Farmacologia Generale - Saggi e Dosaggi

Farmacologia Generale

Lezione 24/09/2018

Lo studio della Farmacologia Generale

La Farmacologia è una scienza biomedica sperimentale che studia i farmaci e le loro interazioni con i target presenti

all’interno del nostro organismo. Queste interazioni vengono studiate a livello molecolare e cellulare, a livello di

organo, di sistema, di individuo, di popolazione e di ambiente. Lo studio a livello di popolazione viene condotto da

una branca importante della farmacologia: la farmacovigilanza studia e vigila gli effetti che i farmaci possono avere

su popolazioni intere, sia dal punto di vista terapeutico che dalla eventuale tossicità.

La Farmacologia generale si divide principalmente in farmacocinetica e farmacodinamica.

Nella farmacocinetica valutiamo l’ADME (=Assorbimento, Distribuzione, Metabolismo e Escrezione): il farmaco viene

somministrato attraverso una via e deve essere assorbito/passa nel corrente circolatorio in modo da poter essere

distribuito, attraverso il sangue, ai vari organi e tessuti. Contemporaneamente il farmaco può subire dei processi

metabolici che alterano la sua struttura chimica (=il principio attivo si modifica da un punto di vista chimico) e viene

eliminato/espulso, insieme ai suoi metaboliti, dall’organismo. Non è detto che quando il farmaco è nel torrente

circolatorio venga per forza metabolizzato e poi eliminato, perché può essere eliminato anche come tale. L’ADME ci

permette di capire che cosa l’organismo fa al farmaco.

La farmacodinamica permette di valutare che cosa succede all’organismo quando si assume un farmaco per avere un

effetto terapeutico. Una volta che il farmaco viene assorbito, si distribuisce ai vari organi e tessuti ma riesce ad

interagire anche con strutture specifiche presenti nel nostro organismo, come i recettori: il farmaco interagisce con i

recettori per dare una risposta di tipo biologico/biochimico. Questa risposta biologica porta, a sua volta, ad una

risposta farmacologica che ci fa vedere l’effetto terapeutico di un farmaco.

Dopo che è stato somministrato e assorbito, il farmaco passa nel corrente circolatorio dove si lega alle proteine

plasmatiche, come albumina e globulina. Queste proteine servono da cofattori di trasporto e fanno si che il farmaco,

legato ad esse, non venga diffuso ad altri organi ma rimanga all’interno del torrente circolatorio. Soltanto il farmaco

libero nel torrente circolatorio può funzionare e quindi distribuirsi ai vari organi e tessuti.

Siccome la quantità di farmaco legato è in stretta relazione con una sua quantità di farmaco libero, si instaura un

equilibro. Supponiamo di avere 60% di farmaco legato e 40% di farmaco libero: quando il farmaco libero è in grado di

uscire dal torrente circolatorio e quindi di diffondersi in organi e tessuti, significa che si depaupera l’equilibro dalla

parte del farmaco libero. Parte del farmaco legato tende allora a diventare farmaco libero per ristabilire l’equilibrio e

piano piano il torrente circolatorio distribuisce tutto il farmaco, in funzione della sua capacità di stare legato alle

proteine plasmatiche: più è legato alle proteine plasmatiche, meno diffonde e il suo effetto è molto diverso rispetto

ad un farmaco che è principalmente in forma libera. Questo è un ipotetico risultato di un esperimento di

farmacocinetica, condotto su un soggetto sano e

volontario, dove la concentrazione plasmatica (asse y)

viene espressa in funzione del tempo (asse x).

Oltre a valutare il processo di assorbimento del farmaco

e a misurare la quantità di farmaco presente nel sangue,

si può andare a vedere la quantità di farmaco che passa

nelle urine, quanti metaboliti passano nel sangue e

quanti vengono eliminati. In questo modo si ha un’idea generale della vita del farmaco in un individuo e si trova la

migliore via di somministrazione e la sua eventuale sequenza (nel caso in cui il farmaco deve essere somministrato

più volte), ma si individua anche quale dose dare, in modo che il farmaco sia attivo ed efficace.

Attraverso questi esperimenti, si possono andare a vedere se ci sono differenze farmacocinetiche fra generi (uomo,

donna) o se alcuni individui possono dare origine a livelli anomali (troppo alti o troppo bassi) di farmaco nel sangue.

Le vie di somministrazione dei farmaci

Le principali vie di somministrazione dei farmaci sono:

→

Enterali sublinguale, orale e rettale

Il farmaco viene introdotto e poi raggiungere il tratto gastrointestinale attraverso le cavità naturali presenti

nel nostro organismo. La somministrazione per via orale è quella più diffusa

→

Parenterali intramuscolare, endovena, sottocutanea, intraperitoneale, I.C.V (intracerebroventricolare),

intratecale, spinale…

Si salta il tratto gastrointestinale e il farmaco viene introdotto attraverso l’uso di siringhe e ago

→

Topiche transcutanea, mucosale, inalatoria

Viene fatta in una zona limitata del nostro corpo che è in contatto con l’ambiente esterno: la transcutanea

sulla pelle, la mucosale all’interno delle mucose

Ci sono poi alcuni farmaci (antiacidi, lassativi e antibiotici intestinali) che vengono somministrati ed hanno la

caratteristica di avere una via di somministrazione enterale, però non vengono assorbiti dal tratto gastrointestinale.

Questo succede perché la loro funzione è quella di espletare l’effetto a livello dello stomaco o dell’intestino e poi

vengono eliminati. Gli antiacidi sono farmaci che hanno attività tamponante sull’acidità gastrica, mentre gli

antibiotici intestinale hanno un’efficacia specifica contro i batteri patogeni che si annidano nell’intestino. Un farmaco

che non ha effetti lassativi, ma astringenti, è l’imodium; esso rallenta il passaggio della massa fecale dentro l’intestino,

aumentando l’assorbimento di acqua e riducendo il numero di scariche in patologie di tipo diarroiche.



Sublinguale La via di somministrazione sublinguale prevede l’utilizzo di farmaci che siano assolutamente

liposolubili, quindi si parla di piccole compresse con possibile carattere effervescente. L’importante è che il farmaco

venga introdotto nella cavità orale, generalmente depositato sotto la lingua, in modo che possa sfruttare la ricca

vascolarizzazione della mucosa orale. Quindi il principio attivo passa velocemente in soluzione ed entra nel torrente

circolatorio. Il circolo venoso sublinguale si riversa nella vena cava superiore ed entra direttamente nel circolo

sistemico, senza passare dal fegato, così da arrivare subito al cuore.

Questa via è estremamente importante per farmaci che hanno un effetto di tipo antiarginoso. I soggetti che soffrono

di attacchi arginosi, provocati dalla vasocostrizione delle coronarie a livello cardiaco, sono a rischio di attacco

ischemico e utilizzano dei farmaci derivati della nitroglicerina per far dilatare le coronarie. L’effetto di questi farmaci

è immediato.

Solo pochi farmaci riescono a sfruttare la via sublinguale, le sostanze devono essere abbastanza gradevoli per la bocca

e la superficie di assorbimento è limitata.



Orale La via di somministrazione orale è quella più usata e diffusa e avviene attraverso le compresse. Mentre le

soluzioni che vengono utilizzate per via parenterale devono avere delle caratteristiche particolari (sterili, confezionate

in vetro…), le compresse vengono preparate dall’industria sottoforma di blister quindi sono leggere da trasportare,

facili da immagazzinare e pratiche per il paziente.

È la via di somministrazione più sicura perché generalmente non prevede, come quantità di principio attivo, che ci

siano delle reazioni esagerata da parte dell’individuo, a meno che tale individuo non sia allergico a quel tipo di

farmaco. Gli effetti però non sono immediati, ma compaiono dopo un po' di tempo (30-60 min).

La cosa negativa è che l’assorbimento può essere incompleto, se il farmaco viene assunto durante i pasti o in

concomitanza di situazioni particolari. L’assorbimento può essere anche molto variabile in funzione della motilità

gastrointestinale dell’individuo stesso.

Una volta che la compressa viene deglutita, può portare ad irritazione per la presenza di possibili principi attivi irritabili

per la mucosa gastrica. Inoltre, tanti farmaci assunti per via orale possono subire “l’effetto di primo passaggio”: una

volta che viene ingerita, arriva a livello dello stomaco e passa nell’intestino, la molecola si disgrega e rilascia il principio

attivo che va in soluzione e può essere assorbito. Esempio di effetto di primo passaggio: un individuo prende 1

grammo di tachipirina ma tale quantità non riesce ad arrivare tutta nel torrente circolatorio. Nel torrente circolatorio

si trova la quantità di tachipirina “selezionata” dal fegato. Il farmaco viene in parte metabolizzato nel primo passaggio

al fegato e poi torna nel torrente circolatorio decurtato della quantità di farmaco che viene metabolizzata.

L’assorbimento avviene principalmente nell’intestino, a livello dell’ileo, piuttosto che

nello stomaco, grazie alla presenza e alla struttura dei villi e microvilli. Questi sono

costituiti da cellule con capacità assorbenti che formano una striscia monocellulare unica

a rivestire il lume intestinale. Il principio attivo e le sostanze xenobiotiche passano nei vasi

e poi si riversano nella vena porta.

Il principio attivo passa nei vasi che si riversano poi nella vena porta (i vasi linfatici non si

riversano nella vena porta). Il principio attivo segue la stessa strada seguita dalle sostanze

xenobiotiche assunte con gli alimenti: queste sostanze vengono assorbite a livello dei vasi

deputati della vena porta e la vena porta arriva al fegato. Il fegato è il principale organo

dell’organismo deputato alla distruzione fisica del farmaco, cioè viene modificata la

struttura chimica del principio attivo che può non funzionare più o funzionare poco.

Come è fatto il nostro apparato digerente?

Il farmaco passa prima dalla bocca, faringe e poi esofago. A livello dell’esofago, il

farmaco non viene assorbito perché il percorso è talmente veloce e la superficie

di assorbimento praticamente inesistenze. Il farmaco arriva nello stomaco dove

resta per un periodo di tempo piuttosto lungo perché viene digerito: se la

compressa non è gastro-resistente viene frantumata e il principio attivo passa in

soluzione nello stomaco. Se la compressa è invece gastro-resistente, questo

processo viene svolto da duodeno: una volta che è passata integra dallo stomaco,

la compressa arriva nell’intestino (pH basico) dove viene frantumata e il principio

attivo passa in soluzione. Una volta che il principio attivo è stato completamente

assorbito, i farmaci, con attività specifica dentro l’intestino, non vengono

assorbiti e proseguono nel colon ascendente, colon trasverso, colon discendente

e poi vengono eliminati. In questo grafico è riportata la farmacocinetica di

formulazioni diverse di aspirina, misurando la

concentrazione di acido salicilico nel plasma in funzione

del tempo. Formulazioni diverse di aspirina danno livelli

plasmatici di acido salicilico diverse nel nostro organismo.

La migliore formulazione, per quanto riguarda

l’assorbimento a livelli plasmatici, è l’acido acetilsalicilico

salificato con il sodio. A parità di concentrazione, l’aspirina

dà dei livelli ematici piuttosto bassi. I livelli ematici

raddoppiano nell’aspirina effervescente e in quella sciolta

in acqua calda.

L’isosorbide di dinitrato è una molecola che viene somministrata nel

caso di attacchi di angina e provoca vasodilatazione a livello delle

coronarie. Se viene somministrata come sublinguale, l’effetto è

immediato. Se viene invece somministrata per via orale, l’effetto è

massimo dopo 30 minuti ma la concentrazione di isosorbide

plasmatica non è sufficiente a far passare l’attacco ischemico.

Come si fa una somministrazione orale ad animali da laboratorio?

Gli animali da sperimentazione sono di solito animali di piccola taglia perché sono più maneggevoli e meno costosi.

Per fare la somministrazione, l’animale viene tenuto per la collottola e la coda deve essere mantenuta bassa in modo

che stia ben disteso e con la pancia dritta (=esofago ben disteso). Si utilizzano degli aghi in modo da somministrare

un’esatta quantità del farmaco. Per misurare un effetto sicuro, questo è l’unico metodo.

Ci sarebbe anche la possibilità di dare il principio attivo nel cibo o nell’acqua. Con questa modalità, ci sono però dei

problemi annessi: sciogliendo il principio attivo in acqua, l’acqua assume un gusto che all’animale può non piacere,

quindi l’animale smette di bere e non sapremo mai la quantità di farmaco ingerita dall’animale. Lo stesso vale se il

principio attivo viene messo o mischiato insieme al cibo.



Rettale Attraverso la via rettale, si possono somministrare delle formulazioni particolari (es: supposte) capaci di

diventare liquidi con la temperatura corporea. Viene utilizzata generalmente in caso di paziente non collaborativi,

come bambini molto piccoli o persone anziane o pazienti affetti da vomito incontrollato.

Con la via rettale, è possibile evitare in parte il filtro epatico grazie alla presenza di vene emorroidarie.

• Le vene emorroidarie superiori sono tributarie della vena porta e quindi, attraverso questa strada, il farmaco

va al fegato e subisce il fenomeno di primo passaggio

• Le vene emorroidarie inferiori e medie sono tributarie della vena cava inferiore e quindi, attraverso questa

strada, il farmaco va direttamente al cuore senza passare dal fegato

L’assorbimento è molto variabile e incompleto perché dipende da come l’individuo è fatto, ma l’effetto del farmaco

si riesce a vedere prima rispetto alla via orale perché la latenza di azione è minore.



Sottocutanea è una via che prevede un assorbimento rapido per soluzioni acquose mentre, se le soluzioni sono

oleose o delle sospensioni, il loro assorbimento è più lento ma voluto per quel particolare principio attivo. Questa via

viene utilizzata anche per l’impianto di pellet sottocutanei che cedono lentamente il principio attivo al sangue nel

corso di un arco di tempo definito (una settimana, 10 gg…) e quindi si riversa costantemente nel torrente circolatorio.

I pellet sottocutanei vengono utilizzati per la somministrazione di terapie ormonali.

Con la via sottocutanea, non si possono somministrare grossi volumi e se si iniettano delle sostanze irritanti è

estremamente dolorosa perché sottocute ci sono tante innervazioni che ci fanno percepire la sensazione di dolore.

Quando vogliamo accelerare l’assorbimento di un farmaco per via sottocutanea, si può utilizzare solubilizzare il

farmaco in una certa quantità di enzima Ialuronidasi. La ialuronidasi serve per disgregare il tessuto connettivale che

si trova al di sotto della cute e favorire così l’assorbimento.

Quando vogliamo invece somministrare dei farmaci che devono rimanere nella zona precisa in cui vengono iniettati,

come nel caso dell’anestesia in un particolare distretto dell’organismo, si utilizzano delle sostanze che riducono

l’assorbimento di tale farmaco. Somministrando l’anestetico con una sostanza vasocostrittore si rallenta il flusso

ematico nella zona di interesse.



Intramuscolo è una via che prevede un assorbimento rapido per soluzioni acquose mentre, se le soluzioni sono

oleose o a lento rilascio, il loro assorbimento è più lento ma voluto per quel particolare principio attivo. In questa

maniera, si possono iniettare anche delle sospensioni. Il volume massimo iniettabile è fino a circa 5ml di soluzione.

Non sono iniezioni molto dolorose, se sono soluzioni acquose, perché le terminazioni nervose sensitive che ci fanno

percepire il dolore sono meno diffuse nel tessuto muscolare piuttosto che nel sottocutaneo. Attraverso la via

intramuscolare, non possono mai essere iniettati soluzioni acide o basiche perché sono estremamente irritanti e

possono provocare necrosi del tessuto.

Anche in questo caso, se vogliamo accelerare l’assorbimento di un farmaco, si può utilizzare solubilizzare il farmaco

in una certa quantità di enzima Ialuronidasi. La ialuronidasi serve per disgregare il tessuto connettivale che si trova al

di sotto della cute e favorire così l’assorbimento.

Le iniezioni vengono fatte generalmente nel gluteo, anche se la massa muscolare più irrorata, per garantire una

migliore iniezione, è il muscolo della coscia o della spalla: in queste ultime zone, l’iniezione è più dolorosa ma ha un

maggior effetto.



Endovena le soluzioni endovena devono essere acquose e devono essere somministrate esclusivamente da

personale altamente specializzato. Attraverso questa via, si possono ottenere dei livelli ematici esattamente uguali a

quelli del farmaco che viene iniettato, perché non avviene l’assorbimento.

“Assorbimento” significa il passaggio del farmaco dal punto di somministrazione fino al torrente circolatorio, ma in

questo caso il farmaco viene iniettato direttamente nel torrente circolatorio e quindi si bypassa completamente il suo

assorbimento. Una volta che il principio attivo arriva nel sangue, si dirige immediatamente verso cuore, polmoni e

cervello: quindi bisogna che il flusso (ml) di farmaco somministrato sia lento.

L’individuo che subisce la somministrazione endovenosa non deve essere allergico e non deve dare reazioni di alcun

tipo all’assunzione del farmaco perché, una volta che il farmaco è entrato per endovena, o si usa un antidoto o non si

può eliminare. Se si sbaglia a fare invece una somministrazione per via orale, si può rimediare inducendo il vomito o

facendo un lavaggio gastrico nell’individuo.

Se invece di essere fatta attra