Farmacologia generale e tossicologia - 324 pagine

Antiga Alessia 2018: Farmacologia generale e tossicologia

UniPD – Prof. Debetto

Programma del corso

Prima parte

• Introduzione alla farmacologia:
  • Definizione e scopi della farmacologia.
  • Definizione di farmaco; origine dei farmaci; proprietà chimico-fisiche dei farmaci.
  • Principi attivi e specialità medicinali.
  • Sistemi di classificazione dei farmaci.

Seconda parte

• Farmacodinamica:
  • Meccanismo d'azione dei farmaci: non specifico; specifico.
  • I bersagli molecolari dei farmaci.
  • Aspetti quantitativi dell’interazione farmaco-sito recettoriale: curva concentrazione-occupazione; definizione di affinità.
  • Relazione tra interazione farmaco-recettore e risposta farmacologica: teorie recettoriali; definizione di farmaco agonista totale, agonista parziale, agonista inverso ed antagonista.
  • Aspetti quantitativi della risposta clinica ai farmaci: relazione dose-effetto graduale e definizione di potenza ed efficacia o attività intrinseca; relazione dose-risposta quantale e definizione di selettività, sicurezza e parametri terapeutici (finestra terapeutica, indice terapeutico, margine di sicurezza).
  • Tipi di antagonismo tra farmaci.
  • Organizzazione molecolare/funzionale e trasduzione del segnale delle principali superfamiglie di recettori: recettori intracellulari; recettori ionotropici; recettori accoppiati alle proteine G; recettori accoppiati a tirosin chinasi; recettori per l’adesione cellulare.
  • Modulazione dell’attività dei recettori: fenomeni di adattamento recettoriale (desensitizzazione/down-regulation; up-regulation) e loro conseguenze farmacologiche.

Terza parte

• Farmacocinetica qualitativa:
  • Modalità di passaggio dei farmaci attraverso le membrane biologiche.
  • Vie di somministrazione; assorbimento; biodisponibilità.
  • Distribuzione; legame alle proteine plasmatiche; passaggio dei farmaci attraverso barriere (barriera ematoencefalica, barriera placentare).
  • Biotrasformazione: reazioni enzimatiche di fase I e di fase II.
  • Fattori fisiopatologici ed ambientali che modificano la biotrasformazione dei farmaci: inibizione ed induzione farmaco-metabolica.
  • Escrezione: renale; biliare; attraverso secrezioni ghiandolari.
• Elementi di farmacogenetica:
  • Fattori genetici alla base della variabilità biologica interindividuale nella risposta ai farmaci.
  • Polimorfismi dei geni che codificano per proteine bersaglio dei farmaci e per enzimi biotrasformanti i farmaci.

Quarta parte

• Principi di tossicologia generale:
  • Definizione e scopi della tossicologia.
  • Definizione di sostanza tossica.
  • Descrizione e terminologia degli effetti tossici: effetti acuti e cronici; effetti reversibili e irreversibili; effetti locali e sistemici.
  • Le reazioni avverse ai farmaci (ADR).
  • Effetti tossici organo-specifici.
  • Effetti tossici non diretti ad organi specifici: effetti teratogeni; reazioni idiosincrasiche; reazioni da ipersensibilità.
• Ricerca e sviluppo di nuovi farmaci.

Introduzione

Cos'è la farmacologia?

La farmacologia è una delle tante discipline delle scienze biomediche che si incarica di:

• Studiare in maniera approfondita le proprietà chimiche e biologiche di una serie di sostanze chimiche denominate farmaci.
• Capire cosa caratterizza le interazioni reciproche che si verificano tra i farmaci e gli organismi viventi, perché un farmaco modifica alcune funzionalità dell’organismo, ma anche l’organismo si attiva per modificare il farmaco.
• Descrivere gli effetti che i farmaci generano sull’organismo e i loro meccanismi (farmacodinamica).
• Descrivere il destino di qualsiasi farmaco che viene in contatto con l’organismo (farmacocinetica).
• Nozioni e principi serviranno anche a definire meglio il corretto utilizzo dei farmaci nella prevenzione o nel trattamento/cura delle malattie (ambito della terapia farmacologica) o come mezzi diagnostici (più raramente).

Quando si parla di farmacologia non si include anche la disciplina farmacia che, nonostante ruoti comunque attorno al mondo del farmaco, si incarica di affrontare la formulazione e la preparazione farmaceutica (forma del farmaco adatta ad essere somministrata ai vari pazienti), si interessa anche di definire, disciplinare e attuare la dispensazione dei farmaci (in modo che possano essere disponibili a chiunque ne abbia necessità).

L'evoluzione della farmacologia: da materia empirica a disciplina scientifica

L’uomo si è sempre preoccupato di cercare rimedi alle sue situazioni di sofferenza. Si può farla risalire a qualche millennio di anni fa, nel senso che anche in questi lontanissimi tempi l’uomo si preoccupava di reperire in natura rimedi utili per la sua salute, ma si trattava per lo più di pozioni magiche, di rimedi a base di erbe, non c’era ancora il concetto di poter reperire e utilizzare molecole singole ben caratterizzare e isolate, di cui si conoscesse bene le proprietà farmacologiche.

La conoscenza dell’azione di questi rimedi si basava esclusivamente su osservazioni empiriche e casuali: es. ingestione bacche → se muoio fanno male, se sopravvivo possono far bene, magari regolarizzano la mobilità intestinale. Le conoscenze sulle azioni benefiche e nocive di rimedi e pozioni a base di erbe, erano patrimonio esclusivo di sciamani e sacerdoti, erano pozioni magiche, di cui non si sapeva la base razionale degli effetti, si viaggiava ancora nell’ambito della stregoneria.

È stato necessario aspettare parecchi anni, verso l’inizio del 1800, quando fu possibile isolare chimicamente la morfina dall’oppio. La morfina costituisce il primo principio attivo, primo farmaco isolato dalla forma naturale, che è stato possibile studiare e capire dal punto di vista chimico in modo anche poi da poter essere dosato ed utilizzato ad hoc nella ricerca farmacologica.

Questo evento così importante ha dato notevole impulso, non soltanto alla chimica, ma anche alla farmacia e in particolare all’industria farmaceutica, perché da queste conoscenze di tipo chimico, si è avviata via via la possibilità di costruire e sintetizzare molecole che non avevano alcun corrispettivo in natura e in questo modo la farmacologia si è potuta svincolare dalle fonti naturali e spaziare molto di più nell’ambito di una qualsiasi sostanza chimica costruita anche interamente in un laboratorio, che potesse però aver delle proprietà biologiche favorevoli per poter essere poi utilizzato come farmaco, cioè la medicina.

Da questo punto in poi, il progresso delle varie altre scienze biomediche, dalla biochimica alla patologia, alla fisiologia, ma anche la biologia molecolare e la bioinformatica, hanno reso possibile la disponibilità di una serie davvero ampia di farmaci chimici di sintesi e in tempi recenti (dal 2000 in poi) anche di una nuova classe di farmaci: biotecnologici.

L’evoluzione della farmacologia è avvenuta a partire da una materia assolutamente empirica, verso una disciplina invece scientifica, che ha permesso di passare da prodotti naturali di composizione sconosciuta, a principi e farmaci ben definiti dal punto di vista chimico ed isolati dal loro contesto, in modo da avere farmaci di sintesi chimica e biotecnologici.

1700-1900: Teorie terapeutiche

Durante questo periodo di sviluppo di farmaci e principi attivi, si è assistito anche ad una evoluzione di quelle che erano considerate cosiddette teorie terapeutiche, cioè principi alla base dell’utilizzo di queste molecole biologicamente attive, ai fini di un maggiore benessere per l’uomo.

In questo periodo soprattutto si è diffuso il concetto di:

• Allopatia (concetto già avanzato da Ippòcrate di Coo; Galèno di Pergamo; codificato meglio da James Gregory, 1735-1821):
  • Faceva riferimento ad un principio secondo il quale i contrari dovevano essere curati con i contrari (contraria contrariis curantur), cioè la malattia veniva vista come una disfunzione dell’organismo (un’alterazione organica e funzionale), cosicché lo stato di salute doveva far riferimento ad un perfetto funzionamento dei vari organi e sistemi.
  • L’intervento terapeutico aveva come obiettivo quello di rimuovere il sintomo che provoca la sofferenza e la condizione di disagio, curando l’organismo (terapia farmacologica classica).
  • Allora c’era poca scelta di molecole biologicamente attive, comunque molto poco specifiche. Tra i rimedi utilizzati con maggiore frequenza: salassi, emetici, purganti (purificare l’organismo in modo da eliminare ciò che faceva star male). Ispira tutt’ora la terapia farmacologica.
• Omeopatia (1796, Samuel Hahnemann, medico e chimico tedesco):
  • Contrariamente all’allopatia, prevede che i simili si curino con i simili (similia similibus curantur).
  • Teoria rivoluzionaria, nel senso che si basa su principi esattamente contrari a quelli su cui si basa la farmacologia classica, perché in questa teoria si pensa che la malattia derivi da una condizione di estremo disequilibrio creato fra corpo, mente e spirito, mentre lo stato di salute è inteso come equilibrio fra corpo, mente e spirito.
  • Cosicché il rimedio omeopatico dovrebbe essere quello in grado di stimolare l’organismo a reagire in modo da sprigionare la sua potenzialità di autoguarigione.
  • Il principio farmacologico alla base dell’omeopatia è che la dose di un rimedio omeopatico è tanto più attiva quanto più è bassa: esagerazione che porta il principio attivo del rimedio a subire solubilizzazione in acqua, diluizione infinitesimale (1:10⁶⁰) e dinamizzazione (=acqua e principio acquisiscono energia tale da stimolare l’organismo ad attivare processi di autoguarigione).
  • L'intervento terapeutico è individualizzato, in funzione delle specifiche caratteristiche del paziente (dopo un lungo colloquio e dopo aver analizzato lo stato energetico della persona).
  • I rimedi omeopatici attualmente sono numerosissimi (circa 5000), sono sostanze ricavate da piante, minerali ed estratti animali, che secondo la teoria omeopatica, in un soggetto sano dovrebbero produrre la stessa malattia, gli stessi effetti della patologia, che si intende curare.

Azione farmacologica

Per arrivare alla farmacologia così come la conosciamo oggi, si è dovuto aspettare i primi del 1900:

• Azione farmacologica: Paul Ehrlich (1854-1915) patologo tedesco, ebbe l’intuizione di dire che l’azione farmacologica di una qualsiasi sostanza non può esserci senza che la sostanza stabilisca una interazione di qualche tipo, con una molecola endogena che svolge il ruolo critico dal punto di vista patologico (corpora non agunt nisi fixata) → formulazione concetto di bersaglio farmacologico e di sito recettoriale.
• I farmaci agiscono non per forze magiche vitali, ma perché si legano a particolari costituenti cellulari.
• → Inizio della farmacologia moderna.

Alcune condizioni attuali che riguardano sia l’omeopatia che la terapia farmacologica classica hanno una convivenza difficile perché si basano su principi molto diversi, ciò nonostante convivono tutt’ora insieme e i prodotti omeopatici hanno anch’essi una loro nicchia di consumatori, di persone convinte della efficacia di questi rimedi. Nella comunicazione dell’informatore farmaceutico (raggruppa tutto ciò che dobbiamo sapere circa i prodotti farmaceutici disponibili in Italia) c’è una sezione dedicata ai rimedi omeopatici, ciò vuol dire che, al di là del fatto che il farmacologo non possa ragionare in termini di omeopatia, queste due modalità tutt’ora convivono.

Nell’ambito del nostro corso ragioneremo solo in termini di azioni farmacologiche che sono ben descrivibili da relazioni dose/effetto, le quali sono esattamente la negazione di qualsiasi principio omeopatico.

Farmacologia come scienza integrata

La farmacologia è una scienza integrata che si disegna sulle tecniche sperimentali e sulla conoscenza di molte discipline scientifiche. Se la farmacologia si deve occupare delle sostanze chimiche dotate di particolare attività biologica, si devono avere conoscenze sulle tecniche che servono a capire le caratteristiche chimiche, chimico-fisiche, strutturali, di una qualsiasi sostanza chimica. Si deve ampiamente sapere di biologia, fisiologia, biochimica, per avere ben disponibili le tecniche che serviranno a definire l’attività biologica che le sostanze chimiche possono avere, come funziona l’organismo in condizioni normali e come l’organismo potrebbe modificare la sostanza chimica.

I farmaci si usano quando non si sta bene, sono quindi necessarie anche buone conoscenze di patologia, microbiologia in modo da sapere, in queste varie situazioni patologiche, come sarà la molecola più adatta da usare. Saranno molto utili anche buone conoscenze di tipo statistico, perché le persone che assumono farmaci sono milioni → per definire la risposta media delle persone al determinato farmaco, descrivere anche da un punto di vista quantitativo gli effetti di un farmaco, utilizzare le tecniche che solo la statistica può fornire per capire il comportamento medio di tante persone sottoposte all’azione di un farmaco.

Le diverse branche specialistiche della farmacologia in relazione alle tematiche affrontate

Nel corso del tempo, aumentando anche il numero di farmaci e delle conoscenze, la farmacologia si è autospecializzata, organizzata, in sezioni più specialistiche. Il nostro corso ha a che vedere con il particolare ramo della farmacologia generale = settore che si incarica di descrivere i principi generali dell’azione farmacodinamica e farmacocinetica, principi che vanno bene per tutti, per qualsiasi farmaco, anche biotecnologici.

Es. Farmacologia sistemica: si incarica di descrivere i farmaci che possono essere usati in base alle loro azioni per esempio sul sistema nervoso, sul sistema cardiovascolare, sul sistema gastrointestinale o sul sistema immunitario, respiratorio. Nella suddivisione per sistemi organici che a quei farmaci possono rispondere. Con lo sviluppo anche di altre discipline come genetica e genomica sono cresciute anche altre tematiche specialistiche della farmacologia quali farmacogenetica e farmacogenomica.

Alcune branche specialistiche della farmacologia

• Farmacologia clinica:
  • Disciplina che ispira e regola la conduzione di studi clinici condotti sull’uomo, che ormai obbligatoriamente sono richiesti qualora si voglia mettere in commercio un nuovo farmaco.
  • Si incarica anche di studiare le modalità migliori con cui i farmaci possono essere impiegati per diagnosi, prevenzione e terapia delle malattie, tenendo conto che i farmaci possono essere utilizzati anche in ambito veterinario.
  • Problematiche connesse con la valutazione del rapporto rischio/beneficio.
• Chemioterapia:
  • Alla lettera significa una terapia che venga condotta con sostanze di sintesi chimica, in realtà, quando si parla di chemioterapia si fa riferimento ad un utilizzo terapeutico, non solo di sostanze di sintesi chimica, ma anche di molte sostanze di derivazione naturale, come un antibiotico (muffa, batterio o lievito).
  • In generale si utilizzano sostanze che servono a distruggere un invasore, mirano alla lesione di cellule viventi dannose per la salute (batterio, fungo, parassita o cellula neoplastica), come antibatterici, antielmintici, antitumorali. Idealmente dovrebbero nuocere solo all’invasore, ledere solo alle cellule estranee e non al nostro organismo.
• Farmacoeconomia:
  • Valuta il rapporto costo/beneficio di un trattamento farmacologico, per una corretta gestione della politica sanitaria.
  • I farmaci non sono prodotti “etici”, perché le case farmaceutiche che costruiscono e mettono in commercio i farmaci, non sono enti no profit (come la San Vincenzo), ma industrie che devono avere dei profitti e che investono molti soldi in ricerca e sviluppo.
  • → Anche gli aspetti economici che girano attorno al mondo del farmaco, sono molto importanti, perché i costi dei farmaci sono frutto anche di contrattazioni fra produttore ed utilizzatore, attraverso le varie agenzie regolatorie dei farmaci, che devono farsi carico di agire, interagire con i produttori, in modo che il costo dei farmaci non gravi in modo eccessivo sulla sanità della nazione, perché bisogna attivare politiche sanitarie, in modo tale che le risorse che ogni paese ha a disposizione, siano usufruibili e dispensabili a tutti i cittadini che ne hanno bisogno e non solo a pochi privilegiati.
  • La farmacoeconomia è molto importante soprattutto per laureandi che avranno a che fare con i farmaci più costosi al mondo: quelli biotecnologici, ciò può costituire un problema non indifferente, perché può accadere che le risorse nazionali vengano indirizzate verso farmaci costosissimi, che serviranno solo a poche persone, mentre le necessità di tutti gli altri non vengano soddisfatte. Importante tenere in equilibrio il sistema e non creare situazioni di eccessiva disparità in ciò che riguarda l’accesso alle cure di qualsiasi cittadino.
• Tossicologia:
  • Si incarica, come disciplina a sé stante, della descrizione degli effetti avversi dei farmaci, della loro relativa sintomatologia, dei meccanismi e delle condizioni del verificarsi di questi effetti dannosi, ma anche di qualsiasi altra sostanza che non appartiene al nostro organismo (xenobiotici) e che sul nostro organismo sia in grado di generare effetti dannosi.
• Farmacogenomica:
  • Disciplina che correla le informazioni ottenute dallo studio dell’intero genoma umano e dei suoi prodotti con la risposta ai farmaci, considerando la possibilità che la risposta ai farmaci sia influenzata da molti geni.
  • L’azione biologica di qualsiasi farmaco è influenzata da molti geni, non solo quelli direttamente coinvolti nell’azione del farmaco, ma anche di quelli che possono in qualche modo alterare l’ambiente, il contesto in cui il farmaco agisce.