Farmacologia Generale

se in seguito il farmaco ha alta affinità per^{un altro tessuto si ridistribuirà in quello.}

per creare una lista non ordinata:
• Avere basso peso molecolare
• Non essere polare
• Avere caratteristiche di liposolubilità
• Legarsi debolmente alle proteine plasmatiche e ai costituenti dei tessuti
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Caratteristiche chimico-fisiche del farmaco che determinano una distribuzione disomogenea

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Elevato peso molecolare

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Liposolubilità elevata: alcuni farmaci si concentrano nel tessuto adiposo
Elevato legame alle proteine plasmatiche: il farmaco può essere trattenuto nel sangue e non diffondersi facilmente nei tessuti

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organo ben perfuso come il fegato può avere all'inizio concentrazioni molto alte del farmaco

se in seguito il farmaco ha alta affinità per^{un altro tessuto si ridistribuirà in quello.}

• Avere basso peso molecolare
• Non essere polare
• Avere caratteristiche di liposolubilità
• Legarsi debolmente alle proteine plasmatiche e ai costituenti dei tessuti

Caratteristiche chimico-fisiche del farmaco che determinano una distribuzione disomogenea

Elevato peso molecolare

Liposolubilità elevata: alcuni farmaci si concentrano nel tessuto adiposo
Elevato legame alle proteine plasmatiche: il farmaco può essere trattenuto nel sangue e non diffondersi facilmente nei tessuti

plasmatiche o ai costituenti dei tessuti: cute, ossa e tiroide Barriere: barriere emato-encefalica e barriera placentare Volume apparente di distribuzione È il volume di acqua corporea richiesto per contenere la quantità di farmaco presente nell'organismo, supponendo che la sua concentrazione sia ovunque uniforme e pari alla concentrazione plasmatica. Vd= D (mg)/ Cp (mg/l) D: quantità totale (dose somministrata) del farmaco nell'organismo Cp: concentrazione plasmatica del farmaco al tempo 0 In genere il Vd è riferito ad un uomo adulto di 70 Kg. Poiché il volume dei vari compartimenti idrici varia con il peso, in genere il calcolo del Vd viene riferito al peso, cioè espresso in litri/Kg. Basse concentrazioni plasmatiche = alto valore del volume di distribuzione Alte concentrazioni plasmatiche = basso valore del volume di distribuzione Farmaci che si distribuiscono solo nel plasma Farmaci che si distribuiscono nella fase acquosa dei tessuti: cute, ossa e tiroide.liquidi extracellulari
• Farmaci che si distribuiscono nella fase acquosa di tutto l'organismo
• Farmaci che si concentrano all'interno delle cellule

Significato del volume di distribuzione:

• Distribuzione omogenea: sappiamo la concentrazione a livello del sito d'azione e predire l'effetto
• Distribuzione disomogenea: nessuna previsione e basarsi solo sul dato funzionale

Biotrasformazione dei farmaci

Metabolismo dei farmaci

Il processo di biotrasformazione delle sostanze e in particolare dei farmaci è detto metabolismo dei farmaci. Il metabolismo ha lo scopo di trasformare, all'interno dell'organismo, le sostanze estranee in composti polari e più idrosolubili, aumentandone l'escrezione.

Per essere eliminati i farmaci devono essere trasformati in una forma più idrosolubile e quindi più eliminabile principali sistemi di biotrasformazione: fegato, reni, polmoni e intestino.

Biotrasformazione degli agenti esogeni

generale le reazioni di biotrasformazione hanno un'azione detossificante nei confronti dell'agente chimico assorbito perdita dell'attività biologica del composto -> facilita l'escrezione

In alcuni casi le reazioni di biotrasformazione sono un fattore di tossificazione il metabolita è tossico (bioattivazione)

Esistono quattro tipi di modificazioni:

1. Fattore attivo metabolita inattivo escrezione (è il caso più frequente)
2. Fattore attivo metabolita attivo
3. Fattore inattivo (pro farmaco) metabolita attivo
4. Fattore attivo metabolita tossico

Sedi della biotrasformazione:

Metabolismo presistemico: stomaco e intestino importanza della flora batterica intestinale:

• Capacità metabolica circa pari al fegato
• > 400 specie batteriche
• La trasformazione avviene prima dell'assorbimento e comprende reazioni di idrolisi e di riduzione (ambiente anaerobico)

Alcuni farmaci vengono metabolizzati dal succo gastrico grazie

al pH acido (es. penicillina data per via orale non funziona) o da enzimi digestivi (es. polipeptidi come l'insulina)

Metabolismo sistemico: fegato

Enzimi microsomiali: ossidazioni e glicuron-coniugazione

Enzimi non microsomiali: coniugazione, idrolisi, alcune ossidazioni e riduzioni

Enzimi microsomiali epatici: ossidasi a funzione mista o mono ossigenasi. Si trovano nelle membrane lipofile del reticolo endoplasmatico liscio del fegato e catalizzano reazioni dipendenti da una catena enzimatica di trasporto elettronico che ha come terminale il citocromo P450

Proprietà:

• Metabolizzano composti lipofili
• Non sono specifiche
• Il prodotto di reazione è escreto con facilità
• Ossidano sostanze estranee all'organismo

Sistema citocromo P450 mono ossigenasi:

• È costituito da proteine di membrana, contenenti un gruppo EME
• I diversi isoenzimi sono codificati da geni diversi e differiscono sia per la struttura della catena peptidica che per la

specificità delle reazioni catalizzate

Nell'uomo sono state identificate circa 18 famiglie di geni del citocromo P450.

L'omologia della sequenza amminoacidica tra le varie famiglie è circa del 35% e tra i membri di ciascuna famiglia varia tra il 40% e il 60%

Le reazioni catalizzate dal citocromo P450 sono processi di idrossilazione del substrato conseguente alla diretta incorporazione di una molecola di ossigeno attivo. Richiedono la presenza di catalizzatori (NADPH citocromo P450 reduttasi e citocromo P450) e cofattori (O2 e NADPH donatore di elettroni)

Tra le reazioni di fase 2 la più importante è la glicuronoconiugazione che:

Aumenta l'idrosolubilità del farmaco

In seguito a questo tipo di reazione il farmaco perde generalmente la propria attività biologica

I coniugati glucuronidati sono molto polari e sono escreti per via renale (peso molecolare < 300) o epatica (peso molecolare > 300) I glucuronidati

vengono trasferiti con la bile nell'intestino e possono essere idrolizzati dalle beta-glucuronidasi intestinali ed essere di nuovo riassorbiti nel circolo enteroepatico. Fattori che influenzano le biotrasformazioni: Polimorfismi genetici: variazioni a livello dei geni presenti in più del 1% della popolazione. Costituiscono variazioni nella sequenza di DNA a causa delle quali due individui possono presentare in un'identica posizione dei rispettivi genomi due diversi nucleotidi (e la proteina diversi amminoacidi). La risposta individuale ai farmaci ha sempre una componente genetica, che rende conto fino al 95% della variabilità ad un farmaco. La variabilità individuale nella risposta ai farmaci costituisce uno dei problemi più rilevanti nella pratica clinica, responsabili dei fallimenti terapeutici e delle reazioni avverse (ADR). Età: Il metabolismo dei farmaci dipende dall'età: durante l'arco della vita vi è una diversa capacità di

metabolizzare i farmaci. L'attività metabolizzante del fegato è molto bassa alla nascita, cresce con l'età raggiungendo il massimo nell'adulto e diminuisce nell'anziano.

Sesso: Differenze metabolismo tra i due sessi: le femmine hanno maggiore attività.

Dieta: carenze proteiche e vitaminiche diminuiscono le biotrasformazioni. I componenti dei cibi come gli indoli nei vegetali e l'IPA nella carne alla brace aumentano le biotrasformazioni. Alterazioni del metabolismo dovute alla dieta: la carne arrosto ha maggiore attività, mentre il succo di pompelmo inibisce l'attività.

Un caratteristica degli enzimi epatici è che la loro sintesi e attività possono aumentare in seguito a somministrazione ripetuta di sostanze come farmaci.