Farmacologia generale e farmacoterapia

Farmacologia generale e farmacoterapia

Concetto di farmaco

Il termine farmaco identifica qualunque sostanza, sia sintetica che biologica, in grado di creare un effetto sui sistemi viventi. Può avere sia un effetto positivo, nel caso in cui sia in grado di curare e/o diagnosticare una malattia, che un effetto negativo, quindi tossico. I farmaci trovano impiego sia in quanto strumenti terapeutici, in grado di intervenire direttamente o indirettamente su processi patologici, sia come strumenti sperimentali per la comprensione di eventi biologici.

Il concetto di farmaco, dal punto di vista medico, è molto più ristretto: equivale a quello di medicina e sta ad indicare una sostanza clinicamente utile. In ogni caso, la somministrazione di un farmaco in assenza di malattia è un gesto non etico: chi sottoscrive o vende un farmaco a un soggetto che non presenta malattia, compie un illecito etico penale.

Definizione di droga

Per droga s’intende la parte della pianta che contiene il principio attivo e, più in generale, una miscela di sostanze biologicamente attiva.

Farmacologia

La farmacologia è la branca delle scienze biomediche che studia i farmaci e le interazioni che hanno luogo tra questi e gli organismi viventi. Tali interazioni possono essere studiate a livello molecolare e cellulare, di organo, di sistema, di individuo, di popolazione e di ambiente. Data la diversità degli obiettivi, delle metodologie e degli strumenti utilizzati, la farmacologia viene comunemente suddivisa in branche specialistiche.

Farmacologia generale

La farmacologia generale analizza i meccanismi generali che sottendono all’azione di tutti i farmaci. Essa è suddivisa in due discipline, la farmacocinetica e la farmacodinamica. La farmacodinamica studia quello che il farmaco fa all’organismo, mentre la farmacocinetica studia quello che l’organismo fa al farmaco, come lo gestisce. ADME: assorbimento, distribuzione, metabolismo, eliminazione.

Farmacologia molecolare

La farmacologia molecolare studia la natura e la struttura delle molecole dell’organismo con cui i farmaci interagiscono e gli eventi molecolari che sottendono agli effetti cellulari e/o sistemici dei farmaci.

Farmacologia clinica

La farmacologia clinica studia e applica la metodologia per una corretta valutazione dell'efficienza terapeutica e della sicurezza d’uso di un farmaco nel paziente. La farmacovigilanza è volta a capire e a monitorare il profilo di rischio associato alla prescrizione di un farmaco.

Farmacocinetica

Il successo di una terapia è legato alla correttezza della diagnosi e alla oculatezza nella scelta dello strumento farmacologico. Occorre dunque conoscere le proprietà terapeutiche del farmaco e i suoi effetti indesiderati. Ma l’entità delle risposte a un farmaco è funzione della sua concentrazione sul sito d’azione: un dosaggio troppo basso produrrà risposte inadeguate, mentre con uno troppo alto l’entità degli effetti indesiderati potrà essere tale da vanificare l’efficacia terapeutica.

Solo tra questi due limiti – che definiscono la finestra terapeutica – l’intervento farmacologico è corretto. La questione diviene particolarmente delicata quando il rapporto tra la concentrazione che dà luogo a effetti tossici e concentrazione efficace – indice terapeutico – è basso. Viceversa, più alto è l’indice terapeutico, più maneggevole è il farmaco.

La domanda che il medico deve porsi è dunque come ottenere nel paziente una concentrazione che sia all’interno della finestra terapeutica: quanto farmaco somministrare, per quale via e con che frequenza. La risposta richiede la conoscenza dei generali principi biologici che regolano l’assorbimento dei farmaci, la loro distribuzione all’interno dell’organismo, il loro metabolismo e la loro eliminazione. Tali principi costituiscono le basi della farmacocinetica.

Assorbimento dei farmaci

In alcuni casi il farmaco si somministra direttamente là dove deve svolgere la sua azione. È il caso, ad esempio, dei farmaci antiacidi che neutralizzano l’iperacidità gastrica nel lume senza essere assorbiti, o degli anestetici locali che vengono somministrati direttamente nei liquidi interstiziali della regione interessata.

In generale, però, l’organo bersaglio su cui il farmaco deve agire è situato lontano dal punto di somministrazione e per arrivarvi utilizza il torrente ematico. A meno che non venga introdotto direttamente nei vasi mediante iniezione, la prima tappa che caratterizza il viaggio del farmaco all’interno del corpo è l’assorbimento.

L’assorbimento è, quindi, il processo che vede il passaggio del farmaco dalla sede di somministrazione al torrente ematico. Esso dipende dalla via di somministrazione, dalle proprietà chimico-fisiche del farmaco e dal passaggio del farmaco attraverso le membrane cellulari.

Il sangue rappresenta il veicolo ideale, raggiungendo tutti gli organi e garantendo quindi che il principio attivo sia in grado di raggiungere tutto l’organismo: se il farmaco raggiunge tutto l’organismo, quasi certamente raggiungerà la sede dove si sviluppa la patologia. La sede potrà essere circoscritta o diffusa; se si tratta, ad esempio, di patologie metaboliche (diabete) la sede sarà diffusa.

Il sito di somministrazione è, ovviamente, secondario; l’importante è che da lì possa arrivare al torrente ematico. Se somministriamo un farmaco in un punto che non ha nessuna possibilità d’accesso al torrente ematico, non ci sarà assorbimento. Se invece somministro il farmaco direttamente in vena, l’assorbimento sarà 0 poiché sarà già nel torrente ematico.

L’assorbimento può anche essere efficace o inefficace dal punto di vista farmacologico. Ad esempio, attraverso la cute possiamo somministrare una quantità di farmaco che determina un passaggio a livello ematico inefficace dal punto di vista farmacologico, come accade con le pomate ed unguenti contenenti antiinfiammatori: questi generano una concentrazione del principio attivo solo nei tessuti sottostanti la cute e un minimo assorbimento a livello ematico, assorbimento comunque insufficiente a generare dei livelli ematici farmacologicamente efficaci (danno luogo ad una fase farmacocinetica ma non farmacodinamica).

Comunque sia, nella maggior parte dei casi il farmaco viene somministrato in modo tale da raggiungere il livello sistemico. Schematicamente, si possono individuare 5 meccanismi molecolari attraverso cui avviene l’assorbimento: trasporto dovuto a processi cellulari di pinocitosi o fagocitosi, trasporti attivi dovuto a proteine trasportatrici o scambiatrici, passaggio mediato da trasportatori (carrier, antiporto/ simporto) di membrana, passaggio attraverso canali di membrana e diffusione semplice.

Trasporto passivo e attivo

Il trasporto potrà essere passivo o attivo. Un trasporto passivo avviene secondo gradiente e non richiede energia, mentre il trasporto attivo avviene contro gradiente e richiede energia.

Una modalità di trasporto passivo è la diffusione semplice. Tale trasporto non prevede l’intervento di proteine trasportatrici ma le molecole, che saranno liposolubili e lipofile, attraversano direttamente il doppio strato fosfolipidico.

Farmaci con peso molecolare preferenzialmente compreso tra 100 e 1000 dalton (small molecule) possono, inoltre, attraversare la membrana grazie al flusso d’acqua dovuto al gradiente osmotico, sfruttando l’energia che trascina l’acqua. È proprio per questo motivo che si cerca di sintetizzare farmaci con PM compreso in questo range.

Non tutti i soluti sono liposolubili, ma possono essere molecole lipofobiche, ioni o molecole polari; molecole di questa natura potranno attraversare la membrana grazie all’aiuto di proteine trasportatrici. Tale processo è detto trasporto mediato passivo o attivo.

Nel trasporto mediato passivo le molecole si spostano secondo il loro gradiente fino a vanificarlo. Per facilitare il trasporto di queste molecole, la cellula mette a disposizione due strutture, ovvero i canali ionici e i carrier. Sia i canali che i carrier presentano un’elevata selettività per i propri ligandi.

Nel trasporto mediato attivo, invece, i soluti si spostano mediante l’utilizzo di energia; tali trasporti non vanificano un gradiente ma lo creano. Il trasporto potrà essere attivo primario, in cui l’energia necessaria a trasportare i soluti deriva direttamente dall’ATP, o attivo secondario, in cui l’energia potenziale creata dal primario viene convertita in energia cinetica e sfruttata per il trasporto contro gradiente.

I farmaci che possono utilizzare tali trasporti dovranno presentare una struttura quanto più simile ai substrati naturali dei trasportatori. Questa analogia può essere sostanziale o formale; sostanziale nel senso che la molecola è praticamente uguale al substrato naturale, formale nel senso che solo una parte della molecola farmaceutica ha una somiglianza con il substrato.

Nota bene: In un gradiente di concentrazione abbiamo una differenza di concentrazione che ha un graduale decremento. Si tratta di un fenomeno dinamico e non statico. Ad esempio, a livello intestinale sarà possibile l’assorbimento dei farmaci poiché il sangue che circola nei capillari è sempre nuovo e quindi non presenta il farmaco o, comunque, presenta una concentrazione del farmaco comunque inferiore rispetto al lume intestinale, per cui si crea un gradiente.

Un altro meccanismo utilizzato dai farmaci è un meccanismo ancora più dispendioso dal punto di vista energetico, ovvero la fagocitosi e la pinocitosi. La fagocitosi viene impiegata per importare all’interno della cellula dei piccoli residui solidi, mentre la pinocitosi per introdurre soluti particolari che sono spesso molecole di origine peptidica con una piccola quantità di LEC. Il meccanismo di pinocitosi può essere mediato da un recettore.

In genere, comunque, nel 99% dei casi i farmaci attraversano la membrana per diffusione semplice. Un farmaco, per poter attraversare il doppio strato fosfolipidico, dovrà avere quindi un PM compreso tra 100-1000 ed essere solubile, ovviamente. Le molecole solubili sono, soprattutto, quelle che presentano delle cariche e che renderanno possibili delle interazioni con l’acqua. Tuttavia, tali molecole dovranno essere non troppo polari, poiché non riuscirebbero ad attraversare il doppio strato fosfolipidico.

Per far in modo che una molecola sia idrosolubile ma anche in grado di attraversare le membrane biologiche dovrà essere caratterizzata dal fatto di essere anfotera, un acido o una base debole. Per quantificare il carattere anfotero di una molecola (quindi la sua capacità di attraversare le membrane biologiche) si fa riferimento al coefficiente di ripartizione, che generalmente è utilizzato per verificare come un composto si distribuisce in un volume contenente acqua ed olio.

Il coefficiente di ripartizione si determina facendo il rapporto tra le concentrazioni nella fase oleosa e acquosa. Ha un valore compreso tra 0 e 1 e i migliori farmaci hanno un valore tra il 0,4 e il 0,7. Molecole che presentano un CR circa pari a 1 sono molto lipofile e quindi non sfruttabili da un punto di vista farmacologico, mentre se il CR si avvicina molto allo 0 la molecola è molto idrofila e non può essere ugualmente sfruttata.

È importante ricordare che molti farmaci presentano residui acidi o basici, ovvero gruppi che a seconda del pH della soluzione possono essere elettricamente neutri o carichi. Per questi farmaci, il CR dipenderà dal pH dell’ambiente, poiché la quota ionizzata avrà un CR praticamente nullo e solo la quota non ionizzata nel farmaco potrà entrare nella fase lipidica. Quindi è importante tenere conto anche delle pK_A e della pK_B.

Ad esempio, l’acido acetilsalicilico (acido debole) varierà il proprio CR a seconda del pH dell’ambiente. Nel lume gastrico, dove abbiamo un pH 1, prevarrà la forma indissociata HA che riuscirà ad attraversare la membrana; nel plasma, dove abbiamo un pH = 7,4, prevarrà la forma dissociata A^- + H⁺. Ciò significa che l’aspirina, una volta assorbita dal lume al torrente ematico, non avrà la possibilità di tornare nel lume. Cambierà il grado di assorbimento anche tra stomaco (pH acidissimo) e intestino (pH basico). Possiamo anche pensare al fatto che in funzione del pH urinario alcuni farmaci potranno essere riassorbiti o totalmente escreti.

Un altro parametro che può far variare in maniera importantissima il CR è il metabolismo dei farmaci.

Legge di Fick

La diffusione tra due compartimenti separati da una membrana è governata dalla legge di Fick: J = -D × (C₁ - C₂) / d

• J è la velocità molare (flusso moli per secondo) del passaggio di un soluto dal compartimento 1 al 2;
• C₁ e C₂ sono le concentrazioni del composto nei due compartimenti;
• D è il fattore di diffusione, che, nel caso dei farmaci, è molto simile al CR, poiché sono molecole quasi sempre una determinata dimensione;
• A è l’area della membrana che separa i due compartimenti e d è il suo spessore.

Da questa formula si traggono le seguenti deduzioni:

• a) Il flusso netto di un farmaco è tanto maggiore quanto maggiore è la differenza di concentrazione dello stesso nei due compartimenti;
• b) Il flusso è direttamente proporzionale all’estensione (A) della membrana attraverso cui il farmaco diffonde; per questo motivo la maggior parte dei farmaci somministrati per via orale è assorbita a livello dell’intestino tenue, dove la superficie assorbente è incredibilmente estesa. Un altro esempio è quello del polmone;
• c) Il passaggio tra due compartimenti è tanto più efficiente quanto più sottile è la membrana da superare. Un farmaco viene assorbito più lentamente a livello cutaneo che mucoso a causa dello spessore dell’epitelio cheratinizzato e del derma. Viene invece assorbito più velocemente a livello intestinale, dove la membrana che separa il lume intestinale dai capillari presenti nei villi è molto sottile;
• d) Il parametro da tenere maggiormente sotto controllo è D, che nel caso dei farmaci è appunto il CR. Affinché una sostanza abbia un CR ottimale di circa 0,5 è necessario che sia un acido o una base debole. A pH neutro non ci saranno problemi sull’assorbimento, ma nel momento in cui varia il pH può aumentare la forma dissociata e diminuire quella indissociata, andando quindi a variare il CR. La forma dissociata, inoltre, influenza la differenza tra le concentrazioni.

Quindi avremo due teorici flussi, uno tra le specie indissociate HA ed uno tra le specie dissociate A^-; tuttavia, vi sarà unicamente il flusso delle specie indissociate, poiché A^- presenta una carica e non può attraversare la membrana.

Cinetiche di assorbimento

Nella maggior parte dei casi abbiamo una cinetica di I ordine (flusso proporzionale alla concentrazione): la quantità di farmaco assorbita per unità di tempo è una percentuale di quella che rimane da assorbire. In questa cinetica gioca un ruolo fondamentale il differenziale chimico (di concentrazione) tra il compartimento in cui somministriamo il farmaco e il compartimento in cui viene assorbito. Siccome il sangue è un ambiente dinamico, avremo sempre un elevato differenziale chimico.

Le cinetiche di I ordine indicano, generalmente, che l’assorbimento avviene attraverso diffusione passiva e trasporti non saturati. Se andiamo ad esprimere in un grafico lineare una cinetica di I ordine, otteniamo una retta che indica la costanza di assorbimento.

Per alcuni farmaci, l’assorbimento avviene invece a velocità costante e in questo caso si parla di cinetiche di ordine zero: il flusso è indipendente dalla concentrazione del farmaco poiché esso viene trasportato mediante trasporti attivi saturabili. In questo tipo di cinetica, viene trasportata una quantità costante mentre le percentuali aumentano.

Con “quantità costante” intendiamo dire che, se abbiamo 200 molecole di farmaco, queste verranno spostate a quantità costante, ad esempio 5 alla volta.

La concentrazione non influirà sulla velocità, proprio perché i trasporti attivi funzioneranno utilizzando energia derivante dall’ATP e effettueranno un trasporto contro gradiente; quindi, sia che ci sia un gradiente o meno, il farmaco verrà trasportato. Ovviamente, tali cinetiche hanno un limite di saturazione. La quota in più che non è stata assorbita a causa della saturazione seguirà, se possibile, una cinetica di I ordine. In questi casi si parla di cinetica mista.

Il numero di trasportatori disponibili varia a seconda dell’espressione genica, regolata dalle esigenze dell’organismo. Potrà aumentare la loro sintesi o la loro densità a livello membranario. Il grafico lineare che esprime una cinetica di ordine zero darà...