Farmacologia Generale e Farmacoterapia 1

MECCANISMI ARITMOGENI A.A.

Le aritmie cardiache sono la conseguenza di alterazioni nella genesi e/o conduzione dell'impulso; si possono avere aritmie dovute a difetti nella genesi dell'impulso senza spostamento della localizzazione del pacemaker (bradicardia o tachicardia sinusale) o con comparsa di un pacemaker ectopico.

Anomalie della genesi dell'impulso elettrico

Battiti prematuri ventricolari e tachicardie ventricolari sono indotte fondamentalmente da modificazioni dell'eccitabilità cellulare in "foci" aritmogeni, da cui si propagano nel miocardio. A seconda del tipo di alterazione si parla di:

• Aumentato automatismo: è l'alterazione propria delle strutture pacemaker (NSA, NAV, fibre di Purkinje) che presentano la fase 4. I fattori che agiscono su questa fase possono aumentare o diminuire l'automatismo o generare un automatismo anomalo.
• Triggered activity o

attività intrinseca: attività automatica che viene innescata da un PA. In varie condizioni fisiopatologiche, un PA normale può essere interrotto durante la fase di ripolarizzazione (EAD, post-potenziale precoce) da una fase di depolarizzazione oppure può essere seguito, una volta completata la ripolarizzazione, da un'oscillazione del potenziale di membrana (DAD, post-potenziale tardivo). Queste anomale depolarizzazioni possono dar luogo a un'attività automatica che si autoalimenta nel tempo. Molto spesso le DAD sono espressione di sovraccarico di Ca2+, mentre le alterazioni delle EAD sono causate da prolungamento della durata del PA. Le EAD sono responsabili delle cosiddette torsioni di punta, tachicardie associate al prolungamento dell'intervallo Q-T. La sindrome del QT lungo può essere causata da farmaci, condizioni metaboliche o genetiche che riducono la corrente dei canali K+ o Na+. Anomalie nella conduzione dell'impulso Normalmente

Un impulso viene condotto in modo ordinato attraverso il tessuto cardiaco, secondo una sequenza che permette la corretta funzione meccanica del cuore. Esistono però delle condizioni che permettono il crearsi di circuiti di rieccitazione, detti anche di rientro, e che costituiscono il meccanismo aritmogeno alla base di alcune tachicardie sopraventricolari come la fibrillazione o il flutter atriale e la fibrillazione ventricolare. Molto schematicamente, perché un rientro possa instaurarsi sono necessarie due condizioni e cioè 1) la presenza di un blocco unidirezionale e 2) un rallentamento della velocità di conduzione o un'abbreviazione del periodo refrattario.

Negli anni, i farmaci antiaritmici sono stati classificati utilizzando criteri diversi, che prendevano in considerazione la sede dell'aritmia o il grado di selettività delle varie sostanze. La classificazione più usata

è stata quella di Vaughan Williams, basata sull’effetto farmacologico degli antiaritmici:

1. I classe: farmaci che deprimono la fase 0 del potenziale d’azione (bloccanti del canale Na).
2. II classe: farmaci simpaticolitici (β-bloccanti).
3. III classe: farmaci che rallentano la ripolarizzazione e prolungano la durata del potenziale d’azione (bloccanti del canale K+).
4. IV classe: calcioantagonisti.

Un modo più appropriato di guardare ai farmaci antiaritmici è rappresentato dal Sicilian Gambit. Questo approccio classificativo è basato sul tentativo di identificare meccanismi responsabili di una data aritmia, di determinare il parametro più facilmente modificabile (parametro vulnerabile), di definire il bersaglio in grado di influenzare il parametro vulnerabile e quindi di scegliere il farmaco che è in grado di interagire con quel bersaglio. Una volta delineati i meccanismi attraverso cui insorgono le aritmie cardiache,

possono essere ipotizzati i meccanismi attraverso cui i farmaci lesopprimono. Le aritmie triggered possono essere eliminate da farmaci in grado di sopprimere le early o le delayed afterpolarizations, mentre per quanto riguarda le aritmie da rientro queste possono essere eliminate sia riducendo che aumentando la velocità di conduzione; nel caso in cui sia aumentata la conduzione, il blocco viene eliminato e non si verifica il rientro; nel caso in cui sia rallentata la conduzione, il blocco unidirezionale diventa bidirezionale e quindi il rientro cessa o non si verifica affatto. Tuttavia, un farmaco che rallenta la conduzione senza alterare il periodo di refrattarietà può favorire la comparsa di rientro, generando effetti proaritmici; quindi la refrattarietà dovrebbe essere allungata. In generale, gli effetti proaritmici sono rappresentati da sindrome QT lungo, torsioni di punta e tachicardia ventricolare. FARMACOLOGIA Classe I – bloccanti del

Un concetto basilare è che i farmaci in grado di bloccare i canali ionici si legano ai siti specifici per modificarne la funzione e che l'affinità di un farmaco per il suo bersaglio varia in funzione allo stato conformazionale di quest'ultimo. Nel tessuto cardiaco normale il canale si trova soprattutto nello stato di riposo (a bassa affinità), mentre nelle fibre depolarizzate o sul tessuto tachiaritmico i canali si troveranno nello stato aperto o inattivato che sono stati ad alta affinità. Ciò causerà il maggior legame del farmaco al canale, e questo spiega la maggiore potenza (comportamento uso-dipendente). Le caratteristiche fisico-chimiche, quali peso molecolare e liposolubilità, sono caratteristiche che influenzano il legame stato-dipendente. Gli agenti bloccanti del canale Na bloccano le correnti del sodio, e quindi la conduzione, in maniera maggiore nel tessuto ischemico rispetto al tessuto normale.

L'aumento della durata del PA, che porta ad un relativo aumento del tempo trascorso nello stato inattivato, potrebbe aumentare il blocco da parte di farmaci che si legano proprio ai canali in stato inattivato, come la lidocaina o l'amiodarone. La velocità di recupero al blocco è espressa come τ; nel caso di alcuni farmaci, come la lidocaina, il recupero è molto rapido ed il blocco dei canali Na avviene solo nei tessuti a conduzione rapida; al contrario, farmaci come la flecainide hanno un tempo di recupero talmente lungo che quasi lo stesso numero di canali è bloccato sia in sistole che in diastole, e si ha come risultato un marcato rallentamento della conduzione. Quando i canali del Na sono bloccati, la soglia per l'eccitabilità è ridotta e quindi serve una depolarizzazione maggiore per aprire i suddetti canali; di conseguenza si abbassa l'automatismo e viene inibito il DAD e EAD. Alcuni bloccanti del sodio.

diminuiscono anche la pendenza in fase 4; il blocco aumenta il periodo refrattario ma può anche aggravare il fenomeno del rientro.

I bloccanti per i canali dell'Na sono suddivisi in 3 classi:

• Trattamento delle post-depolarizzazioni precoci e tardive: sindrome del QT lungo e DAD trattati dai farmaci della classe IB.
• Trattamento delle aritmie da rientro: causano blocco bidirezionale, quindi riducono la conduzione ed aumentano la refrattarietà. Per le aritmie atriali farmaci IA e IC, per le aritmie ventricolari farmaci IA, IB e IC.
• Trattamento della tachicardia ventricolare da infarto, riperfusione o chirurgia cardiaca, viene utilizzata la lidocaina.

Gli effetti collaterali sono:

• Insufficienza cardiaca (IA e IC)
• Prolungato Intervallo QT e torsioni di punta (2-8%) (IA)
• Aritmie da rientro (IC)
• Blocco conduzione AV (IC)
• Tachicardie ventricolari (IA) (effetto

su sistema autonomo)

• Aumentati effetti digitale (chinidina)
• SNC: Confusione, atassia, tremori, convulsioni (IB)
• Effetti anticolinergici: Chinidina e disopiramide
• Effetti G.I.: Mexiletina- Tocainide – Chinidina (30-50%)
• Sindrome lupoide: Procainamide (25-50%)
• Ipotensione: Chinidina

La farmacocinetica è: 2018/2019

• Buona biodisponibilità per via orale tranne lidocaina e propafenone per effetto del metabolismo di primo passaggio epatico.
• Metabolismo epatico a prodotti inattivi tranne: A.A.‐ → Procainamide N-acetilprocainamide (acecainide t1/2 10h) |‐ → Propafenone 5-OH propafenone FARMACOTERAPIA‐ → Chinidina 3-OH chinidina
• Questi metaboliti attivi bloccano i canali K+.
• Emivita: 120 min lidocaina, 10-18 h flecainde, 7-42 h fenitoina.
• Eliminazione: epatica e renale.

GENERALE

• β-bloccanti
• Classe II – β
• L’attivazione del recettore determina (via Gs e PKA) l’aumento delle

correnti di Ca²⁺ tipo L, l'aumento dell'If (corrente pace-maker) e l'aumento delle correnti di K⁺ (correnti di ripolarizzazione). Tutto ciò provoca un aumento della frequenza e della forza di contrazione del miocardio. I farmaci si oppongono alle azioni cardiache delle β-catecolamine mediante la loro azione di antagonisti o agonisti parziali sui recettori adrenergici. Le condizioni fisiopatologiche indotte dalle catecolamine sono diverse:

• Rischio di torsioni di punta a causa di post-depolarizzazioni precoci (correnti depolarizzanti durante il periodo refrattario)
• Aritmie da post-depolarizzazioni tardive dovute all'aumento di calcio citosolico
• Aritmie da ipokaliemia a causa dell'aumentata captazione di K+ attraverso il recettore β-adrenergici.
• Crisi anginose a causa dell'aumentata richiesta di O₂ per il lavoro cardiaco durante stress ed attività fisica.

Classe III

– bloccanti del canale K

Questa classe di farmaci comprende il sotalolo, ibutilide, amiodarone. Essi agiscono prolungando il tempo di ripolarizzazione, quindi allungano il PA e aumentano il periodo di refrattarietà, rallentando la conduzione.

L’amiodarone ha un meccanismo d’azione complesso che comprende effetti di tutte le quattro classi di antiaritmici. Blocca i canali del K, blocca i canali dell’Na e i canali del αCa. Esso esercita anche un effetto antiadrenergico non selettivo, sia sui recettori che sui β2+.

Durante la terapia cronica si possono osservare effetti collaterali come: