Farmacologia generale e tossicologia - 324 pagine

REAZIONI DI FASE I:

• TIPOLOGIA DI REAZIONE:

o Si poggiano sulla presenza, all’interno della moelocla, di un GRUPPO FUNZIONALE PARTICOLARE.

o AMPIA VARIETÀ di tipologie.

o Sono ampiamente IMPREVEDIBILI, ci sono troppi fattori che possono influenzarle.

• METABOLITA:

o Spesso, non sempre, i metaboliti sono PIÙ IDROSOLUBILI del composto originario.

o Non necessariamente hanno perso la loro attività biologica, addirittura alcuni metaboliti sono più attivi

del composto originario.

o Sono ancora adatti a SUBIRE ALTRE BIOTRASFORMAZIONI, sicuramente reazioni di fase II.

• REAZIONI CATALIZZATE DA ENZIMI EXTRAMICROSOMIALI:

o Poche reazioni, per lo più IDROLISI, alcune ossidazioni e riduzioni.

o Enzimi NON sono INDUCIBILI, non si riesce ad aumentarne la sintesi con agenti particolari.

• REAZIONI CATALIZZATE DA ENZIMI MICROSOMIALI:

o Gran parte delle OSSIDAZIONI, in parte anche idrolisi e riduzioni.

o Enzimi tutti INDUCIBILI.

REAZIONI DI FASE II:

• TIPOLOGIA DI REAZIONE:

o Si poggiano sulla presenza, all’interno della moelocla, di un GRUPPO FUNZIONALE PARTICOLARE.

o NUMERO LIMITATO di tipologie.

o Sono più PREVEDIBILI, già a tavolino.

• METABOLITA:

o Metaboliti sempre MAGGIORMENTE IDROSOLUBILI, tranne eccezioni che riguardano acetilazioni e

metilazioni.

o I coniugati, tranne pochissime eccezioni, sono sempre INATTIVI.

o Es. glucuronide della morfina che è più attivo, efficace come analgesico, di quanto non lo sia la morfina

stessa.

o Le reazioni di fase II si concludono da sole.

• REAZIONI CATALIZZATE DA ENZIMI EXTRAMICROSOMIALI:

o TUTTE, ad eccezione della glucuronidazione.

o Enzimi NON INDUCIBILI.

• REAZIONI CATALIZZATE DA ENZIMI MICROSOMIALI:

o Solo GLUCURONIDAZIONE.

o Enzimi INDUCIBILI.

*Eccezioni: acetilazioni; metilazioni.

** Eccezioni: morfina 6-glucuronide; minoxidil solfato (antiipertensivo); N-acetilprocainamide (antiaritmico).

FATTORI CHE INFLUENZANO LA BIOTRASFORMAZIONE DEI FARMACI

LA VARIABILITÀ NELLA RISPOSTA CLINICA AI FARMACI

Nella pratica clinica, uno dei problemi più rilevanti è costituito dalla notevole VARIABILITÀ INTERINDIVIDUALE nella

risposta dei pazienti ai farmaci, sia in termini di EFFETTI TERAPEUTICI, che di EFFETTI AVVERSI.

Uno STESSO FARMACO, somministrato per la STESSA VIA e alla STESSA DOSE a più individui può ingenerare RISPOSTE

DIVERSE sia in termini di ENTITÀ ma anche di TIPO di effetto (LIVELLI di EFFICACIA e di TOSSICITÀ).

→ In alcuni individui il farmaco è molto efficace, in altri è poco/per nulla efficace e in altri ancora può ingenerare effetti

tossici.

• AGONISTI β2 ADRENERGICI: gli individui affetti da asma non rispondono sempre tutti in maniera ottimale, esiste

una % impressionante di pazienti che mostrano scarsa risposta.

• ANTIDEPRESSIVI, in particolare TRICICLICI: anche in questo caso la % di individui che mostrano scarsa risposta è

elevata.

→ in questo caso di deve cambiare farmaco, una molecola che per sue caratteristiche dia riposte

soddisfacenti.

• β-BLOCCANTI per terapia dell’ipertensione arteriosa: % ancora elevate, molti pazienti non rispondono neanche ad

altri farmaci contro l’ipertensione, come ACE INIBITORI e ANTAGONISTI DELL’ANGIOTENSINA 2.

Da un punto di vista generale si può sicuramente affermare che, non è tanto la farmacodinamica ad influenzare la

risposta ai farmaci, perché le VARIANTI anche GENETICHE che possono colpire le STRUTTURE BERSAGLIO per i farmaci

(recettori, enzimi, pompe, trasportatori), tipicamente causano PATOLOGIE, a volte anche GRAVISSIME.

Se invece succede qualcosa ad un ENZIMA BIOTRASFORMANTE o ad un TRASPORTATORE che trasporta il farmaco, queste

sono strutture, nell’ambito della FARMACOCINETICA, che sono per lo più preposte a processare XENOBIOTICI, sono poco

utilizzati per i processi endogeni.

Saranno sicuramente le DIFFERENZE FARMACOCINETICHE a preoccupare particolarmente, perché di solito accade che la

→

natura lo vede come un errore e quindi lo elimina le cellule non hanno modo di continuare a sopravvivere e

trasmettere il loro errore alle cellule figlie.

Se è vero che la FARMACOCINETICA può fornire una spiegazione adeguata all’enorme VARIETÀ INTERINDIVIDUALE alla

risposta ai farmaci, all’interno dei vari processi di farmacocinetica, non c’è alcun dubbio che sia proprio la

BIOTRASFORMAZIONE ad essere l’imputata maggiore.

La biotrasformazione è il processo farmacocinetico suscettibile delle maggiori variazioni interindividuali:

• La VELOCITÀ con cui sono biotrasformati certi farmaci può differire CENTINAIA DI VOLTE da individuo a individuo.

• ASSORBIMENTO, LEGAME alle proteine plasmatiche, ESCREZIONE biliare e renale possono variare solo di ALCUNE

VOLTE da individuo a individuo, almeno non così tanto da giustificare le diverse risposte degli individui ai farmaci.

Poiché sia DURATA che INTENSITÀ d’AZIONE di molti farmaci sono ampiamente determinate dalla VELOCITÀ alla quale

sono BIOTRASFORMATI, le variazioni nell’attività biotrasformante rappresentano la maggior fonte di variabilità

interindividuale nella risposta clinica ai farmaci.

Tipicamente i farmaci vengono prima biotrasformati e poi escreti.

Le CONSEGUENZE possono essere le più diverse, ma tutte molto preoccupanti:

• MANCATO/PARZIALE EFFETTO TERAPEUTICO o al contrario una ESAGERATA RISPOSTA, dipende dalla velocità con

cui procede la trasformazione.

• MAGGIORE o MINORE INCIDENZA di EFFETTI INDESIDERATI.

Queste differenze hanno una loro conseguenza importante anche rispetto alla SUSCETTIBILITÀ INDIVIDUALE a

SVILUPPARE determinate PATOLOGIE (es. malattie immunitarie o neoplastiche) nelle quali gli XENOBIOTICI o i loro

METABOLITI hanno un ruolo causale (EZIOPATOGENESI AMBIENTALE).

PRINCIPALI FATTORI CHE INFLUENZANO LA CAPACITÀ METABOLICA INDIVIDUALE

→

Differenze (QUALITATIVE e QUANTITATIVE) non solo tra individui della STESSA SPECIE, ma anche tra SPECIE DIVERSE

difficoltà nell’estrapolare i dati dagli animali da esperimento all’uomo (estrapolazione non sempre possibile).

DIFFERENZE INTERINDIVIDUALI: numerose CONDIZIONI (FISIOLOGICHE, PATOLOGICHE, AMBIENTALI, GENETICHE)

possono alterare l’attività degli enzimi biotrasformanti i farmaci.

FATTORI FISIOLOGICI:

Fanno capo in particolare all’ETÀ e al SESSO.

DIFFERENZE DI ETÀ:

Nel periodo FETALE e NEONATALE l’attività biotrasformante è davvero bassa e bisogna aspettare un certo tempo perché

sia le reazioni di fase I che di II arrivino a maturità.

Da punto di vista generale, ogni enzima ha delle time tables molto differenziate per quanto riguarda la loro maturazione,

ma: • Sviluppo completo e buona capacità ossidante dei CYP entro pochi mesi.

• Sviluppo completo degli ENZIMI CONIUGANTI in tempi più lunghi, oltre 1 anno.

Nel PERIODO INFANTILE (1-8 anni), il metabolismo, in particolare quello ossidativo, può essere addirittura di gran lunga

SUPERIORE a quello di un SOGGETTO ADULTO, il quale esprime la MASSIMA ATTIVITÀ BIOTRASFORMANTE.

Con L’ETÀ SENILE, con l’invecchiamento, man mano si assiste ad una REGRESSIONE DELL’ATTIVITÀ BIOTRASFORMANTE,

che riguarda soprattutto l’efficienza metabolica di fase I, quindi in particolare la capacità ossidante, che diventa molto

variabile (anche per patologie concomitanti), più che l’efficienza metabolica di fase II, che invece tende grossomodo a

rimanere invariata. →

CI SONO ANCHE DIFFERENZE DI SESSO FARMACOLOGIA DI GENERE

In tempi più recenti si è apprezzato che ci sono anche DIFFERENZA DI SESSO: uomini e donne non necessariamente

esprimono la stessa CAPACITÀ BIOTRASFORMANTE rispetto a DETERMINATE ATTIVITÀ ENZIMATICHE.

L’esempio dell’etanolo non è l’unico.

La biotrasformazione dei farmaci è SESSUALMENTE DIMORFICA e dipende dal SINGOLO ENZIMA COINVOLTO:

• DI FASE I: Attività di CYP3A4 e CYP2B6 risulta maggiore nelle donne; invece l’attività di CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1 e

ADH gastrica risulta minore nelle donne.

• Le differenze sono evidenti anche per alcuni enzimi di FASE II: UDP-glucuroniltransferasi e COMT minore attività

nelle donne.

FATTORI PATOLOGICI: →

Le biotrasformazioni hanno sede prevalentemente nel FEGATO qualsiasi PATOLOGIA a LIVELLO EPATICO ha influenza

notevole sulla capacità biotrasformante individuale, ma con EFFETTI CONTRASTANTI:

• DIMINUZIONE della CAPACITÀ BIOTRASFORMANTE, soprattutto del METABOLISMO OSSIDATIVO.

• A livello del fegato c’è anche la importante funzione di produrre albumina (proteina plasmatica più importante ai

fini del legame con i farmaci che circolino nel sangue), una situazione di IPOALBUMINEMIA causa un aumento

della quota di farmaco non legata e dato che la forma biologicamente attiva di farmaco è quella libera dal legame

con l’albumina, ciò porta ad una MAGGIORE VELOCITÀ della BIOTRASFORMAZIONE

Il risultato sarà una SOMMA ALGEBRICA di questi 2 EFFETTI, che sono l’uno opposto all’altro.

FATTORI AMBIENTALI:

Sono molto importanti, possono ampiamente modificare l’attività degli enzimi biotrasformanti.

Molti XENOBIOTICI (compresi farmaci) possono DIMINUIRE o AUMENTARE l’ATTIVITÀ di vari enzimi biotrasformanti

(soprattutto nei confronti dei CYP), rispettivamente inibendone l’attività (INIBIZIONE ENZIMATICA) o inducendone la

biosintesi (INDUZIONE ENZIMATICA).

Si possono assumere anche delle diversità di comportamento tra inibitori e induttori:

• Gli INIBITORI enzimatici in genere inibiscono solo un enzima/isoenzima o isoenzimi strettamente correlati

(MAGGIORE SELETTIVITÀ) e la loro AZIONE generalmente INSORGE e TERMINA PIÙ RAPIDAMENTE di quella degli

induttori enzimatici.

• Gli INDUTTORI possono indure la sintesi di moltissimi e diversi enzimi (minore selettività).

Da un punto di vista clinico, questi fenomeni sono spesso alla base di INTERAZIONI NEGATIVE AVVERSE TRA FARMACI

(compromissione dell’azione terapeutica; tossicità), derivanti da ASSUNZIONE CONTEMPORANEA di DIFFERENTI PRINCIPI

ATTIVI.

Queste interazioni possono avere VARIE CONSEGUENZE, che costringono ad approntare dei CORRETTIVI, dove sia

possibile, perché non si sviluppino in tutta la loro gravità:

• Possono richiedere AGGIUSTAMENTI del DOSAGGIO o la SCELTA di farmaci che non interagiscono con i CYP.

• Devono essere tenute in considerazione soprattutto quando si usano: FARMACI VITALI per il paziente

(antiaritmico, antipertensivo, non ci si può permettere che l’entità dell’effe