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• Esteri Fosforici: (RO) -PO-OR' sono più velocemente idrolizzati degli analoghi esteri di acidi

2

carbossilici, perché l'anione fosfato [ (RO) -PO-O ] ha minor contenuto energetico dell'anione

-

2

carbossilato ( R-COO ) derivando da acido più forte. Il fosfato viene trasferito sull'enzina e

-

va ad esterificare l' OH di un residuo serinico in prossimità del sito attivo dell'enzima stesso. La

carbossiesterasi viene così inattivata irreversibilmente, ma in questo modo viene protetta

l'acetilcolinesterasi sinaptica del sistema colinergico. L'azione tossica e le proprietà insetticide

degli esteri fosforici sono appunto dovuti all'inibizione per foforilazione dell'acetilcolinesterasi

con meccanismo simile all'inibizione della carbossiesterasi (vedi Cap. 20). Alcuni componenti

di questa classe possono essere inattivati anche da sistemi enzimatici diversi dalle idrolasi, come

il CYP450, le flavino monossigenasi e le glutatione S-transferasi.

Non sempre il metabolismo degli xenobiotici da parte delle carbossiesterasi comporta

detossificazione ad es. le idrolisi di acetato di vinile e di nitroso amidi producono acetaldeide e

metidiazo idrossido rispettivamente che combinandosi con il DNA risultano cancerogeni:

CH -CO.O-CH=CH → CH -COOH + [ HO-CH=CH ] → O=CH-CH

3 2 3 2 3

R-CO.N(NO)CH → RCOOH + [ O=N-NH-CH ] → HO-N=N-CH

3 3 3

Così, la cocaina ed alcuni suoi metaboliti vengono idrolizzati da una carbossiesterasi epatica che,

in presenza di etanolo proveniente da bevande alcoliche, produce transesterificazione

trasformando il gruppo carbossimetilico in carbossietilico ( per la struttura completa della cocaina

si veda il Cap. 11):

COCAINA-COOCH3 → COCAINA-COOCH2CH3

Gli esteri etilici sono ancora attivi e più lipofili, incrementando l'attività e la tossicità epatica

dell'alcaloide al punto da risultare mortale ad alti dosaggi e in presenza di forti dosi di etanolo.

Peptidasi.

Amidasi

Epossido idrolasi

(riportare da pag156)

Le epossido-idrolasi sono stereoselettive fornendo trans - dioli, come accennato in precedenza in

" ". La notevole reattività degli epossidi è

Meccanismo dell'ossidazione enzimatica di residui aromatici

dovuta alla deformazione degli angoli di legame dai normali valori di 109° a circa 60°. 90

REAZIONI DI CONIUGAZIONE Fase 2

Gli agenti coniuganti più comuni sono: acido glucuronico - acido solforico - glicina.

Le reazioni di coniugazione possono essere precedute da quelle della Fase I, ma per sostanze

provviste già di adatti gruppi la coniugazione è immediata.

I prodotti di coniugazione hanno le seguenti caratteristiche generali:

Nettamente più idrofili, ad esclusione di quelli di metilazione e acilazione

Molto pesso ma non sempre inattivi

Per la maggior parte dei farmaci come degli xenobiotici, la coniugazione rappresenta un

meccanismo di detossificazione anche se è noto che alcuni di questi intermedi risultano

allergiche ed in

farmacologicamente attivi o sono coinvolti nella carcinogenesi, nelle reazioni

danni tissutali Esempi tipici di coniugati attivi sono il 6-glucoronide della morfina che è più

.

attivo della stessa morfina ed il minoxidil solfato che è il metabolita attivo (antiipertensivo) del

minoxidil. Coniugazione con glicina

COOH Acil glucuronazione

OH O.Solfoconiugazione

O.glucuronazione

Acetilazione

N.glucuronazione

NH 2

La sequenzialità delle coniugazioni di una stessa sostanza può dar origine a svariati prodotti

di coniugazione, come nel caso dell'acido p_amminosalicilico (antitubercolare), che può essere il

substrato di più di un enzima metabolizzante, così che processi di coniugazione diversi possono

competere per lo stesso gruppo funzionale. Il risultato è una vasta gamma di metaboliti escreti

con le urine o con le feci.

Gli enzimi di coniugazione, quando un farmaco sia somministrato come racemato, possono

mostrare stereospecificità verso uno degli enantiomeri. Anche la via di somministrazione, orale o

endovenosa, può condizionare il tipo di biotrasformazione per il verificarsi di coniugazioni

presistemiche intestinali.

GLUCURONAZIONE: Coniugazioni con Acido Glucuronico

É la più diffusa via coniugativa. Il fegato è particolarmente ricco non solo di acido

glucuronico ma anche di UDP-glucuronil-transferasi (*), cioè dell'enzina che trasferisce l'acido

glucuronico sul substrato

→ → →

UTP-glucosio (+ 2 NAD + UDPG-deidrogenasi) UDP-glucoronato

Glucosio-1-fosfato + UTP 91

O O O H R

CH OH -

2 O.P.O. P. O. P.O Y

. . Farmaco

- -

O - - - COO

O O O COO

1) nucleofilo R O O

O O -

Y

OH Uridina-Ribosio O. P. O. P.O

(*)

OH - -

2-

O OH OH

PO O

O O O

3 +

OH

OH

OH O P. O. P.O

2) Ossidazione - - Uridina-Ribosio

OH

OH O

O

Uridina_Ribosio Glucuronidasi

Ac. glucuronico + R-Y-H

α-glucosio-1-fosfato

Cioè, il reagisce dapprima con Uridintrifosato (UTP) per dare

uridindidfosfato-α-glucosio con eliminazione di pirofostato inorganico e con conservazione di

α

configurazione del C1 del glucosio. Poi il gruppo alcolico 1ª in C6 viene deidrogenato ad

aldeide e quindi ossidato ad acido. Poi il centro nuclefilo , HY: (dove YH = OH, NH, SH) , del

substrato dà una tipica S 2 da retro con inversione di configurazione catalizzata da UDPG-

N

transferasi (*). La sostituzione è resa possibile dal fatto che il gruppo uscente uridindifosfato è

una base molto debole essendo l'anione (fosfato) coniugato con un acido forte (uridin di

β-glucoronide.

fosforico). Si ottiene quindi un La UDP-glucuronil transferasi ha proprietà

inducibili: efficaci agenti di induzione sono i barbiturici ed il fumo di tabacco.

Nella glucuronazione si ha un grande aumento di idrofilia prodotto dai gruppi ossidrilici

liberi e soprattutto dall'anione carbossilato. Il coniugato dopo filtrazione glomerulare non è

affatto riassorbibile nell'ansa. Quando il glucuronide ha un elevato peso molecolare (superiore a

circa 500 Dalton), la via di eliminazione preferita è quella biliare. Il glucuronide così secreto

nell'intestino non verrebbe affatto riassorbito attraverso la parete intestinale ed andrebbe

incontro a completa eliminazione fecale se non venisse idrolizzato da glucoronidasi ivi presenti

(prodotte anche dalla flora batterica). Questo riassorbimento (effetto di secondo passaggio), che

è proporzionale all'entità della liberazione del farmaco dal glucuronide, è solo parziale.

I glucuronidi sono in relatà dei glucosidi o emiacetali ciclici: la loro suscettibilità all'idrolisi è

quindi intermedia fra esteri e gli eteri ed è promossa dagli acidi ed elettrofili, mentre è insensibile

alle basi ed ai nuclefili. I gruppi funzionali che posssono essere glucuronati sono:

→ O-glucuronidi a carattere etereo, buons stabilità: alcoli Iª > IIª > IIIª

alcoli → O-glucuronidi a carattere etereo c. s., ostacolo da orto-sostituenti ingombranti

fenoli → O-acilglucuronidi a carattere estereo, molto sensibili all'drolisi

acidi → N-glucuronidi poco stabili in ambiente acido

ammine

→ S-glucuronidi poco stabili in ambiente acido

tioli → N-glucuronidi quarternari, minor stabilità dei precedenti

amine IIIª

- O

COO -

COO

OH

O O R

O

+

(H ) + Proteina-NH

OH 2 Proteina-NH-CO.R

OH

R O (Aptene)

OH

OH Ac. glucuronico

OH

O

C4-O-glucurunide + -

H /OH Ac. Glucuronico + R-COOH

Contrariamente ai C1-O-glucuronidi eterei, i C1-O-acilglucuronidi, data la natura esteri

acetalici sono sensibili agli alcali ed ai nucleofili e, data la mobilità del gruppo acilico, possono

dar luogo a reazioni di trans-esterificazione, che possono portare al trasferimento dell'acile sugli

92

altri ossidrili della stesso residuo glucuronico o su gruppi amminici di proteine o altre

8

biomolecole. La proteina così acilata può comportarsi da aptene e causare risposte i

mmunologiche in seguito ad una successiva esposizione alla sostanza acida

-

COO (vedi precedente cshema). Questa ipersensibilizzazione è responsabile delle

NR reazioni anafilattiche all'acido acetilsalicilico e ad altri FANS. La frequenza di

O 3 queste risposte immunotossiche dipendono dalla reattività dell'acil

OH glucuronide e dalla stabilità della proteina antigenica: antiinfiammatori come

OH il benoxaprofene, zomepirac, indoprofene ... sono stati ritirati dal commercio.

OH Questa reattività degli O-acilglucoronidi può essere responsabile di

N.glucuronide IVª epatotossicità e crcinogenesi. L'induzione di tumori alla vescica da parte di

arilamine sembra legata alla formazione di N-glucuronidi di N-idossiarilamine (prodotti di

ossidrilazione con CYP450, vedi). Questi glucuronidi si concentrano nelle urine, dove, per il pH

acido si idrolizzano a N-idrossiarilamine che possono subire eleiminazione di acqua e convertirsi

in ioni arilnitrenio, capaci di reagire con nuclefili endogeni, come gli acidi nucleinici, inizioando il

processo mutagenetico e precarcinogeno.

% Glucuronazione → →

O-acil-glucuronide + proteina proteina acilata aptene

Altra somministrazione reazione immunologica (ipersensibilità)

Comune ad aspirina e molti FANS.

Steroidi, bilirubina, tirosina e tiroxina, … elininati come glucuronidi

Esempi di glucuronidi attivi della morfina:

• 3-O-glucoronide: conc. Plasm. 20 x M ; antagonista µ

• 6-O- “ “ “ 2 x M ; potente - agonista

In competizione con solfoconiugazione: stessi substrati

I C2- , C3- e C4-O-acilglucuronidi ottenuti per trasposizione dei C1-O-acilglucuronidi sono dei regioisomeri non

8

più riconosciuti dalle glucuronidasi e quindi resitenti all'idrolisi. 93

Solfoconiugazione

Preferenziale per fenoli: Catecolamine Acidi Biliari

Ormoni steroidei

Farmaci Fenolici e Derivati tirosinici

Solfonati anche: alcoli amine >> tioli

Limitata dalla disponibilità di solfato:

• A basse concentrazioni di substrato prevale su glucuronazione

• Ad alte “ “ cede alla “

Alcuni solfoconiugati possono risultare attivi:

Minoxidil solfato Morfina 6-solfato

Altri tossici per spiccate proprietà alchilanti

Sedi principali: fegato e intestino

→ →

42-

SO + 2 ATP (ATP-solforilasi + Chinasi) 3-Fosfoadenosina-

5-fosfosolfato + 2 ADP +

PPi NH

2 N

N O O O

Ar OH

-

N CH O P O S O +

N 2 -

Ar O S

O O

- O

O O

32-

OH OPO Anidride mista

legame debole

CONIUGAZIONE con AMINOACIDI

Sostanze con gruppi COOH ramificate, alicicliche e aromatiche

Lineari: beta-ossidazione e acetato

AA principale: Glicina (taurina per ac. biliari)

Coniugati sempre non tossici → ADP + R-CO-S-CoA

R-COOH + HS-CoA + ATP (acilsintetasi) 94

R-CO-S-CoA + H N-CH -COO- HS-CoA + R-CO-NH-CH -COO-

2 2 2

(aciltransferasi) O

COOH -

N COO

+ -

CH

H N COO

2

3 H

Acido ippurico 95

ACETILAZIONE

Avviene principalmente su gruppi amminici:

• ammine 1ª aromatiche e alifatiche

• aminoacidi

• idrazine

• sulfanilamidi: N1 e/o N4

Alcuni coniugati conservano attività: N-acetil-procainamide

Polimorfismo ereditario:

• Individui acetilatori lenti più predisposti alla tossicità acuta

• “ “ veloci: più predisposti alla tossicità cronica

tumore alla vescica e fegato

Ac S CoA RNHSO NH COCH

RNHSO NH 2 3

2 2 acetiltransferasi

(*) Ossidrilazione catalizzata da CYP 450

+

[Ar-NH ]: ione nitrenio, fornisce legami covalenti con ac. nucleinici e proteine

cancerogeno (tumore alla vescica) O

O O

AcCoA CYP

450

Ar NH Ar NH C

Ar NH C CH

CH

2 3 3

Acetil N_ossido

O +

Ar NH

Ar NH O C CH 3 arilnitrenio

Acetilidrossilammina 96

Coniugazione con Glutatione : Sintesi Mercapturica

Coinvolge sostanze alchilanti: suscettibili all'attacco nucleofilico

Protegge dall'alchilazione proteine, enzimi, ac. nucleinici

METILAZIONE

O- e N-Metilazioni : più attive su composti endogeni

Molto spesso si osserva incremento di attività

:

S-M ETILAZIONE DETOSSIFICANTE • disulfiram, captopril, penicilamina 97

• 6-propiltiouracile, 6-mercaptopurina

• R-SH e H S

2 98

% Metabolismo: Coniugazione del Cianuro

Complessasione con Fe dei Citocromi ed Emoglobina

Programma di Tossicologia

Polimorfismo Genetico

Grande variabilità nel metabolismo dei farmaci CYP 450-dipendenti:

→ polimorfismo genetico , maggiore causa

→ induzione enzimatica

→ funzionalità epatica e renale, malattie

→ sesso, età, attività fisica, rischi professionali, bioritmi, dieta …

Pol. Gen. : diversità genetica nell' espressione naturale di isoforme di CYP 450

Isoforme: diversa capacità di catalizzare le biotrasformazioni

risposte insolite o esagerate a normali dosaggi di un farmaco

CYP 450 che catalizza ossidrilazioni e demetilaziono ossidative (CY2D6):

• Fenotipo Attivo Metabolizzatori estensivi:

alta capacità di detossificazione

ma maggior rischio per .estensiva attivazione di percancerogeni

• Fenotipo Poco Attivo Metabolizzatori scadenti (5-10% caucasici)

Risposte esagerate sia terapeutiche che tossiche

Insensibili alla codeina per mancata O-demetilazione

Polimorfismo è stato associato anche aad altri processi enzimatici:

• Acetilasi di idrazine, amine aromatiche, benzodiazepine …

• Colinesterasi serica

• Alcool deidrogenasi, aldeide deidrogenasi

• Epossido idrolasi

• Xantinossidasi

Ad es.: 50 % degli orientali mancano di aldeide deidrogenasi … 99

Metabolismo Extraepatico

F :

EGATO SEDE PRIMARIA

Molti Enzimi metabolizzanti gli xenobiotici sono ubiquitari

Superfici gastrointestinale e polmomare: relativamente più ricche:

Presenti: varie famiglie di CYP 450 (ossidazioni e demetilazioni)

Enzimi di coniugazione, acetilazione, idrolisi …

Per os sono particolarmente evidenti interazioni fra farmaci e farnaci/dieta:

Induzioni e Inibizioni

Induttori (es. fumo): biodisponibilità di altri farmaci

↓ “ “ “

Inibitori ( es. eritromicina, steroidi ):

α

Cavoletti di Bruxelles: rallentano la 2 -ossidrilazione del testosterone

Vit B6 dietaria aumenta l'attività della L-AA-decarbossilasi intestinale

Tiramina (formaggi, vino rosso, banane ) come substrato inibisce le MAO intestinali e sistemiche

Paracetamolo (fenoli) co-somministrato a etinilestradiolo ne aumenta del 48%

la conc. Ematica competendo per la solfoconiugazione.

β

Microflora intestinale: produce -glucuronidasi, solfatasi e varie glucosidasi

Ruolo importante nel metabolismo presistemico

β →

-glucoronidasi, solfatasi, … riciclo entero-epatico

Farmaci: digossina, contraccettivi, cloramfenicolo

Endogeni: H. Tiroidei, Ac. biliari, ac. folico, colesterolo

Riduttasi: NO2 nitroimidazoli

Ar-N=N-Ar sulfalazina, prontosil rosso, … (prodrugs)

→ O sulfinpirazone

R2S 100

Metabolismo a livello Polmonare

Polmone possiede tipiche attività CYP450 , FMO, Epossido idrolasi e

coniugazioni confrontabili a quelle epatiche

Polmone sede di dopo somministrazioni: Endovenosa

1° Passaggio Intramuscolare

Sottocutanea

Dermica

altre vie

2° Passaggio

Si accumulano nel polmone per interazione con fosfolipidi tissutali:

β -bloccanti

oppioidi

antidepressivi triciclici

N CYP450

N UCOSA ASALE HA UNA ATTIVITÀ PIÙ ALTA CHE IN OGNI ALTRO TESSUTO

: , , , , , ,

ATTIVA SU DECONGESTIONANTI ESSENZE ANESTETICI ALCOLI NICOTINA COCAINA

… 101

Stereochimica e Metabolismo

Enzimi chirali buona stereoselettività di substrato

stereospecificità di prodotto

Stereoselettività: azione preferenziale su un isomero (> velocità)

Es.: decarbossilazione di S-a-metildopa a S-a-metildopamina

i relativi enantiomeri D inattaccati

HOOC OH

HO H

HO COOH H C

CH

CH 3

3

3 NH

H N

H N 2

2

2 OH

HO

HO α-metildopa

(S)-α-metildopa (S)-α-metildopamina (R)-

S :

TEREOSPECIFICITÀ PRODUZIONE PREVALENTE DI UNO DEI POSSIBILI ISOMERI

Es.: riduzione del metadone produce prevalentemente un isomero

Ossidrilazione fenitoina: idem

Riduzione del naltrexone solo 6-a-isomero

α

Stereoselettività di substrato-prodotto, es.: R- -metildopamina

β -idrossilata selettivamente

prodotto un solo isonero : (1R, 2S)-a-metilnoradrenalina H

HO

HO COOH HO COOH

CH CH

3 3

H N H N

2 2

HO HO

(S)-α-metildopa 102


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AUTORE

Moses

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DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in chimica e tecnologia farmaceutiche
SSD:
Università: Messina - Unime
A.A.: 2013-2014

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher Moses di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Farmacologia generale e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Messina - Unime o del prof Tomaino Antonio.

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