, la variante CYP2C9 è legata ad una incapacità di detossificare la Warfarina

e i FANS, e il paziente in questione può avere un sanguinamento gastrointestinale anche

grave con dosi normali di farmaco.

Riduzioni

Principali bersagli dell’azione riduttiva, che collaborano accettando elettroni anche dal

p450, sono i

nitrocomposti e gli azocomposti. La caratteristica di questo tipo di reazione è di produrre

numerosi composti

potenzialmente tossici o reattivi.

Idrolisi

Esteri, amidi, carbammati ed altre sostanze vengono tutte idrolizzate.

Il più importante enzima implicato in questi processi è la colinesterasi.

Fra le idrolasi delle idrazidi c’è l’enzima che si occupa del metabolismo della isoniazide.

Idratazioni

Sono reazioni che avvengono prevalentemente a carico degli epossidi.

REAZIONI DI FASE II

Sono le reazione sintetiche che mirano ad eliminare completamente la molecola

metabolizzata.

Di solito avviene un legame covalente con una molecola endogena, sfruttando un

gruppo funzionale inserito in fase I (OH, -COOH, -NH , -SH), con una attivazione mediata

2

dall’ATP.

Questi in genere vengono trasformati in prodotti più solubili.

Glicuronoconiugazioni

Sono le principali perché agiscono su moletplici composti, e perché l’acido

UDP-glucuronico è

relativamente disponibile in grande quantità. Gli enzimi preposti sono localizzati nel REL,

a differenza degli altri che sono quasi tutti citosolici, e sono principalmente epatici.

La reazione consiste in: ⇒ β-glucuronidi,

Coniugazione dello xenobiotico con acido glucuronico formazione di

altamente idrofili.

I glucuronidi possono anche essere escreti dai sistemi di trasporto tubulari renali.

Si forma un legame covalente tra un eteroatomo nucleofilo dello xenobiotico (O, N, S) e

l’atomo di carbonio 1 della molecola di acido glucuronico.

L’acido glucuronico è prima ‘attivato’ con formazione di uridin-difosfato-acido glucuronico

(UDP-acido glucuronico).

L’enzima che catalizza la reazione tra lo xenobiotico e l’UDP-ac. glucuronico è

l’UDP-glucurunosiltransferasi, presente soprattutto nel fegato ma anche in altri

tessuti.

I glucuronidi formatisi nel fegato possono essere escreti con la bile oppure passare nel

sangue ed essere escreti dai reni.

Il modo di escrezione è determinato dalle dimensioni molecolari del glucuronide: i

glucuronidi più grandi (PM>350) sono eliminati per via biliare, quelli più piccoli per via

renale.

La glucuronidazione è una reazione detossificante.

β-glucuronidi β-glucuronidasi

Tuttavia i formatisi possono essere idrolizzati dalla della flora

⇒ ⇒ ⇒

intestinale liberazione dello xenobiotico (o del suo metabolita) ri-assorbimento

circolo entero-epatico. Gli xenobiotici possono inoltre essere ulteriormente metabolizzati

con formazione, in alcuni casi, di metaboliti reattivi tossici.

Solfatazioni

Reazioni a carico dei fenoli, di alcooli, di amine e tioli, catalizzate da enzimi della famiglia

delle

solfotrasferasi. Essi trasferiscono gruppi –SH attivati con adenosina, sottoforma di

un composto di nome

PAPS derivato dal metabolismo della cisteina.

Metilazioni

Reazioni di coniugazioni che riguardano quasi solo i composti endogeni, tuttavia alcuni

farmaci sono

substrato di alcune metil-trasferasi polmonari. Esse però agiscono diminuendo la

solubilità, mascherando

altri gruppi reattivi e non facilitano l’eliminazione dei farmaci

Acetilazioni

La coniugazione con l’acetil-CoA è la reazione principale del metabolismo delle

arilamine.

Coniugazione con glicina

Coniugazioni con aminoacidi

E’ il caso ad esempio della coniugazione di composti negli acidi biliari (acido taurocolico

con la taurina), ed

è l’unico tipo di reazione in cui si trova attivato il composto da eliminare e non la sostanza

endogena al quale

viene legato.

induzione ed inibizione farmaco-metabolica.

Il metabolismo di primo passaggio ha diversi effetti sulla vita dei farmaci:

- sono necessarie dosi maggiori di farmaco per ottenere lo stesso effetto

- e’ imprevedibile a causa della grande variabilità individuale, e questo può

essere molto pericoloso

- un farmaco può essere in grado di influenzare grandemente il metabolismo

di se stesso o di altri farmaci, di variarne gli effetti tossici e terapeutici, la

capacità di produrre metaboliti, eccetera.

Questi effetti detti di induzione / repressione, che sono descritti a se, possono fare

anche guai grossi.

- sono possibili fenomeni di tolleranza, ossia la necessità che ad una

somministrazione successiva si deve dare una dose maggiore di farmaco per

ottenere lo stesso effetto

- la variazione della capacità metabolizzante, di primo passaggio o di altro, è

responsabile di una buona parte di casi di variazione della risposta in corso

di terapia

Fattori che influiscono con il metabolismo dei farmaci

- Differenze sub – popolazionali su base genetica: un classico esempio di questo

sono i così detti

“acetilatori lenti”: sulla base della velocità di acetilazione di un substrato (isoniazide),

si possono

dividere i caucasici in due gruppi, avendo questa caratteristica una distribuzione

bimodale. Spingendosi

oltre, si può riscontrare tutta una differenza genetica in quanto alla capacità di

metabolizzazione che

permette di dividere in due gruppi la razza Europea, i metabolizzatori “poveri” e quelli

“ricchi”. Oltre a

questo c’è differenza della colinesterasi plasmatica, e un marcato polimorfismo delle

idrolasi.

- Età: la capacità di metabolizzare è molto bassa alla nascita, cresce con l’età

raggiungendo il picco

nell’età adulta, cala di nuovo nel