Farmacologia in 18 parti

Sviluppo e uso dei farmaci: dal laboratorio alla clinica

Identificazione dei diversi tipi di farmaci

Brevetto

Il brevetto è lo strumento giuridico con il quale viene conferito, a chi ha realizzato un’invenzione, il monopolio temporaneo dello sfruttamento di essa, cioè il diritto di escludere terzi dall’attuarla e trarne profitto nel territorio dello stato concedente (entro i limiti e le condizioni previste dalla legge). Per cui la tutela brevettuale consente di vietare a terzi di produrre, usare, commercializzare, vendere o importare il prodotto a cui si riferisce l’invenzione. Distinguiamo diversi tipi di brevetto (nazionale, europeo, accordi TRIPS, cioè accordi che vietano la produzione locale del farmaco e vincolano importazione, uso e vendite all’autorizzazione del titolare del brevetto), che dura 20 anni dalla data di deposito e non è rinnovabile.

Considerando che il brevetto va richiesto alla scoperta del farmaco e lo sviluppo completo avviene in 12-13 anni, il suo sfruttamento sarebbe per soli 7 anni. Per questo la protezione del brevetto può essere prolungata (max 5 anni) su esplicita richiesta del titolare, per coprire il periodo che va dal lancio sul mercato del farmaco. Un ulteriore prolungamento si può ottenere se si rilevano nuove indicazioni. Per esempio, hanno ottenuto un prolungamento del brevetto sia il minoxidil (nato come antiipertensivo, poi usato nel trattamento dell’alopecia) sia il Viagra (usato sia per la disfunzione erettile che per l’ipertensione polmonare).

AIFA

L’AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco), ha diverse funzioni:

• Dialoga ed interagisce con la comunità delle associazioni dei malati, il mondo medico e le aziende farmaceutiche.
• Promuove la conoscenza e la cultura del farmaco.
• Promuove gli investimenti ReS (ricerca e sviluppo) in Italia.
• Rafforza i rapporti con l’EMA.
• Emette provvedimenti nazionali (es. interviene sul prezzo dei farmaci, emette apposite note, definisce il PNF o prontuario farmaceutico nazionale) e regionali (distribuzione dei farmaci, compartecipazione alla spesa sanitaria) per ridurre la spesa farmaceutica.

In base al PNF sappiamo che i farmaci prescrivibili garantiti dal SSN sono distinti in due classi: A, cioè gratuiti in quanto indispensabili, e C, a pagamento. Da ricordare che le note AIFA sono nate nel 1994 come note CUF (Commissione Unica del Farmaco) e vengono riesaminate ogni anno. Non vanno confuse con le linee guida in quanto queste partono dalla patologia per arrivare alla terapia, mentre le note AIFA partono dal farmaco per arrivare alla patologia.

Esse devono:

• Valutare la rispondenza delle specialità medicinali ai requisiti richiesti dalle leggi e direttive dell’UE.
• Esprimere pareri sulle procedure per la cessione dell’AIC.
• Dare indicazioni generali sulla classificazione dei medicinali.

Tali note non hanno alcun significato punitivo o restrittivo sulla libertà prescrittiva del medico, ma hanno lo scopo di richiamarne l’attenzione sul fatto che un determinato farmaco ha una precisa indicazione e viene rimborsato dal SSN solo se viene prescritto a questo scopo.

In un primo tempo le note AIFA erano utilizzate per razionalizzare la spesa farmaceutica, oggi sono finalizzate a garantire l’uso appropriato dei farmaci e si applicano in 3 casi:

• Quando un farmaco è autorizzato in più indicazioni (sia malattie gravi che disturbi secondari), come i FANS.
• Per limitare la gratuità del farmaco a gruppi di persone per cui è prioritario destinare le risorse del SSN (es. come antiaggregante si dispensa aspirina, meno costosa, ma se compaiono ADR solo in un secondo momento si dispensa ticlopidina, più costosa).
• Per evitare l’uso improprio dei farmaci (es. off-label nel doping).

Un esempio è la nota 13, che ha permesso di limitare la prescrizione di statine ai seguenti casi: dislipidemia familiare, ipercolesterolemia non corretta dalla dieta sia per la prevenzione primaria (in caso di documentati fattori di rischio) e secondaria (coronaropatia documentata o pregresso ictus o IMA); iperlipidemia non corretta dalla sola dieta (da farmaci immunosoppressori, antiretrovirali o in pazienti con IRC), per cui sono rimborsabili per la prevenzione secondaria solo atorvastatina e simvastatina.

Altro esempio è la nota 82, che definisce l’uso degli anti-LTs in associazione al fine di risparmiare i GC nella terapia dell’asma allergico. Obiettivo dunque delle note AIFA è garantire l’appropriatezza della prescrizione, confrontandone le modalità con standard predefiniti e verificando se nei singoli casi di impiego ricorrono le indicazioni d’uso.

Omogeneità dei farmaci secondo la classificazione ATC

Poiché esistono diversi criteri per classificare i farmaci (chimico, farmacodinamico, farmacocinetico), la classificazione ATC ha permesso una visione più univoca e rappresenta un valido strumento sia per l’applicazione di elementi di carattere regolatorio normativo che per la consultazione ai fini della pratica medica. L’ATC, continuamente aggiornata dal WHO (Organizzazione Mondiale della Sanità, che ha sede ad Oslo), si basa su tre criteri: A->anatomico; T->terapeutico; C->chimico e distingue i farmaci in categorie di livello diverso, ognuno identificato da un codice alfanumerico.

Identifichiamo infatti:

• Categorie ATC di primo livello: sono classificate secondo un criterio anatomico e identificate con una lettera (iniziale della parola inglese che indica l’organo o apparato su cui il farmaco agisce), quindi: A->app. gi; B->sangue ed organi emopoietici; C-> sistema cardiovascolare; D->dermatologici; G->sistema genito-urinario ed ormoni sessuali; H->preparati ormonali sistemici; j->antimicrobici sistemici; L->antineoplastici ed immunomodulatori; M->sistema muscolo scheletrico; P->antiparassitari ed insetticidi; R->app. respiratorio; S->organi di senso.
• Categorie ATC di secondo livello: sono classificate secondo un criterio terapeutico, per cui comprendono farmaci che hanno lo stesso effetto ma non stessi aspetti farmacologici, ed identificate con un numero a 2 cifre.
• Categorie ATC di terzo livello: sono categorie omogenee classificate secondo un criterio terapeutico ed identificate da una lettera.
• Categorie ATC di quarto livello: sono classificate secondo un criterio farmacologico o chimico, identificate da un’altra lettera ed i farmaci che ne fanno parte sono considerati equipollenti dal punti di vista terapeutico (effetto di classe). Esistono però delle categorie di quarto livello non omogenee (definite X->altri).
• Categorie ATC di quinto livello: corrispondono ai principi attivi, classificati secondo criteri chimici ed identificati da un numero a 2 cifre.

Esempio: NO6AA->N= sistema nervoso, categoria di primo livello. 06= psicostimolanti, categoria di secondo livello. A= antidepressivi, categoria di terzo livello. A= inibitori selettivi della ricaptazione delle monoamine, categoria di quarto livello. 04= clomipramina, categoria di quinto livello.

Farmaci generici

La specialità medicinale è un prodotto medicinale autorizzato sulla base di un dossier completo (contenente risultati sperimentali chimici, biologici, farmaceutici, farmacotossicologici e clinici). Più precisamente per prodotto medicinale si intende ogni sostanza (o associazione di sostanze):

• Avente proprietà profilattiche o curative delle malattie umane o
• Che può essere somministrata all’uomo per modificare e ripristinare le funzioni biologiche (attraverso un’azione farmacologica, metabolica, immunologica) o per stabilire una diagnosi.

È possibile che in commercio uno stesso principio attivo sia presente con più AIC che vengono riproposti sul mercato, quando scade il brevetto, come farmaci equivalenti o generici. Il farmaco generico è un medicinale che ha uguale composizione (qualitativa e quantitativa) e forma farmaceutica del medicinale di riferimento, con cui gli studi di biodisponibilità devono dimostrarne la bioequivalenza affinché possa essere registrato ed autorizzato dal Ministero della salute. I farmaci generici:

• Vengono prodotti industrialmente.
• Non sono protetti dal brevetto.
• Sono commercializzati senza marchio ad un prezzo inferiore (dal 20 al 50% poiché tiene conto solo delle spese dell’azienda necessarie per produrlo) rispetto al medicinale di riferimento.
• Vengono identificati con la DCI, denominazione comune internazionale del principio attivo (cioè il nome chimico della molecola).
• La sperimentazione è meno onerosa.
• Non richiedono documentazione di efficacia.

Più precisamente distinguiamo generici:

• Branded, cioè equivalenti con marchio o copia, che hanno un nome di fantasia (es. l’Amoxipen della Metapharma e l’Alfamox della Teofarma contengono entrambi amoxicillina).
• Semi branded, cioè equivalenti immessi in commercio con il nome del principio attivo e della ditta produttrice.
• Unbranded (o pure), cioè equivalenti senza marchio (es. amoxicillina seguita dalla definizione ATC) ma nei confronti dei quali la compliance è minore rispetto ai branded.

I farmaci generici devono essere interscambiabili con la specialità medicinale da cui derivano, per cui:

• Devono contenere la stessa quantità e qualità dei principi attivi (possono variare solo gli eccipienti).
• Devono risultare cinetico-bioequivalenti (Cmax, Tmax ed AUC non devono differire per +/- del 20%).
• Dopo somministrazione di una stessa dose molare gli effetti devono essere gli stessi in termini di efficacia, tollerabilità e risposta terapeutica.

Per dimostrare tale bioequivalenza si ricorre ad appositi studi (sempre e solo se i farmaci vanno incontro ad assorbimento sistemico), che si effettuano su volontari sani (poiché nei malati i parametri farmacocinetici potrebbero essere alterati) e si applicano solo per:

• Formulazione orale a rilascio immediato con azione sistemica di farmaci:
  • Indicati nelle patologie che richiedono una sicura risposta terapeutica (es. scompenso).
  • Con margine terapeutico ristretto.
  • Con curva dose-risposta molto rapida.
  • Con farmacocinetica non lineare.
  • Con proprietà farmacocinetiche sfavorevoli (es. bassa solubilità, instabilità).
  • Con elevato rapporto tra eccipienti e principio attivo.
  • Con elevata eliminazione presistemica.
• Formulazioni non orali e non parenterali che sono assorbite a livello sistemico (es. patches transdermici, supposte).
• Formulazioni che contengono più principi attivi, in combinazione fissa, assorbiti a livello sistemico.
• Formulazioni slow-release o a rilascio modificato che agiscono mediante assorbimento sistemico.

Gli studi di bioequivalenza vengono effettuati con protocollo cross over, cioè nella prima fase un gruppo riceve il generico l’altro l’originator, mentre nella seconda fase il gruppo che aveva ricevuto il generico riceve l’originator e viceversa e i due periodi sono separati da una fase di wash-out che dipende dall’emivita del farmaco. Una volta effettuati tali studi il farmaco equivalente riconosciuto ottiene l’AIC (autorizzazione all’immissione in commercio) o per mutuo riconoscimento (cioè se in un altro paese dell’UE è già sul mercato) o mediante autorizzazione solo nazionale. Quest’ultima va richiesta con apposita domanda in cui bisogna indicare:

• Specialità di riferimento.
• Eventuali differenze rispetto all’originator.
• Risultati degli studi di bioequivalenza.

I vantaggi dei farmaci generici sono:

• Prescrizione di principi attivi maturi di comprovata efficacia e sicurezza.
• Prezzo più basso.
• Possibilità del SSN di reinvestire le risorse in nuovi servizi.

Ricorda: non possono diventare bioequivalenti farmaci con piccolo range terapeutico.

Farmaci innovativi

Nelle scelte terapeutiche l’intervento farmacologico deve precedere quello chirurgico e seguire quello preventivo. La prevenzione, infatti, rappresenta la terapia primaria, capace di intervenire prima dello sviluppo della malattia (es. vaccini, screening genico delle patologie ereditarie). Lì dove la terapia primaria non sia praticabile è necessario scegliere il miglior approccio farmacologico, che deve essere l’obiettivo di ogni nuovo farmaco. L’attuale modello di valutazione della novità farmacologica, messo in atto dalla società italiana del farmaco (AIFA), valuta la disponibilità di altri farmaci per la stessa patologia e l’efficacia comparativa, considerando come farmaco innovativo:

Quel farmaco che rappresenta il capofila di una nuova categoria ATC di quarto livello e crea un reale avanzamento nella terapia farmacologica per una specifica malattia, avendo a parità di efficacia una maggior tollerabilità nei confronti di farmaci già introdotti. In realtà l’accezione innovazione può avere tre significati:

• Commerciale, per cui è innovativo ogni farmaco me too, cioè ogni nuova sostanza, nuova indicazione, nuova formulazione o nuovo metodo di trattamento di recente commercializzazione.
• Tecnologica, per cui è innovativo un farmaco ottenuto con tecniche biotecnologiche o con nuovi metodi (es. cerotti o spray) o in forma diversa (es. metaboliti, isomeri).
• Terapeutico, per cui è innovativo un farmaco che offre benefici rispetto alle opzioni prima disponibili (principale obiettivo per la salute pubblica).

In realtà lo scopo dei farmaci innovativi è migliorare: cinetica, tollerabilità ed efficacia (riducendo gli eventi avversi ed il rischio di disabilità), attesa di vita ed assunzione. Per cui il termine innovativo assume un valore clinico, terapeutico e sociale. Tuttavia tali farmaci hanno alcuni svantaggi:

• Alti costi (stabiliti dall’AIFA e non possono essere inferiori a quelli stabiliti dall’UE).
• Protocolli in continua evoluzione.
• Patologie nuove e quindi poco conosciute.
• Uso diffuso (per cui è richiesto il sostegno dell’SSN).

I soggetti che utilizzano l’innovativo devono essere registrati, tramite apposite schede dall’AIFA.

Farmaci "me too"

Con tale termine (letteralmente "anche io") indichiamo i farmaci me too, non innovativi, sviluppati a partire dal prototipo di una nuova categoria ATC di quarto livello rispetto al quale sono equipollenti (quindi una categoria ATC di quarto livello comprenderà uno o due farmaci innovativi e molti farmaci me too, affini ma non necessariamente equivalenti in termini di efficacia e tollerabilità). L’affinità di tali farmaci dipende dalla presenza di un minimo comune denominatore, che può essere il meccanismo d’azione (es. inibizione delle colinesterasi nell’alzheimer, N07AA), l’effetto farmacologico (inibitori della pompa protonica nell’ulcera peptica, A02BC) o la struttura chimica (analogia tra difenilbutilpiperidina e neurolettici, N05AG), ma le indicazioni sono diverse e di conseguenza i farmaci me too non sono tra loro intercambiabili.

Se consideriamo gli IPP dovrebbero essere me too, ma in realtà non lo sono poiché i pazienti rispondono diversamente alla terapia. Invece desloratadina e loratadina sono me too mentre imipramina e clorpromazina, pur avendo struttura simile, non lo sono in quanto hanno azioni diverse.

Farmaci orfani

Sono definiti dall’orphan drug act come farmaci per i quali le industrie non hanno una ragionevole previsione di recupero dei costi di sviluppo e commercializzazione attraverso i ricavi delle vendite, in quanto si tratta di farmaci ad uso limitato poiché efficaci in malattie rare. Più precisamente un farmaco viene definito orfano se il produttore può dimostrare che esso è utile per diagnosi, prevenzione o trattamento di una malattia mortale o debilitante cronica con una prevalenza max di 5/10.000 o che non avrebbe un sufficiente ritorno economico dalle vendite tale da giustificare il necessario investimento.

Tuttavia alcuni farmaci orfani hanno poi avuto un'ampia applicazione, come azatioprina e hGH, detti orfani ricchi. Ricordiamo alcuni farmaci orfani e loro indicazioni:

• Afinitor (everolimus) -> carcinoma a cellule renali
• Cystadane (betaina anidra) -> omocistinuria
• Gliolan (acido 5aminolevulenico cloridrato) -> glioma maligno
• Lysodren (mitotano) -> carcinoma corticosurrenalico
• Myozyme (alglucosidasi alfa) -> malattia di Pompe
• Nexavar (sorafenib tisolato) -> carcinoma epatocellulare o renale
• Nymusa (caffeina citrato) -> apnea primaria
• Onsenal (celecoxib) -> poliposi adenomatosa familiare
• Pedea (ibuprofene) -> pervietà del dotto di Botallo
• Revatio (sildenafil) -> ipertensione polmonare
• Soliris (pegvisomant) -> acromegalia
• Thalidomide Celgene (thalidomide) -> mieloma multiplo
• Wilzin (Zn acetato diidrato) -> morbo di Wilson

Farmaci non soggetti a prescrizione medica

Sono rappresentati da quei prodotti che non rispondono ai criteri previsti (decreto legislativo 219/2006) per i farmaci dispensabili dietro presentazione di ricetta medica, per cui sono concepiti (per composizione ed obiettivo terapeutico) per essere acquistati eventualmente previo consiglio del farmacista ed essere utilizzati senza controllo medico. Tali farmaci presentano alcune caratteristiche:

• Sono utilizzati per il trattamento di disturbi passeggeri o di lieve entità, facilmente riconoscibili.
• Non devono presentare pericoli per la salute in condizioni normali di utilizzo.
• Non devono essere somministrabili per ev o im.
• Non devono contenere sostanze poco conosciute nei loro effetti.

I medicinali senza obbligo di ricetta sono distinti in:

• SOP, prodotti senza obbligo di prescrizione che devono contenere la dicitura in etichetta “medicinale senza obbligo di prescrizione”, non possono essere pubblicizzati, non sono prodotti di automedicazione ma d’urgenza o da utilizzo.