Farmacologia generale

Farmaco e principio attivo

Un farmaco (molecola → principio attivo) è una sostanza che modifica o corregge funzioni fisiologiche o esamina stati patologici a beneficio del paziente. Esercita un'azione immunologica, farmacologica o metabolica. Il medicinale è la forma farmaceutica somministrata al paziente.

Tipi di effetto dei farmaci

Effetto terapeutico/farmacologico

Cura la patologia controllando sintomi e cause.

• Acuto: Singola somministrazione con effetti immediati (analgesici).
• Cronico: Somministrazioni ripetute nel tempo con effetti ritardati (latenza). Si passa da 2-3 somministrazioni a somministrazioni quotidiane per tutta la vita del soggetto (faringite).

Effetto preventivo

Parte della medicina preventiva.

• Mantenimento di salute e benessere: Trattamenti su soggetti sani quando la patologia non è manifesta (profilassi → vaccinazione).
• Limitazione dei fattori di rischio: Promozione dei fattori utili.

Effetto diagnostico

I farmaci aiutano a identificare e migliorare la diagnosi.

• Prevenzione secondaria: Diagnosi precoce quando il processo patologico è già in atto, ma non è associato a sintomi evidenti (screening mammografico).
• Riduzione della gravità e complessità: Ridurre la gravità e complessità della malattia una volta manifestata.

Medicina palliativa

Si occupa di pazienti affetti da malattia terminale (non risponde più ai trattamenti terapeutici). Gli obiettivi sono:

• Controllare il sintomo della patologia (dolore, problemi psico-sociali).
• Migliorare la vita del paziente e dei familiari.

Funzionamento di un farmaco

Ogni farmaco deve interagire con i recettori per generare la risposta terapeutica. Il farmaco non crea un effetto, ma modula una funzione preesistente alterando lo stato funzionale del suo recettore.

Effetto curativo: comporta un’indicazione terapeutica.

• Effetto tossico: comporta reazioni avverse (nessun farmaco ha solo effetti curativi).

Somministrazione di un farmaco

Il farmaco è sempre dentro una preparazione farmaceutica, perciò il paziente assume una compressa, dalla quale si libera il principio attivo destinato al sito d’azione (dove è in atto il processo patologico). Il farmaco attraversa le membrane biologiche andando a contatto con enzimi (solo una parte giunge al sito d’azione garantendo l’effetto farmacologico). Viene assorbito e distribuito nell’organismo.

Interazione farmaco-recettore

L’interazione farmaco-recettore (2 fasi) garantisce la risposta terapeutica:

1. Farmacocinetica: destino del farmaco all’interno dell’organismo (non interviene sull’effetto farmacologico). Grazie ai valori di farmacocinetica si stabilisce la percentuale di farmaco che raggiunge ed interagisce con il recettore.
   • Assorbimento.
   • Distribuzione.
   • Biotrasformazione.
   • Eliminazione.
2. Farmacodinamica.

Assorbimento

Raramente il sito d’azione e il sito di somministrazione coincidono (difficile applicare il farmaco sul tessuto bersaglio). Spesso il farmaco è somministrato in un distretto dell’organismo e deve essere trasportato al suo sito d’azione situato in un altro distretto, quindi l’effetto farmacologico si manifesta lontano dal sito di somministrazione (effetto sistemico). Dal sito di somministrazione, il farmaco è assorbito nel sangue e trasportato al suo sito d’azione. Durante l’assorbimento attraversa le membrane biologiche prima che una sua parte raggiunga il sito bersaglio (trasporto passivo, diffusione facilitata, trasporto attivo, endocitosi).

Membrana biologica

Formata da doppio strato fosfolipidico, un gruppo fosfato (all’esterno e nel citoplasma) che interferisce con la matrice acquosa, da proteine (alcune sono recettori) e carboidrati.

Trasporto passivo

Secondo gradiente di concentrazione: le molecole sono trasportate dalla zona più concentrata a quella meno concentrata fino ad una situazione di equilibrio. Non richiede energia, ma la molecola deve essere liposolubile, con basso peso molecolare (struttura semplice) e con basso grado di ionizzazione (bassa carica elettrica, sono esclusi gli ioni).

Diffusione facilitata

Molecole con affinità strutturali per recettori già presenti nella membrana (carrier). I carrier disponibili sulle membrane sono limitati.

Vie di somministrazione dei farmaci

1. Via topica: Ha effetto locale. Il farmaco svolge il suo effetto nel sito di somministrazione (via di somministrazione e sito d’azione coincidono).
2. Via naturale: Orale, sublinguale, rettale, inalatoria; ha effetto sistemico.
3. Via artificiale: Sottocutanea, intramuscolare, endovenosa, intracavitaria; ha effetto sistemico. Sfrutta un dispositivo medico e compie una lesione al corpo.

Via orale

Il principio attivo (interno alla preparazione farmaceutica) segue lo stesso destino degli alimenti: attraversa cavità orale, faringe ed esofago senza essere assorbito. Dopodiché giunge nello stomaco (pH molto acido 1-3) dove le molecole devono essere acidi deboli o basi deboli poiché acidi o basi forti sono molecole molto corrosive ed irritanti. Se il farmaco è un acido debole, viene assorbito nello stomaco, perché si presenta in forma indissociata (senza carica), quindi può attraversare la membrana della mucosa gastrica.

I farmaci sono assorbiti maggiormente nell’intestino tenue, grazie alla presenza dei villi intestinali (superficie assorbente), al di sotto dei quali vi è un rete di capillari. Una volta passata la mucosa intestinale, il farmaco viene trasportato in circolo dal sistema vascolare all’interno dell’organismo (mantenimento del trasporto passivo).

Vantaggi:

• Richiede la collaborazione del paziente.
• Comoda e sicura: non richiede intervento di personale sanitario o altri individui.
• Economica rispetto alla somministrazione per via artificiale.

Problematiche:

• Assorbimento potenzialmente irregolare: non sempre la dose somministrata è distribuita totalmente.
• Tempo di latenza per l’effetto farmacologico.

Fattori che influiscono sull’assorbimento gastrointestinale

• Cibo e muco delle pareti: limitano l’assorbimento interferendo con i farmaci.
• Motilità gastrointestinale.
• Enzimi gastrointestinali e pH: dall’inizio alla fine dell’intestino si passa da una bassa acidità ad una lieve basicità. Il pH fa sì che acidi e basi deboli restino indissociati (non ionizzati = senza carica).
• Funzione epatica: quando il farmaco giunge nel duodeno, una parte di esso passa direttamente al fegato tramite la vena porta. Nel fegato ci sono enzimi biotrasformatori che modificano la struttura chimica dei farmaci.

Biodisponibilità

Quantità di farmaco che giunge nel flusso sistemico in seguito ad una somministrazione per via specifica. È importante valutare la quantità di principio attivo disponibile nel sangue e la velocità con cui tale concentrazione è resa disponibile. Si determina valutando le concentrazioni plasmatiche di un farmaco somministrato per via specifica in relazione al tempo di somministrazione.

Relazione tra concentrazioni plasmatiche (mg/L) e tempo di somministrazione (ore)

Il grafico mostra la variazione della concentrazione plasmatica di farmaco in relazione al tempo di somministrazione (non dà indicazioni sull’effetto terapeutico). Il tempo di somministrazione è il tempo 0. Ad intervalli stabiliti, si effettuano prelievi di sangue e si osserva la concentrazione del principio attivo nel plasma. Inizialmente le concentrazioni sono molto basse, ma aumentano nel tempo, perché il farmaco deve attraversare gran parte dell’apparato gastroenterico. Successivamente le concentrazioni calano, perché il farmaco, a livello dell’intestino, viene distribuito ai vari organi e tessuti (una parte giunge al sito bersaglio, una parte a fegato e reni).

Quando le concentrazioni calano, sono in atto le 2 fasi della farmacocinetica (biotrasformazione e eliminazione del farmaco).

• Tempo di latenza: Tempo necessario affinché il farmaco sia presente nel sangue in buona concentrazione potendo essere distribuito.
• Emivita del farmaco (T_1/2): Tempo necessario per ridurre la concentrazione ematica del farmaco del 50%. La farmacocinetica permette di capire quanto farmaco somministrare ed in che intervalli (dose ottimale e tempo ottimale tra una somministrazione e l’altra). Se la concentrazione plasmatica è troppo bassa, la % di farmaco che raggiunge il sito bersaglio è bassa (no effetto terapeutico); se la concentrazione plasmatica è troppo alta, si ha effetto tossico.

Posologia

Parte della prescrizione medica riguardante dosi e modalità di somministrazione dei farmaci. In una somministrazione cronica, permette di mantenere costanti le concentrazioni plasmatiche di farmaco al sito d’azione.

Grafico di una somministrazione multipla per via orale

Via endovenosa

Principale alternativa alla via orale per pazienti incoscienti o non collaborativi.

Vantaggi:

• Controllo accurato della dose somministrata.
• No tempo di latenza: effetto rapido (secondi-minuti).
• Possibilità di somministrare farmaci non assorbiti se somministrati per altre vie.
• Possibilità di somministrare elevate quantità di liquidi.
• Mantenere concentrazioni ematiche di farmaco costanti.

Svantaggi:

• Poco accettata dal paziente: iniettiva, invasiva e costosa.
• Rischio di effetti avversi gravi (embolia, infezioni).
• Richiede abilità professionali specifiche.
• Impossibile limitare l’assorbimento per errori di somministrazione o dosaggio.

Curva di biodisponibilità per somministrazione per via endovenosa

Il grafico mostra la variazione della concentrazione plasmatica di farmaco in relazione al tempo di somministrazione. Dopo pochi secondi dalla somministrazione del bolo unico (farmaco disciolto iniettato in endovena), si osservano concentrazioni subito elevate che calano in modo costante. Per mantenere lo stato stazionario non si somministra il farmaco in dose unica, ma si preferisce solubilizzare in una soluzione fisiologica mantenendo un flusso continuo di farmaco in circolo (soprattutto se il paziente è incosciente).

Via inalatoria

Il farmaco viene a contatto con l’apparato respiratorio. Si utilizza per somministrare il farmaco sotto forma di gas/vapore tramite dispensatori aerosol.

Vantaggi:

• Rapidità di azione.
• Ottimizza gli effetti locali bronco-polmonari riducendo il rischio di effetti sistemici.

Svantaggi:

• Coordinare la respirazione: a volte richiede la respirazione assistita.
• Variabilità della dose somministrata.
• Possibilità di effetti tossici locali (rossore e irritazioni).

Via cutanea

Ha effetto locale o effetto sistemico (es: gas anestesici). La cute è formata dall’epidermide (strato superficiale) composta da corneociti, sottostante ad essa c’è il derma (tessuto sottocutaneo) con intenso flusso ematico. Il sistema transdermico ha una membrana di sostegno, un serbatoio, una membrana porosa, un adesivo e la cute. Il farmaco è concentrato nel serbatoio e di modo lento e costante attraversa l’epidermide arrivando nel sangue.

Vantaggi:

• Concentrazione ematica controllata e prolungata.
• Evita il passaggio intestinale.
• Assorbimento a velocità costante.

Svantaggi:

• Tempo di latenza per l’effetto farmacologico.
• Possibili effetti tossici locali (rossore ed irritazione).
• Assorbimento variabile a seconda dello spessore dell’area cutanea scelta.

Distribuzione del farmaco

Seconda fase di farmacocinetica: processo non statico. Dopo l’assorbimento, il farmaco si trova nel flusso ematico tramite il quale viene distribuito ai vari organi e tessuti. Una parte di farmaco raggiunge il sito d’azione producendo effetto farmacologico.

• Una parte di farmaco si lega a proteine plasmatiche. Non giunge nel sito d’azione.
• Una parte di farmaco si accumula nel tessuto adiposo e nei tessuti non bersaglio.

La distribuzione del farmaco è influenzata da:

• Caratteristiche chimiche-fisiche della molecola.
• Affinità farmaco-organi.
• Flusso ematico locale.

Equilibrio fisiologico

Quando il farmaco libero nel plasma si lega al recettore nel sito d’azione, il farmaco legato alle proteine plasmatiche si libera tornando disponibile per legarsi ad altri recettori. Lo stesso avviene nel tessuto adiposo: all’inizio funge da deposito, ma quando il farmaco non è più presente nel sangue, questo torna ad essere disponibile.

Parametri farmacocinetici per valutare la distribuzione

1. Emivita biologica (T_1/2).
2. Volume apparente di distribuzione (Vd): fornisce indicazioni sulla capacità di diffusione e penetrazione dei farmaci nei vari organi e tessuti.

Formula: Vd = dose somministrata/concentrazione plasmatica

Biotrasformazione dei farmaci

Avviene principalmente nel fegato. Il farmaco (molecola lipofila) viene trasformato in una molecola idrofila per essere eliminato con le urine (aumenta l’idrosolubilità del farmaco). Dosi eccessive di farmaco provocano difficoltà nella loro biotrasformazione.

Reazioni della biotrasformazione

1. Reazioni di ossidazione/idrossilazione (mediate da enzimi della classe dei citocromi P450): si aggiunge un gruppo ossidrilico OH alla molecola.