Farmacologia generale e farmacoterapia

Riassunti di farmacologia

Per cominciare

La farmacologia studia i farmaci e le interazioni tra questi e gli organismi viventi. Per farmaco si intende ogni sostanza capace di provocare in un organismo modificazioni funzionali mediante un’azione chimica o fisica. Queste modificazioni possono essere sfruttate in modo positivo e portare a risultati utili in terapia o possono invece produrre effetti negativi e tossici.

La farmacologia è vicinissima alla fisiologia, in quanto si occupa dei mezzi chimici che modificano le funzioni fisiologiche, e legata alla patologia generale, in quanto capace di interpretare le cause chimiche che stanno alla base delle variazioni patologiche.

Farmacodinamica

La farmacodinamica studia i meccanismi d'azione dei farmaci e i vari effetti farmacologici sugli organismi viventi. Effetto e azione di un farmaco sono due termini sui quali bisogna fare chiarezza. L'effetto del farmaco è ciò che esso produce, invece, l'azione del farmaco è il meccanismo con il quale viene raggiunto tale effetto.

Per rendere il tutto più comprensibile facciamo un esempio: i farmaci antiipertensivi hanno l'effetto di ridurre la pressione sanguigna, ma lo fanno con meccanismi d'azione diversi, con un meccanismo di vasodilatazione dei vasi sanguigni o con una riduzione dell'attività cardiaca. Due farmaci possono quindi essere entrambi antiipertensivi e produrre lo stesso effetto finale, ma avere azioni diverse nell'agire contro l'ipertensione (uno interviene sulla dilatazione dei vasi, l'altro sulla riduzione del lavoro del cuore).

Categorie di farmaci

Tutti i farmaci possono essere classificati in due categorie: ASPECIFICI e SPECIFICI. I farmaci aspecifici sono tutti quei medicinali che vanno un po' ovunque nel nostro organismo e non hanno dei particolari target. È il caso di un blando antiacido, il bicarbonato di sodio, che può essere preso occasionalmente per alleviare il bruciore di stomaco. Il sodio bicarbonato non ha un bersaglio particolare, ciò vuol dire che una volta introdotto nel nostro corpo non va solo a modificare il pH gastrico, ma va anche a modificare il pH di tutti i distretti del nostro organismo.

Tutte le sostanze aspecifiche, per avere un effetto terapeutico, devono raggiungere una determinata concentrazione nella zona da curare; questa concentrazione è garantita solo se i dosaggi sono elevati, perché trattandosi di sostanze aspecifiche tendono a disperdersi in tutto il nostro corpo.

I medicinali specifici sono sostanze che una volta somministrate vanno ad agire e riconoscere un particolare sito bersaglio, che può essere intra- o extracellulare. I farmaci specifici hanno dosaggi ben minori rispetto ai precedenti, perché vanno a localizzarsi su di un particolare bersaglio. Il sito d'azione è il punto dove il farmaco deve espletare il suo effetto farmacologico. Questo sito d'azione viene chiamato recettore, che è una proteina della cellula che riconosce il farmaco.

Effetti farmacologici

Una volta che il medicinale assunto si è legato al recettore, espleta la sua attività farmacologica con degli effetti che possono essere classificati in:

• Locali: come per esempio l'anestetico lidocaina che ha effetto solo sul punto di applicazione.
• Sistemici: come per esempio l'Aspirina che ha effetto a livello centrale.
• Reversibili: come per esempio i broncodilatatori, il cui effetto cessa quando il farmaco non interagisce più con i recettori. Fintanto che il farmaco interagisce con i recettori c'è broncodilatazione, con conseguente sollievo dall'attacco asmatico. L'effetto permane ed è reversibile fino a quando il farmaco è presente nell'organismo. Il legame tra farmaco e sito d'azione si può scindere consentendone l'eliminazione.
• Irreversibili: come per esempio gli esteri organofosforici, utilizzati soprattutto in campo agricolo come fitofarmaci, il cui effetto permane anche terminata l'esposizione. L'effetto permane perché queste molecole si legano irreversibilmente al sito d'azione, andando a provocare un continuo effetto farmacologico. Infatti tutti gli operatori che maneggiano queste sostanze pericolose devono attenersi a particolari regolamenti. Le sostanze in questione sono particolarmente lipofile, quindi basta anche il solo contatto con la pelle per garantire l'assorbimento, provocando effetti dannosi e portando anche alla morte dell'individuo se non si interviene con il giusto tempismo.
• Immediati: come per esempio il Diazepam (benzodiazepina-ipnotico) il cui effetto è molto rapido dopo anche una singola esposizione. Questi farmaci vengono assorbiti molto velocemente e si ricerca un effetto immediato per aver un sollievo dal dolore (analgesici) o per dormire (ipnotici).
• Ritardati: come per esempio gli antidepressivi, il cui effetto si manifesta dopo un certo periodo dall'esposizione. I farmaci antidepressivi, come ben si sa, non danno effetto immediato ma insorgono mediamente dopo quindici giorni circa.

Il concetto di recettore

Per generare il loro effetto biologico, la maggior parte dei farmaci deve interagire con macromolecole specifiche, per lo più di natura proteica, presenti sulla superficie o all’interno della cellula, definite con il termine generico di recettori. Un farmaco quindi non crea un effetto ma modula una funzione preesistente alterando lo stato funzionale del suo recettore.

Tuttavia, è importante ricordare che non tutti i farmaci richiedono un recettore per esplicare la loro azione: è il caso dell’acqua ossigenata dalla proprietà disinfettante dovuta alle sue caratteristiche ossidanti. Ancora esistono farmaci che devono le loro azioni a proprietà osmotiche (certi lassativi) o surfattanti (disinfettanti). In altri casi, molti farmaci possono anche legarsi, oltre che a recettori specifici, anche a componenti tissutali e a componenti plasmatiche senza indurre effetti biologici; in questo caso i siti di legame possono avere funzioni di deposito o di trasporto del farmaco.

Interazione farmaco-recettore

Un farmaco F o un recettore R da soli non possono esplicare la loro azione farmacologica, mentre, tale azione si manifesta solo quando il farmaco lega il recettore nel complesso F-R, modificando la conformazione di quest’ultimo tale da scatenare un evento biochimico che porterà ad un effetto finale. La produzione di una risposta biologica comporta anche, nel caso di molti recettori, la formazione intermedia di un secondo messaggero o la variazione nella concentrazione di uno ione.

Affinché il contatto tra un farmaco e il suo recettore persista per un tempo significativo, è sufficiente a generare l’effetto biologico, occorre che il numero di legami sia elevato. Inoltre, poiché i legami chimici deboli si formano solo se gli atomi coinvolti giungono in stretta vicinanza fra di loro, è necessario che la superficie della molecola di farmaco e quella del recettore siano complementari l’una all’altra. Questa complementarietà farmaco-recettore è alla base della selettività dell’interazione farmacologica.

Tuttavia, va ricordato che il farmaco può riconoscere siti complementari anche su recettori diversi da quello principale su cui agisce; per esempio, i beta2 agonisti sono in grado di attivare specificatamente i recettori adrenergici beta2 presenti sulla muscolatura bronchiale, ma a dosi più elevate, anche i beta1 presenti sul tessuto cardiaco. Questo accade perché, se si aumenta la concentrazione del farmaco, si aumenta la probabilità di interazione farmaco-recettore. Quindi, la selettività di un farmaco nei confronti di sottotipi dello stesso recettore è anche funzione della sua concentrazione.

Parametri dell'interazione farmaco-recettore

I principali parametri che caratterizzano l’interazione di un farmaco con i suoi siti di legame specifici sono generalmente determinati attraverso gli studi di binding (legame), che valutano l’interazione fra un ligando radioattivo ed una preparazione contenente il recettore, permettendo così di ottenere informazioni quantitative sull’affinità e sulla densità dei recettori in esame. Tali parametri sono:

• Costante di dissociazione
• Densità dei siti
• Costanti cinetiche

La formazione del complesso farmaco-recettore è una reazione reversibile, e come tale possiede una costante di equilibrio: Ka= [RF]/[R][F] dove [RF] è la concentrazione del complesso farmaco-recettore all'equilibrio, e [R] e [F] rappresentano rispettivamente le concentrazioni di recettore e di farmaco liberi all'equilibrio. Ka viene definita "costante di associazione o di affinità" e indica quanto la reazione è spostata verso la formazione del complesso.

Pertanto è correlata alla forza del legame chimico fra il farmaco ed il recettore (quindi fondamentalmente al numero di legami chimici deboli che si instaurano fra essi). Per tradizione, però, negli studi di binding si usa più frequentemente la costante di equilibrio della reazione inversa, cioè della reazione di dissociazione del complesso RF F in quanto ha le dimensioni di una concentrazione, ad esempio mol/litro.

La costante di dissociazione Kd è inversamente correlata all’affinità del ligando per il recettore: Kd= [R][F]/[RF] = 1/Ka

Per densità dei siti, generalmente indicata con Bmax o RT, si intende il numero massimo di molecole di ligando che si possono legare (coincidente con il numero di siti di legame presenti) per cellula. Il numero di siti è coincidente con il numero di recettori, se ogni recettore viene legato da un'unica molecola di ligando, cioè se ogni molecola di recettore possiede un unico sito di legame.

Le costanti cinetiche regolano i tempi dell'interazione farmaco-recettore; infatti, kon è un indice del tempo necessario per raggiungere l'equilibrio nella reazione di legame del farmaco al recettore, mentre koff è correlata alla permanenza del complesso stesso.

Isoterma di Langmuir

L’interazione tra il farmaco e il recettore presenta notevoli analogie con l’interazione enzima-substrato e può essere descritta da un’equazione simile all’equazione di Michaelis-Menten sulla cinetica enzimatica. Si definisce isoterma di legame o di Langmuir l’iperbole rettangolare che permette la misura del complesso farmaco-recettore e di correlare la concentrazione del farmaco alla concentrazione del complesso farmaco-recettore.

Perché si possa costruire questa curva devono verificarsi le seguenti condizioni:

• L’interazione farmaco-recettore deve essere reversibile
• È stato raggiunto l’equilibrio (il numero di molecole di complesso che si formano sono uguali al numero di molecole di complesso che si dissociano)
• I recettori sono tutti omogenei e indipendenti
• L’interazione è stechiometrica (1 molecola di farmaco per 1 molecola di recettore)

È possibile trasformare l’equazione linearmente, per ottenere grafici rettilinei di più facile interpretazione. La trasformazione lineare più utilizzata è quella di Scatchard. Dal grafico linearizzato è facile ricavare i parametri R e K_d.

Curve dose-risposta

Quando la sperimentazione venga condotta in vivo, l'effetto viene messo in relazione con la dose di farmaco somministrata, espressa in peso del farmaco per peso corporeo (es. mg/Kg), e la relativa curva viene chiamata curva dose-risposta. In realtà, la denominazione "curva dose-risposta" viene talvolta usata, seppure in modo non strettamente corretto, anche nel caso di esperimenti in vitro.

Come già accennato, l'analisi delle curve dose-risposta in base alla teoria dell'interazione farmaco-recettore è uno dei modi per ottenere informazioni su tale interazione iniziale. Inoltre, l'analisi delle suddette curve evidenzia alcuni fenomeni fondamentali della farmacologia, quali l'esistenza di farmaci dotati di attività qualitativamente uguali ma quantitativamente diverse (in potenza o efficacia), o l'esistenza di agonisti, antagonisti e agonisti parziali.

Le risposte farmacologiche possono essere classificate come:

• Risposte graduali: sono risposte misurabili in continuo, ovvero la risposta può assumere qualsiasi valore, aumentando progressivamente all'aumentare della dose e tendendo asintoticamente ad un valore massimo. Esempi di risposte graduali sono la forza di contrazione di un muscolo, l'attivazione di un enzima, l'aumento di pressione sanguigna.
• Risposte non misurabili in continuo, ma che si possono classificare e ordinare con un voto (score) od uno stadio (stage); la formazione di ulcere, o alcuni effetti comportamentali, o i risultati di molti studi clinici (es., la valutazione del grado di dolore) appartengono a questa classe.
• Risposte tutto o nulla (quantali): rappresentano un caso estremo del precedente, dove gli stadi possibili sono soltanto due; esempi di questi tipi di risposte sono la morte, la remissione completa di una malattia, il raggiungimento di un livello predefinito di risposta altrimenti continua.

Soprattutto nel caso di risposte tutto o nulla, poiché esistono soltanto due stadi possibili di risposta, generalmente si esprime la relazione fra dose (o concentrazione) e risposta indicando il numero di individui in una popolazione (frequenza) per cui verifica quel determinato effetto. In questo caso, la curva dose-risposta può prendere la forma di un istogramma delle frequenze, oppure di una curva cumulativa.

Quando l'entità degli effetti di un farmaco è messa in relazione grafica con la dose, si ottengono curve la cui forma e posizione sono funzione di molte variabili. La posizione di una curva sull'asse delle ascisse rispecchia la potenza di un farmaco: più una curva dose-risposta è situata a sinistra sull'asse delle ascisse, più potente è il farmaco a cui la curva si riferisce. In farmacologia la potenza di un farmaco è un indicatore della sua attività, definito come la concentrazione richiesta per provocare una risposta di una certa intensità. Un farmaco molto potente (morfina) induce una risposta elevata anche a basse concentrazioni, mentre farmaci meno potenti (ibuprofene, acido acetilsalicilico) danno risposte minori a basse concentrazioni (per avere quindi effetti osservabili devono essere somministrati ad alti dosaggi).

La potenza di un farmaco ha, di per sé, un interesse relativo nella pratica clinica: essa influenza esclusivamente la dose necessaria per ottenere un determinato effetto. In genere si assume come valore di paragone della potenza quella concentrazione di farmaco che genera un effetto pari al 50% dell'effetto massimo: tale concentrazione viene definita EC50 (Effective Concentration 50%). Si usa questo parametro poiché non tutti gli agonisti o gli antagonisti sono completi, ovvero evocano la massima risposta o inibizione per quel recettore o sistema biologico. Nel caso di somministrazioni in vivo si utilizzerà l'equivalente di EC50, cioè ED50 (o Dmax/2) = Effective Dose 50%, dose che produce il 50% dell'effetto massimo.

In clinica assume invece un interesse maggiore l'efficacia di un farmaco, cioè l'entità massima dell'effetto che esso può indurre. Nell'esempio mostrato nella figura sopra, i tre farmaci differiscono per potenza ma hanno pari efficacia. Potenza ed efficacia sono quindi due termini che non devono essere assolutamente confusi tra loro. Un esempio classico ed illuminante in tal senso è rappresentato dalle diverse classi di diuretici: mentre i diuretici tiazidici sono molto potenti (attivi a basse concentrazioni plasmatiche), i farmaci dotati dell'effetto diuretico massimo (perciò più efficaci) sono i diuretici dell'ansa, come la furosemide.

In generale, per ciascun farmaco è possibile identificare più di un effetto ed è quindi possibile disegnare più curve dose-risposta, che possono essere diversamente posizionate sull'asse delle ascisse. La figura mostra un caso particolare di tale molteplicità di risposte, in cui la curva più a sinistra si riferisce ad un effetto desiderato del farmaco (induzione del sonno), mentre la curva più a destra riguarda un effetto tossico (morte). In questo caso, la distanza fra le due curve è un indice della sicurezza del farmaco stesso e viene espressa come Indice Terapeutico, definito come TD50/ED50 (o TC50/EC50), cioè rapporto fra le dosi che inducono rispettivamente il 50% dell'effetto tossico massimo e il 50% dell'effetto desiderato massimo (o che producono l'effetto tossico e l'effetto desiderato nel 50% dei casi).

Si utilizza anche un altro parametro, chiamato Margine di Sicurezza, definito come TD1/ED99 (o TC1/EC99), cioè rapporto fra le dosi che inducono rispettivamente l’1% dell'effetto tossico massimo e il 99% dell'effetto desiderato massimo.

È anche importante ricordare che l'entità della risposta ad una data concentrazione plasmatica di un farmaco può variare enormemente fra individui diversi e che il raggiungimento di un certo valore percentuale dell'effetto massimo può venire all'interno di uno spettro di concentrazione plasmatica anche molto ampio. La variabilità biologica è quindi un concetto da tenere sempre in mente nel corso di una terapia medica, sia in termini di entità di risposta che farmacocinetici. I casi estremi di questa variabilità vengono definiti con termini ad hoc: iper-reattività si riferisce alla comparsa di risposte anche a concentrazioni estremamente basse, usualmente inefficaci nella gran maggioranza dei pazienti, mentre iporeattivo è il paziente che non risponde (o risponde poco) neanche a dosi elevate di farmaco.