Farmacologia in 18 parti

COME IDENTIFICARE UN’ADR

La comparsa di un evento clinico indesiderato è un vero processo diagnostico, considerando che

molto spesso viene confuso con la patologia di base o si presenta con sintomi comuni ad ADR

causate da diversi farmaci. Il compito dell’operatore sanitario non è identificare la patogenesi del

disturbo né dimostrare il nesso di causalità, bensì deve segnale il solo sospetto di ADR. Bisognerà

inoltre escludere elementi di confondi mento (patologie concomitanti, utilizzo di preparati

erboristici), anche attraverso indagini laboratoristiche e valutare:

1. natura dell’evento, considerando che i fenomeni possono essere propriamente farmaco

correlati (es.sindrome di Steven-Jonhson) o ricondotti ad altre cause (es. l’epatite può essere

alcolica o infettiva, oltre che farmacologica)

2. relazione temporale, che può rafforzare il nesso di causalità (ma non sempre: es.l’ittero col

estatico da flucloxacillina compare dopo giorni dalla sospensione del trattamento)

3. correlazione con la dose

4. de challenge positivo, cioè la guarigione dopo la sospensione del farmaco è un indicatore di

causalità al pari del re challenge positivo (ricomparsa dell’ADR alla risomministrazione del

farmaco)

Sono stati proposti diversi metodi di standardizzazione per la valutazione della causalità farmaco-

ADR, tra questi l’algoritmo di Naranjo. Esso attribuisce:

• punteggio 2-> evento comparso alla prima somministrazione del farmaco; re challenge

positivo; assenza di cause alternative

• punteggio 1 ->evidenze precedenti su questa reazione; de challenge positivo; gravità dose-

dip; concentrazioni tossiche plasmatiche; conferma oggettiva dell’evento; assenza di

comparsa con placebo

• punteggio -1->cause alternative; comparsa della reazione con placebo; assenza di re

challenge positivo

• punteggio 0->a tutti i dati incerti

Ne deriva che il nesso causale potrà essere dubbio (punteggio 0), possibile (1-4), probabile (5-8) o

certo (9) a seconda della somma di tali punti.

METODI IN FARMACOVIGILANZA



L’identificazione di eventi clinici avversi avviene a partire dai segnali. Secondo l’OMS il segnale in

FV è un’informazione riferita su una possibile relazione causale tra un evento avverso e un

farmaco, ignota o precedentemente documentata in modo incompleto. Devono essere presenti

uno o più segnali per formulare un’ipotesi e, nel caso sia validata, le autorità preposte alla

sicurezza dei farmaci valutano la necessità ed il tipo di intervento da mettere in atto, che può

essere:

• lettera (Dear doctor lecters) con suggerimenti agli operatori sanitari

• nuove avvertenze, controindicazioni e precauzioni nel foglietto illustrativo

• sospensione dell’AIC in attesa di nuovi dati

• ritiro dal commercio

I segnali possono essere generati con due approcci:

• descrittivo, il cui obiettivo è generare segnali di allarme rispetto a nuove ADR e prevede la

raccolta di segnalazioni spontanee (tramite apposita scheda o pubblicazioni su interviste)

• analitico, il cui obiettivo è confermare o smentire i segnali di allarme tramite appositi studi.

SEGNALAZIONE SPONTANEA

È la metodica più diffusa di FV e consiste nella volontaria compilazione di una scheda da parte del

medico, farmacista o altro operatore sanitario ogni qualvolta venga osservato o riferito un evento

clinico indesiderato e/o nocivo che si sospetta (il sospetto non è certezza) correlato alla terapia

farmacologica. In Italia tale scheda è fornita dalle autorità sanitarie competenti o dall’informatore

scientifico del farmaco, riporta un codice di segnalazione e va compilata accuratamente nei suoi

campi. Non è necessaria la certezza assoluta della correlazione ADR-farmaco, infatti il solo

sospetto è sufficiente per compilare la scheda, il cui obbiettivo è fornire il prima possibile l’allarme

di un potenziale rischio. È importante segnalare sia le ADR non previste nel foglietto illustrativo, sia

quelle di farmaci di recente introduzione (banali e gravi). La scheda compilata va tempestivamente

spedita al servizio farmaceutico dell’ASL o dell’Azienda ospedaliera di competenza, che a sua

volta hanno il compito di inoltrare le segnalazioni alle regioni o centri di FV ed entro 7 gg alla Rete

Nazionale di FV dell’AIFA. Un centro di FV, come quello che ha sede nella nostra facoltà, deve:

• dare un’informazione di ritorno al medico in modo che possa sospendere la terapia

• diventare un centro indipendente, soprattutto dalle pressione delle aziende farmaceutiche

• sostenere i responsabili locali (aziende ospedaliere) nell’esercitare l’attività di FV

L’AIFA trasmette i dati alle aziende farmaceutiche produttrici del farmaco imputato, dove verranno

raccolti da un responsabile che provvederà ad inoltrarli alla Casa Madre e alle sedi distaccate. Si è

creata una vera e propria rete telematica di FV, cosmeto vigilanza e fitovigilanza. I dati provenienti

dall’ AIFA e dagli altri enti di FV europei pervengono, entro 15 gg in caso di effetti gravi, all’EMA

(Agenzia Europea dei Medicinali) e da qui vengono trasmessi al centro di FV dell’ OMS che si

trova in Svezia (Uppsala Monitoring Centre). Ad esso partecipano più di 60 nazioni al fine di creare

un archivio mondiale di segnalazioni di sospette ADR. Tutte le autorità che operano nella FV sono

autorizzate ad avviare studi formali di valutazione del rapporto rischio/beneficio di un farmaco. Il

principale vantaggio della segnalazione volontaria organizzata risiede nella sua economicità e nel

fatto che si estende a tutta la popolazione dei pazienti in terapia farmacologica e per tutto il tempo

di permanenza sul mercato del prodotto, per cui sarà possibile identificare sia reazioni avverse

rare che con lungo periodo di latenza. Gli svantaggi, invece, sono

• l’underreporting o sottosegnalazione, cioè la mancata segnalazione di un numero più o meno

elevato di ADR, che rende pertanto impossibile ottenere una stima precisa dell’incidenza di

esse (addirittura si pensa che solo il 10% vengano segnalate)

• incompletezza ed inaffidabilità dei dati(talvolta vengono omessi età, sesso, dose,tempo di

assunzione e di comparsa)

• impossibilità di definire precisamente il n.di persone che hanno assunto il farmaco (si può solo

ipotizzare dall’analisi delle prescrizioni o delle vendite)

RICORDA:mentre per quanto riguarda le ADR vengono segnalate solo le reazioni gravi ed

inattese, per quanto riguarda I vaccini, essendo interessati alla popolazione sana e

pediatrica, vanno segnalata reazioni gravi e non gravi, attese e non

CASE SERIES E CASE REPORTS

Un segnale di allarme può essere comunicato anche alle riviste, più precisamente I case report

consistono nella comunicazione ad una rivista da parte di un medico di un evento indesiderato

insorto in un paziente, sotto forma di breve descrizione di un caso clinico. Invece le case series si

riferiscono ad un insieme di pazienti che sono stati esposti alla stesso farmaco( ed i cui eventi

clinici sono stati studiati e descritti) o che hanno sviluppato le stesse ADR. Esempi di case report

sono: focomelia da talidomide, adenocarcinoma vaginale da stilbestrolo, neutropenia da

cloramfenicolo.

STUDI EPIDEMIOLOGI

Sia la segnalazione spontanea che i case series e report, pur generando un segnale di allarme,

non sono in grado di stabilire se il farmaco è stato la causa. Per questo gli studi epidemiologici

sono più efficaci, in quanto permettono di confermare o meno i segnali ottenuti e definirne la

frequenza. I principali metodi di indagine sono: studi caso-controllo, studi di coorte, metanalisi,

PEM; banche dati

Studi caso controllo. Sono studi osservazionali analitici, retrospettivi, i cui principali



obiettivi sono: -calcolare le frequenze(odds) di esposizione in soggetti che hanno sviluppato ADR

(casi) e non(controlli); -valutare l’associazione tra fattori di rischio(farmaco) ed ADR, confrontando

le frequenze(odds) di esposizione tra casi e controlli. I parametri di ricerca vanno identificati in

modo esaustivo, stabilendo che il controllo sia evidentemente stato esposto al fattore di rischio e si

dovrà trattare dei casi incidenti (in cui ho la certezza di quando è sorta l’ADR poiché abbiamo la

certezza dell’esposizione) e non dei prevalenti (in cui non si ha la certezza dell’esposizione poiché

il paziente può omettere informazioni sulla propria salute). I vantaggi degli studi caso controllo

sono:

1. studio dei determinanti;

2. avvalorare o meno ipotesi;

3. costi limitati (perché in tempi brevi, a differenza degli studi di coorte);

4. breve durata;

5. studio dettagliato dei fattori di rischio (poichè si possono raccogliere tutte le informazioni

possibili);

6. valutare le malattie rare (perché la selezione è in base ai soggetti);

7. stabilire se c’è esposizione rara.

Gli svantaggi sono:

1. non è possibile calcolare né prevalenza né incidenza (per mancanza di un denominatore

preciso);

2. i dati non sono sempre attendibili in riferimento all’esposizione;

3. bias di selezione ed informazione(per cui si definirebbe come non reale un fattore di rischio

che invece lo è) e recall bias (le persone affette dalla patologia hanno ricordi più nitidi rispetto a

quelle sane)

4. impossibilità di individuare nuove ADR (possono solo essere confermati o esclusi i sospetti)

Esempio di studio caso-controllo è quello che ha permesso di identificare l’associazione tra estro

progestinici e tromboembolismo venoso

Studi di coorte. Sono studi osservazionali analitici prospettici, che permettono di indagare



la relazione causa-effetto nel tempo, in quanto sono studi a lungo termine che calcolano sempre

l’incidenza delle ADR partendo dall’esposizione di due gruppi (esposti e non esposti al farmaco). I

vantaggi degli studi di coorte sono:

1. calcolare l’incidenza population-based (valutando un campione rappresentativo che possa

essere esteso alla popolazione);

2. si ricava l’incidenza (vantaggio rispetto alla prevalenza degli studi trasversali);

3. RR che permette di calcolare l’associazione;

4. la stima è accurata (poiché si ha l’incidenza esatta);

5. valutare esposizioni rare;

6. scelta di soggetti in base all’ipotesi;

7. analisi della sequenza temporale data la direzione prospettica;

8. ridurre i bias di selezione ed informazione.

Gli svantaggi invece sono:

1. lunga durata e costi;

2. richiesta di campioni di grandi dimensioni (soprattutto se l’esposizione è rara);

3. c