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La risposta recettoriale è, inoltre, dipendente dalla durata della stimolazione: nel caso del

recettore dell’Ach, il trattamento con agonisti non idrolizzabili (succinilcolina) o farmaci con

anticolinesterasici

comporta una stimolazione continua del recettore; in queste condizioni, ogni singola molecola di

recettore fluttua tra uno stato conduttivo ed uno non conduttivo, fino a che entra in uno stato non

conduttivo in cui non risponde più all’agonista: questo fenomeno è detto desensitizzazione ed è

una proprietà intrinseca alla molecola di recettore.

Recettori accoppiati a proteine G (GPCR): sono la classe più numerosa di recettori e

rappresentano il bersaglio della maggior parte dei farmaci utilizzati in terapia. Vengono attivati da

svariati stimoli extracellulari (luce, ioni, chemochine, peptidi, virus ecc…) e riconoscono ligandi

molto diversi tra loro quali catecolamine, serotonina, Ach, GABA, glutammato, ormoni glicoproteici,

ormoni o altri mediatori peptidici e molecole coinvolte nell’adesione cellulare. molti GPCR sono

orfani in quanto è nota la loro sequenza genica ma non sono noti né il ligando endogeno al quale

rispondono né i possibili ruoli fisiopatologici.

La loro caratteristica è trasdurre il segnale, generato dal legame col ligando, attivando una

proteina G (famiglia di proteine eterotrimeriche composti da subunità alfa, beta e gamma che

legano il GTP e posseggono attività GTPasica intrinseca).

Sono formati da una singola catena polipetidica che attraversa 7 volte la membrana plasmatica in

corrispondenza di altrettante regioni idrofobiche e che si organizza spazialmente nella membrana in

modo da costituire una particella globulare. La porzione N-‐terminale è ricolta nello spazio

extracellulare, mentre la C-‐terminale è nel citoplasma. Questi recettori sono spesso chiamati anche

7-‐trans-‐membrane-‐receptors (7-‐TMR).

Il sito di legame per il neurotrasmettitore si trova in una zona idrofilica nelle porzioni

transmembranarie o extracellulari della molecola. Nel caso delle catecolamine, della serotonina,

dell’istamina, dell’Ach e altri ligandi di piccole dimensioni, alcune o tutte e 7 le regioni idrofobiche

di membrana del recettore partecipano a formare una tasca situata nello spessore della

membrana plasmatica e capace di legare il mediatore chimico.

Il tratto di sequenza compresa tra la regione transmembranaria 5 e 6, rivolta verso il citoplasma, è

importante per il riconoscimento delle proteine G specifiche con cui ciascun recettore si accoppia;

questo sito è quindi responsabile della specificità dell’effetto dell’attivazione recettoriale.

Quando un GPCR viene legato da un agonista, esso subisce una modificazione conformazionale

che causa un aumento di affinità per una specifica proteina G e la sua attivazione. L’attivazione

della proteina G comporta la captazione di una molecola di GTP da parte della subunità alfa e la

dissociazione del complesso trimerico. La subunità alfa e il

complesso beta-‐gamma

modulano l’attività di effettori,

come enzimi (adenilato ciclasi

o fosfolipasi) o canali ionici.

Lo stato di attivazione persiste

finché, grazie all’attività

GTPasica della subunità alfa, il

GTP è defosforilato a GDP, e il

complesso trimerico inattivo si

ripristina.

A seguito dell’attivazione della

proteina G, possono

aumentare nel citosol della

cellula i livelli di

secondi messaggeri quali: cAMP, cGMP, IP2, calcio. Per secondo messaggero si intendono

sostanze o ioni la cui concentrazione varia drasticamente e transitoriamente in risposta

all’attivazione recettoriale,in grado di legarsi a substrati specifici modificandone la funzione. Tali

sostanze hanno la funzione di localizzare il segnale all’interno della cellula, e di amplificare il

segnale recettoriale. Nello stato attivo, la proteina G può attivare più copie di effettori capaci di

produrre numerose molecole di secondo messaggero. A sua volta il secondo messaggero può

modulare la funzione di vari effettori finali (prevalentemente chinasi capaci di modificare la funzione

di numerosi substrati). L’attivazione di un GPCR comporta quindi una reazione di eventi che

procede a cascata, amplificandosi in termini quantitativi.

Sono state identificate nell’uomo 5 famiglie di GPCR: tra queste la famiglia della rodopsina

(recettore per i fotoni nella retina) è la più numerosa e meglio caratterizzata.

Le proteine G sono associate alla superficie citoplasmatica

della membrana e sono eterotrimeri costituiti da tre subunità

denominate alfa, beta, gamma. Le subunità beta e gamma

rimangono sempre strettamente associate tra di loro per cui

una proteina G può esser considerata un dimero tra la

subunità alfa e il complesso beta-‐gamma. Le catene alfa sono

in grado di legare i nucleotidi guanilici, in particolare il GTP, e

successivamente di idrolizzarlo grazie ad una attività

GTPasica intrinseca. Da questo originano i nomi con cui si

indicano queste molecole: GTPasi o proteine che legano il

GTP e quindi proteine G.

Quando un GPCR non è attivo, la proteina G è in forma

trimerica e

porta, nel sito di legame per i nucleotidi guanilici, una molecola di GDP. Il legame dell’agonista stimola

la formazione del complesso recettore-‐proteina G e induce lo scambio GDP-‐GTP. In seguito, la

proteina G si separa dal recettore e la subunità alfa si dissocia dal complesso beta-‐gamma. Sia la

subunità alfa-‐GTP sia il complesso beta-‐gamma si legano a questo punto agli effettori, modulandone

l’attività. La subunità alfa, dotata di attività GTPasica, idrolizza il GTP a GDP e perde quindi la

capacità di legare l’effettore, riassociandosi al complesso beta-‐gamma. Le proteine RGS accelerano

la velocità di idrolisi del GTP da parte delle subunità alfa.

La classificazione delle proteine G si basa sul’attività della subunità alfa, consentendone la

suddivisione in famiglie, delle quali le meglio caratterizzate sono Gs, Gi, Gq e G0.

• Le Gs e le Gi controllano rispettivamente l’attivazione e dell’inibizione dell’adenilato ciclasi, un

enzima di membrana, che catalizza la formazione di cAMP dall’ATP. Il substrato principale del

cAMP è la proteina chinasi A (PKA). Il sistema è rapidamente spento in seguito alla

conversione del cAMP in 5’AMP ad opera di fosfodiesterasi.

• La Gq attivano la fosfolipasi C (PLC) che scinde il fosfolipide di membrana, il fosfatidilinositolo-‐

difosfato (PIP2) in inositolo-‐trifosfato (IP3) e diacilglicerolo (DAG). L’idrolisi del PIP2 provoca la

liberazione del IP3 nel citosol, dove attiva specifici recettori posti sulla membrana del reticolo

endoplasmatico, con rilascio di calcio dal reticolo stesso. La mobilitazione del calcio dai

depositi intracellulari, induce l’apertura di altri canali per il calcio sulla membrana cellulare con un

risultato netto di un aumento rapido nella concentrazione citosolica di ioni calcio. Il DAG invece

rimane adeso alla membrana cellulare ove, in presenza di calcio, attiva la PKC che regola effettori

finali. Il sistema si inattiva quando l’IP3 è defosforilato ad inositolo e reinserito in membrana per

ripristinare il pool di fosfatidil-‐inositolo, che verrà fosforilato per formare il PIP2.

Recettori per fattori di crescita: i recettori dei fattori di crescita, come il recettore dell’insulina e i

recettori delle citochine, fanno parte dei recettori ad attività tirosin-‐chinasica intrinseca (TRK).

Essi condividono una struttura di base costituita, nella maggior parte dei casi, da una singola

catena polipeptidica che attraversa una sola volta la membrana plasmatica. Dal punto di vista

funzionale, tali recettori sono organizzati in diversi domini funzionali:

• Il dominio extracellulare comprende il sito di legame per il fattore di crescita, presenta diverse

combinazioni di motivi strutturali e rappresenta la parte più variabile del recettore. Sulla base di

queste differenze i recettori per i fattori di crescita possono essere raggruppati in diverse

sottofamiglie.

• Il dominio transmembrana è costituito da circa 25 aminoacidi idrofobici che attraversano il

doppio strato lipidico e funge da connessione tra il dominio extracellulare e quello

intracellulare.

• Il dominio iuxtamembrana comprende una cinquantina di aminoacidi, separa il dominio

transmembrana da quello catalitico ed è sede di importanti funzioni regolatorie. È una

regione ben conservata tra recettori appartenenti alla stessa sottofamiglia ed è coinvolta

nella modulazione della trasduzione del segnale da parte di segnali extrarecettoriali.

• Il dominio catalitico, responsabile dell’attività tirosin-‐chinasica, è formato da 250

aminoacidi e ha un’elevata omologia fra tutti i recettori per i fattori di crescita.

• La coda C-‐terminale ha lunghezza e funzioni variabili e rappresenta il segmento che, nel

recettore attivato, lega i trasduttori intracellulari del segnale.

La maggior parte dei recettori per i fattori di crescita sono omodimeri e possiedono un meccanismo

classico secondo il quale il fattore si lega al dominio extracellulare, evento a cui fa seguito la

dimerizzazione del recettore. Il legame con il recettore induce un cambiamento conformazionale

del dominio extracellulare che stabilizza le interazioni recettore-‐recettore. La dimerizzazione

stabilizza lo stato attivo della chinasi e porta in sua prossimità il dominio intracellulare di un altro

recettore. Conseguentemente si verifica una transfosforilazione dei recettori a livello dei residui di

tirosina situati sia all’interno che all’esterno del dominio catalitico. La transautofosforilazione del

recettore può verificarsi anche esternamente al dominio catalitico, nel dominio

iuxtamembrana e nella

coda C-‐terminale.

La fosforilazione di

questi residui porta

alla formazione di siti

di ancoraggio che

vengono riconosciuti

con alta affinità dai

trasduttori

citoplasmatici del

segnale contenenti

specifici domini.

I trasduttori

intracitoplasmatici del

segnale si legano con

alta affinità ai

recettori fosforilati per

mezzo di

specifici “moduli” contenuti all’interno della loro sequenza. Il più comune di questi è il cosiddetto

dominio SH2 (da SRC homology region 2) che riconosce e lega corte sequenze aminoacidiche

contenenti una tirosina fosforilata; un altro modulo è il modulo PTB (da phospho-‐tyrosine binding).

L’associazione selettiva di trasduttori contenenti domini SH2 a specificità diversa determina quale

via di trasduzione del segnale verrà attivata. Esistono due classi di trasduttori provvisti di domini

SH2:

• La prima classe è rappresentata da proteine che possiedono attività enzimatica propria, come la

fosfolipasi C-‐g (PLC-‐g), la tirosin-‐chinasi codificata dal proto oncogene c-‐SRC (pp60src), le

fosfotirosin-‐ fosfatasi SHP1 e SHP2, l’attivatore della GTPasi (GAP) e i trasduttori del segnale

attivatori trascrizionali (STAT).

• La seconda classe raggruppa trasduttori privi di attività catalitica intrinseca. Questi possiedono

un ruolo di subunità regolatrici di molecole con attività enzimatica citoplasmatiche; esempi sono:

Grb2, Shc e la subunità non catalitica della fosfatidil-‐inositolo-‐3-‐chinasi (PI3K).

Recettori delle citochine: i recettori delle citochine sono recettori strutturalmente simili a quelli ad

attività tirosin-‐chinasica intrinseca, infatti sono costituiti da una catena polipeptidica che attraversa

una sola volta la membrana citoplasmatica con l’estremità N-‐terminale extracellulare e quella C-‐

terminale citoplasmatica. Essi sono privi di attività enzimatica intrinseca, ma sono collegati con

specifiche tirosin-‐chinasi citoplasmatiche mediante delle proteine di connessione. In risposta al

legame con la citochina, il recettore va incontro a dimerizzazione, lega la subunità citoplasmatica

che a sua volta attiva JAK (JAK = Janus-‐kinasi = just another kinase); queste chinasi attivano i fattori

di trascrizione STAT (STAT = signal transducer and activator of transcription) che giungono nel nucleo

e attivano i geni per il differenziamento e il ciclo cellulare. Ci sono due tipi di recettori per le

citochine:

• Il tipo 1, che lega soprattutto interleuchine (IL-‐2, 3, 4, 5, 6, 7, 9, 11, 12, 13, 15, G-‐CSF, LIF -‐

leukemia inhibitory factor-‐, IFN)

• Il tipo 2, che lega anche altre molecole (GH, PT, EPO, leptina, trombopoietina).

R ecett o r i e n zi m atic i a d attivit à g u a n ilat o - ‐ cicl a sica : sono recettori ad attività enzimatica con

struttura semplice, formata da un'unica catena che attraversa la membrana una sola volta, con un

dominio extracellulare che si lega ai ligandi e un dominio intracellulare ad attività guanilato-‐ciclasica,

cioè che attiva la guanilato-‐ciclasi con la formazione del secondo messaggero GMP-‐ciclico (cGMP).

Come i recettori ad attività tirosin-‐chinasica intrinseca, anche questi recettori dimerizzano in seguito

al legame col ligando; non sono molto rappresentati nell'organismo ma si riconoscono dei ligandi

selettivi come l’ossido d’azoto (NO), il peptide natriuretico atriale e la tossina termostabile dell'E.

coli.

Quando l’NO si lega al recettore, la subunità αs-‐GTP attiva l’effettore guanilato-‐ciclasi. Ciò determina

la produzione del secondo messaggero cGMP che attiva una protein-‐kinasi cGMP-‐dipendente (PKG).

Inoltre, il cGMP determina apertura di canali al calcio cGMP-‐dipendenti con conseguente aumento del

calcio intracellulare.

I recettori per l'adesione cellulare: sono recettori che captano segnali dalla matrice extracellulare

per regolare la proliferazione, la forma, la motilità e la morfologia delle cellule, sia in condizioni

fisiologiche che in condizioni patologiche.

Quando l’interazione si verifica tra due molecole di adesione dello stesso tipo si parla di

interazione omofilica; quando si verifica tra due molecole diverse o tra una molecola d’adesione e

la matrice

extracellulare si parla di interazione eterofilica. In base alla sequenza aminoacidica e alle proprietà

di legame, i recettori di adesione sono distinti in:

• IgCAM

• Integrine

• Caderine

Una via di trasduzione comune a tutti i recettori per adesione cellulare è rappresentata

dall’attivazione della MAP-‐chinasi ERK.

I recettori della superfamiglia delle IgCAM possiedono regioni simili a domini presenti nelle

immunoglobuline. Questi domini contengono una serie di tratti idrofobici ed idrofilici alternati che

formano una serie di foglietti β antiparalleli; questi foglietti si ripiegano in coppia e, formando

strutture a doppio foglietto β e sono stabilizzate da ponti disolfuro.

I recettori della famiglia delle integrine formano sia lgeami cellula-‐cellula che cellula-‐matrice

extracellulare. Le integrine sono eterodimeri formati da subunità α e β legate in maniera non

covalente, un singolo segmento transmembrana ed un dominio intracellulare collegato a proteine

del citoscheletro. Le integrine possiedono 3-‐4 siti di legame per cationi bivalenti sul versante

extracellulare della subunità α e siti di fosforilazione sul versante intracellulare.

I recettori della famiglia delle caderine sono formati da un dominio extracellulare N-‐terminale, un

dominio transmembrana ed una regione citoplasmatica C-‐terminale che interagisce tramite proteine

adattatrici con l’actina citoscheletrica.

Farmacocinetica: studia e descrive il destino del farmaco una volta introdotto nell’organismo,

ovvero l’assorbimento, la distribuzione, il metabolismo e l’escrezione (ADME).

In alcuni casi il farmaco si somministra

direttamente dove deve svolgere la sua

azione (anestetici locali, antiacidi che

neutralizzano l’iperacidità gastrica senza

essere assorbiti).

Tuttavia, spesso il farmaco deve agire su

un organo bersaglio situato lontano dal

punto di somministrazione; per arrivarvi

quindi utilizzerà il torrente circolatorio. La

prima fase del percorso del farmaco

nell’organismo è il suo assorbimento, cioè

la serie di processi che ne consentono il

passaggio nel circolo ematico. Attraverso il

sangue, il farmaco si distribuisce a tutti gli

organi del corpo. Tale processo non è in

genere omogeneo, in quanto nelle prime

fasi dopo la somministrazione il farmaco

raggiunge i diversi compartimenti del corpo

con velocità diverse, principalmente a

causa del diverso grado di irrorazione dei

diversi organi.

Un’alta frazione del flusso plasmatico è

diretto al rene dove una quota elevata

attraversa il

filtro glomerulare. In questo modo, circa il 4% di tutto il liquido plasmatico passa nel tubulo renale

ogni minuto. Tutto il farmaco in esso contenuto, a meno che sia legato alle proteine plasmatiche,

viene dunque immesso nella pre-‐urina. Quelle molecole di farmaco che non verranno riassorbite lungo

il decorso del nefrone, verranno eliminate con le urine. L’eliminazione può anche avvenire a livello

alveolare (gas) o attraverso altre secrezioni (sudore, bile). Nell’ultimo caso, una parte del farmaco

può essere riassorbita a livello intestinale, rientrando nel circolo entero-‐epatico. Il farmaco può venire

eliminato prima di essere rimosso dall’organismo attraverso processi di metabolizzazione

enzimatica che ne possono modificare sia le proprietà farmacocinetiche che l’efficacia: il fegato è

l’organo più coinvolto in questo genere di attività, tuttavia altre cellule e altri organi possono

potenzialmente metabolizzare i farmaci.

A mano a mano che il farmaco è eliminato, la sua concentrazione plasmatica diminuisce e il suo

effetto può svanire; nel caso di somministrazioni ripetute, ogni nuova dose si aggiunge a ciò che è

rimasto nel corpo del paziente.

Tutti i processi dell’ADME sono influenzati dalla capacità del farmaco di attraversare le membrane

cellulari, il che può avvenire per diffusione passiva (nella maggior parte dei casi), endo/esocitosi,

trasporto attraverso le membrane ad opera di apposite proteine (carriers, simporti, antiporti e

pompe).

La diffusione passiva attraverso le membrane è regolata dalla legge di Fick, secondo cui il flusso ai

lati della membrana è direttamente proporzionale al gradiente di concentrazione (Cx -‐ Cy), al

coefficiente di diffusione D e all’area A ed inversamente proporzionale allo spessore d della

membrana stessa.

In particolare: Flusso molare: (Cx -‐

Cy)DA/d

La matrice delle membrane cellulari è costituita da lipidi, mentre il citoplasma e gli spazi extracellulari

sono soluzioni acquose. Per diffondere attraverso una cellula, il farmaco deve possedere un grado di

idrofilia sufficiente a tenerlo in soluzione nei liquidi acquosi intra-‐ ed extracellulari e un grado di lipofilia

tale da poter attraversare le membrane lipidiche cellulari.

Questo grado di idrofilia/lipofilia si riassume nel concetto di coefficiente di ripartizione, un

parametro che indica come un farmaco si ripartisce tra una fase idrofila (acqua) ed una oleosa (n-‐

ottanolo). Più il coefficiente di ripartizione è vicino a 1 e più la sostanza è lipofila, viceversa più è

vicino allo 0 e più la sostanza è idrofila.

Spesso i farmaci sono acidi e basi deboli, quindi la loro lipofilia sarà influenzata dal loro stato di

dissociazione dipendente dal pH secondo la relazione di Handerson-‐Hasselback, secondo cui:

-‐

pH= pK + log [A ]/[HA]

La dipendenza del coefficiente di ripartizione dal pH della soluzione in cui si trova il farmaco può

anche essere sfruttata a scopi terapeutici, per esempio favorendo l’eliminazione di un barbiturico

aumentando la quota dissociata a livello tubulare alcalinizzando il pH urinario (es. con

bicarbonato).

Le vie di somministrazione: esistono vie di somministrazione topiche e sistemiche. Le principali

vie di somministrazione sistemica possono essere classificate come enterali o parenterali. La

distinzione tra vie topiche e sistemiche tuttavia non è assoluta: infatti una stessa via può essere

utilizzata con l’intenzione di ottenere significativi livelli di farmaco in tutto il circolo (uso sistemico) o

per ottenere concentrazioni terapeutiche locali senza indurre rilevanti effetti sistemici (uso topico).

La scelta della via di somministrazione deve tener conto delle caratteristiche chimico-‐fisiche del

farmaco e della strategia terapeutica utilizzata: per ottenere effetti sistemici, un farmaco molto

idrofilo (poco assorbito a livello gastroenterico) dovrà essere somministrato per via parenterale.

D’altro canto, un farmaco che passa facilmente le membrane, anche se impiegato per uso topico,

potrà essere assorbito in quantità significative e dar luogo ad effetti sistemici.

Vie enterali: in senso lato la somministrazione enterale di farmaci può essere fatta per via orale,

buccale o sub-‐linguale e rettale. In senso stretto, solo la via orale è propriamente enterale in quanto

il farmaco deve raggiungere l’intestino tenue ed essere condotto in circolo attraverso la vena porta

e il circolo portale epatico; attraverso la via buccale o sub-‐linguale e quella rettale l’accesso è diretto

al circolo venoso sistemico attraverso le vene cave.

1. La via orale: è la via più utilizzata per la sua semplicità, sicurezza e basso costo del

trattamento di malattie. In seguito alla somministrazione orale l’assorbimento del farmaco

avviene principalmente attraverso l’ampia superficie dell’intestino tenue e i suoi effetti

compaiono dopo un certo intervallo di tempo dipendente dai fenomeni di assorbimento. Uno

degli svantaggi di questa via di somministrazione è che la biodisponibilità del farmaco, ossia la

frazione della dose somministrata che raggiunge la circolazione sistemica, può essere molto

variabile a causa dell’inattivazione nel tratto gastroenterico (acidità gastrica, enzimi intestinali)

o nel fegato, dove giunge attraverso la circolazione portale e dove può subire un’elevata

biotrasformazione (metabolismo o effetto di primo passaggio).

Un secondo svantaggio è rappresentato dalla latenza con la quale compare l’effetto

farmacologico legato essenzialmente al tempo che il farmaco impiega per raggiungere la

superficie assorbente intestinale, il successivo passaggio della circolazione portale, per poi

raggiungere il torrente circolatorio sistemico. Tale caratteristica limita l’uso della via orale in casi

di emergenza.

La somministrazione orale richiede la collaborazione del paziente (patient compliance) e non

può essere usata in caso di nausea/vomito.

2. La via rettale: come per la via orale, si caratterizza per un incompleto assorbimento ed una

latenza nell’insorgenza dell’effetto farmacologico. Essa però è utile in presenza di vomito o nel

caso di soggetti non collaborativi (comatosi, bambini). Il metabolismo di primo passaggio è

minore rispetto alla via orale, in quanto la quota di sangue venoso refluo che passa attraverso

il fegato è inferiore a quella che giunge al tessuto epatico del tratto gastroenterico superiore.

Infatti, il sangue venoso della mucosa rettale è raccolto dai tre plessi emorroidari, e solo il

superiore e in parte il medio sono tributari della vena porta.

3. La via buccale o sub-‐linguale: si discosta dalle precedenti poiché è trascurabile il

metabolismo di primo passaggio. Infatti, l’assorbimento del farmaco dalla cavità orale

attraverso i vasi sublinguali evita la sua esposizione al tratto gastrointestinale e al fegato ed è

utile per farmaci instabili al pH gastrico o rapidamente metabolizzati a livello epatico. Inoltre,

questa via si caratterizza per una rapida comparsa degli effetti farmacologici e pertanto può

essere utilizzata in situazioni di emergenza o quando si desidera raggiungere in breve tempo

concentrazioni plasmatiche e tissutali terapeutiche.

Vie parenterali: prevedono l’impiego di uno strumento di somministrazione. Per alcune vie

parenterali l’impiego è riservato solo agli ambienti ospedalieri o ad operatori sanitari.

1. Endovenosa ed intrarteriosa: la somministrazione del farmaco direttamente nella

circolazione sistemica permette il quasi istantaneo raggiungimento di concentrazioni

plasmatiche terapeutiche e quindi dell’effetto terapeutico. La via endovenosa è la più comune,

ma in alcuni casi si può bypassare il circolo sistemico utilizzando direttamente la via

intrarteriosa. La durata della somministrazione del farmaco per via endovenosa varia da pochi

secondi (push) a uno o due minuti (bolo) a qualche ora, giorno o settimana (infusione) in base

al range e all’indice terapeutico.

Le somministrazioni troppo rapide sono controindicate nel caso di farmaci a basso indice

terapeutico, quindi si preferiscono quelle continue. Per questo tipo di somministrazione non

esiste assorbimento e si evita il metabolismo di primo passaggio; pertanto, sia le

concentrazioni plasmatiche che gli effetti farmacologici sono più prevedibili. La

somministrazione endovenosa tuttavia provoca irritazioni locali.

2. Intramuscolare: è un’alternativa all’endovenosa che riduce l’eliminazione sistemica del

farmaco nel tratto gastro-‐enterico o nel fegato. Tuttavia, questa somministrazione prevede una

fase di assorbimento che è generalmente rapida a causa dell’elevata perfusione del tessuto

muscolare. Alcuni farmaci non possono essere somministrati per via intramuscolare (ad es.

l’eparina) poiché provocherebbero estesi ematomi.

3. Sottocutanea: è utilizzata per iniezioni di soluzioni o sospensioni di farmaci purchè non

irritanti, per evitare dolore o necrosi locale. L’assorbimento è generalmente lento, a causa della

ridotta perfusione ematica del tessuto, e costante. Alcune volte tale assorbimento è prolungato

preparando sospensioni insolubili per ottenere un effetto farmacologico più duraturo.

4. Intratecale: l’iniezione del farmaco è effettuata nello spazio sub-‐aracnoideo e può essere

utilizzata per vari scopi, tra cui induzione di anestesia locale oppure somministrazione di

analgesici oppioidi, o farmaci antibatterici, antifungini, antineoplastici.

Altre vie: comprendono la via nasale, la via inalatoria e applicazioni a cute e mucose.

1. Via nasale: la mucosa nasale può rappresentare un utile sito per l’assorbimento di

farmaci che subiscono una considerevole eliminazione pre-‐sistemica quando sono assunti

per via orale. L’assorbimento attraverso la mucosa è irregolare e svariati fattori possono

influenzarlo.

2. Via inalatoria: vapori e gas sono ben assorbiti per inalazione. Inoltre, se il polmone è il

bersaglio del trattamento, tale via è un metodo appropriato per la somministrazione del

farmaco.

3. Applicazione a cute e mucose: è generalmente usata per ottenere un effetto topico o

locale. Si parla infatti di via topica. I prodotti per uso topico comprendono colliri, unguenti per

applicazioni sulle cute, schiume, creme, cerotti, ovuli per la somministrazione sulle mucose.

La via di somministrazione è detta transdermica quando la cute rappresenta non il bersaglio

dell’azione terapeutica ma solo una superficie assorbente.

Quando un farmaco viene

somministrato per os possiamo

osservare su un grafico un

progressivo aumento dei livelli di

concentrazione plasmatica fino al

raggiungimento di una

concentrazione massima, dopo la

quale la concentrazione si riduce

prima rapidamente e poi più

lentamente. Tale andamento è legato

all’assorbimento, poi raggiunti i

massimi livelli, dipenderà dalla

distribuzione e dai processi di

metabolismo/eliminazione. Tuttavia è

più corretto dire che dopo la

somministrazione prevale il processo

di assorbimento, poi quello di

distribuzione

ed infine quello di metabolizzazione/escrezione.

ASSORBIMENTO: durante questa fase il farmaco è trasferito dal sito di somministrazione fino al

circolo sistemico, ed è tipica di tutte le vie di somministrazione tranne per l’endovenosa,

intrarteriosa ed intratecale. Inoltre, non si vuole assorbimento nelle somministrazioni topiche,

finalizzate ad un effetto locale. Molti fattori chimici e fisiopatologici possono influenzare

l’assorbimento dei farmaci e possono essere distinti in caratteristiche del farmaco e del tessuto

sede della somministrazione.

Per quanto riguarda il tessuto, tali fattori sono:

• Estensione della superficie di contatto

• Tempo di contatto

• Integrità delle superfici

• Perfusione ematica

Nella mucosa intestinale, il farmaco può anche essere degradato dagli stessi enzimi responsabili

del metabolismo epatico anche se in misura molto minore. Per ciò che concerne le vie parenterali,

a parità di dose l’assorbimento è maggiore e più rapido. In genere, l’assorbimento è un processo di

diffusione passiva, anche se per molti farmaci si presuppone l’intervento di un trasportatore sulla

mucosa intestinale che limiterebbe l’assorbimento del farmaco riducendo il rischio di intossicazione

in caso di sovradosaggio.

DISTRIBUZIONE, METABOLISMO ED ELIMINAZIONE: entrato nell’organismo, il farmaco si

distribuisce ai vari tessuti e viene eliminato per metabolizzazione o escrezione.

Dopo somministrazione di un farmaco per via endovenosa, la

sua concentrazione plasmatica decade con due velocità

diverse: vi è una fase iniziale di rapida caduta seguita da una

fase tardiva e più lenta. Queste due fasi vengono

generalmente definite fase di distribuzione e di eliminazione.

La caduta della concentrazione plasmatica che si ha durante la

fase di distribuzione è dovuta al fatto che il farmaco esce dal

letto vascolare per distribuirsi nei vari tessuti dell’organismo,

finché le concentrazioni nel sangue e negli altri tessuti si

equilibrano. Durante la fase di eliminazione la concentrazione

plasmatica diminuisce invece per azione dei meccanismi di

metabolizzazione ed escrezione che eliminano il farmaco dal

corpo.

Distribuzione: il termine distribuzione definisce quella serie di

fenomeni che sono alla base del trasferimento di farmaco tra i

vari

compartimenti che costituiscono l’organismo. La distribuzione tiene conto di due parametri: uno di

equilibrio (concentrazioni di equilibrio che tendono a stabilirsi nei vari compartimenti

dell’organismo) ed uno cinetico (velocità con cui un farmaco si distribuisce tra il sangue e i

tessuti).ogni farmaco si ripartisce in modo diverso tra plasma e tessuti, in funzione della

composizione biochimica del plasma, degli spazi interstiziali e del citoplasma, ma anche in

funzione del fatto che molti tessuti sono ricchi in lipidi o altre macromolecole a cui i farmaci

possono legarsi. Per i tessuti che riescono ad equilibrarsi con il plasma, una volta raggiunto

l’equilibrio tra la concentrazione di farmaco nel tessuto e nel plasma, tale rapporto di

concentrazione rimarrà costante (sia nella distribuzione che nell’eliminazione), almeno fino ad una

nuova somministrazione.

Per comprendere il concetto di distribuzione è utile tenere in considerazione:

• Il volume di distribuzione apparente

• Il legame alle proteine plasmatiche

L'acqua del nostro organismo è suddivisa in tre compartimenti. Ogni compartimento ha la sua

percentuale di acqua e più precisamente il 4% per il compartimento plasmatico, il 13% per quello

intracellulare ed infine il 41% per quello extracellulare. I valori precedentemente citati, sono volumi

calcolati attraverso l'utilizzo di sostanze diverse, che ci hanno permesso di determinare un preciso

valore di volume per ogni compartimento preso in considerazione.

• H O PLASMATICA ≈ 3 L (calcolata con Blu di Evans (molecola ad alto PM e lipofila)).

2 25

• H O EXTRACELLULARE ≈ 11 L (calcolata con inulina).

2

• H O INTRACELLULARE ≈ 28 L (calcolata con acqua deuterata o urea).

2

Il volume totale di acqua corporea è di 42 L, rappresentato dalla somma di tutti e tre i volumi dei

compartimenti acquosi dell'organismo.

Per determinare questi volumi si è dovuta eseguire una determinazione sperimentale che consiste

in una iniezione endovenosa di una quantità nota di una sostanza (inulina, blu di Evans, urea o

D2O). Dopo questo primo passaggio, si esegue un prelievo di sangue e si va a calcolare il volume

e la concentrazione plasmatica delle sostanze iniettate.

Dal rapporto tra la dose somministrata e la concentrazione plasmatica misurata dopo un certo

tempo, si ricava il VOLUME APPARENTE DI DISTRIBUZIONE. Il volume apparente di

distribuzione (Vd) di un farmaco è il volume teorico di acqua corporea richiesto per contenere la

quantità di un farmaco presente nell'organismo, supponendo che la sua concentrazione sia

ovunque uniforme e pari alla concentrazione plasmatica.

Anche in questo caso la distribuzione può essere influenzata da diversi fenomeni come il legame

con le proteine plasmatiche, l'accumulo nei tessuti, la metabolizzazione e l'eliminazione. Dal

calcolo matematico del Vd si può capire se il farmaco si sia distribuito in maniera omogenea o

disomogenea. Se la distribuzione è omogenea si riesce a determinare una posizione ben precisa

del farmaco, quindi il valore numerico trovato sarà un numero uguale o compreso ai valori dei tre

compartimenti (3, 11 e 28). Se il Vd è vicino al 3, il farmaco rimane nel sangue, se il numero è

vicino a 11 il farmaco rimane nel sangue e nel liquido extracellulare ed infine se il numero è vicino

a 28 il farmaco sta nel sangue, nel liquido extracellulare ed intracellulare. Se la distribuzione è

disomogenea il valore di Vd è nettamente superiore ai 42 litri, quindi il farmaco se ne è andato dal

sangue, non è stato eliminato, ma depositato in qualche zona all'interno dell'organismo.

Nel compartimento plasmatico si concentrano farmaci con elevato peso molecolare o che si

legano alle proteine plasmatiche e non possono passare attraverso le discontinuità endoteliali.

Nel liquido extracellulare si concentrano farmaci con basso peso molecolare ed idrofili che non

possono passare le membrane cellulari.

Nell’acqua corporea totale si concentrano farmaci con basso peso molecolare

idrofobi. I fattori che influenzano la distribuzione del farmaco sono:

• Caratteristiche chimico-‐fisiche della sostanza;

• Permeabilità capillari;

• Raggio di pertinenza (distanza tra un capillare e l'altro);

• Velocità di perfusione

La permeabilità capillare varia a seconda della zona dell'organismo. I meno permeabili sono quelli

del cervello e della Barriera Ematoencefalica, per poi arrivare a quelli maggiormente permeabili

che sono quelli di fegato, milza e rene.

Più è piccolo il raggio di pertinenza e più ci sono capillari, quindi maggiore sarà l'irrorazione del

tessuto. La velocità di perfusione è maggiore nel rene e minore nel tessuto adiposo. Visto che nel

tessuto adiposo la circolazione è carente, quest'ultimo funge da deposito per il farmaco. Il

medicinale va a depositarsi nel tessuto adiposo grazie a due motivi. Il primo motivo riguarda la

vascolarizzazione del tessuto, il secondo motivo è la spiccata liposolubilità del farmaco. Bisogna

inoltre citare che la sostanza liposolubile subisce due tipi di distribuzione all'interno del nostro

organismo. La prima distribuzione segue le regole emodinamiche, con un raggiungimento

dell'organo bersaglio mentre la seconda viene definita ridistribuzione del farmaco. La

ridistribuzione del farmaco dipende principalmente dalle caratteristiche di liposolubilità, però è

anche una principale causa che arreca una distribuzione disomogenea del medicinale facendolo

accumulare nel tessuto adiposo.

Quindi, un farmaco per avere una distribuzione omogenea deve presentare:

• Legame debole con le proteine plasmatiche;

• Basso PM;

• Avere in giusto grado idrofilia/lipofilia;

• Non avere affinità per tessuti o cellule che causino il deposito

Un farmaco per avere una distribuzione disomogenea deve presentare determinate caratteristiche

come:

• Alto PM;

• Idrosolubilità;

• Liposolubilità elevata (accumulo nel tessuto adiposo);

• Legame forte con proteine plasmatiche (difficile distribuzione);

• Affinità chimiche forti per determinati siti dell'organismo (esempio il Piombo con le

ossa e la trisofundina, un antimicotico cutaneo con affinità per i gruppi -‐SH della

cheratina);

• Affinità a particolari barriere (BEE e barriera placentare)

Nel sangue, un farmaco può essere libero nell’acqua, legato a proteine plasmatiche o alle cellule

circolanti. È intuitivo che solo la quota di farmaco libero, cioè non legato alle proteine plasmatiche,

è in grado di uscire dal letto capillare e mettersi in equilibrio nei volumi tissutali extravascolari.

Quindi, si può considerare il plasma come costituito da due compartimenti: una fase proteica che

funge da organo di deposito circolante e la fase liquida che è in equilibrio con tutti gli altri

compartimenti tissutali.

È importante conoscere la quota di farmaco libero non solo per stimare la sua reale

concentrazione nell’organo bersaglio, ma anche perché è la quota libera che entra efficacemente

nella cellula epatica, per venire metabolizzata o che viene filtrata a livello glomerulare e che

determina perciò il tasso di eliminazione del farmaco.

La proteina plasmatica più importante per quanto riguarda la capacità di legare sostanze

endogene ed esogene è l’albumina. Tale proteina presenta un centinaio di gruppi carichi negativi

al pH fisiologico e costituisce circa il 50% delle proteine plasmatiche. Gli anioni organici sono le

molecole legate principalmente dall’albumina: acidi grassi liberi, bilirubina, penicillina,

sulfonammidi, salicilati, barbiturici, vitamina C, ma anche istamina, T3 e T4.

L’alfa1-‐glicoproteina acida lega i farmaci basici. Alcune malattie possono alterare le concentrazioni

plasmatiche di tali proteine. Per esempio, insufficienza epatica o renale può portare a

ipoalbuminemia con conseguente aumento nella quota di farmaco libero, mentre elevate

concentrazioni di alfa1-‐glicoproteina acida sono causate da tumori, artriti, morbo di Chron ecc. con

conseguente riduzione della quota di farmaco libero.

Le proteine plasmatiche possono quindi comportarsi come serbatoio di accumulo del farmaco con

due importanti effetti:

• L’eliminazione renale può essere scarsa in quanto solo la quota libera può essere filtrata a

livello glomerulare

• La concentrazione plasmatica del farmaco libero decade molto lentamente

Entrambi questi effetti implicano che, una volta sospesa la somministrazione del farmaco, esso

potrà persistere in circolo a livelli plasmatici efficaci per giorni o anche settimane.

Il legame di farmaci e/o sostanze endogene alle proteine plasmatiche è generalmente non

selettivo; è quindi facile che tra le varie molecole possano avvenire fenomeni di competizione per il

legame ad uno stesso sito. Questa competizione può determinare spiazzamento ed importanti

variazioni dei livelli di farmaco libero e quindi dei suoi effetti. In realtà il problema assume un

significato clinico solo quando il farmaco spiazzato ha un basso IT (digitalici, warfarin), è

fortemente legato (>90%) alle proteine plasmatiche ed ha un Vd piuttosto limitato. In queste

condizioni il trasferimento del farmaco liberato dal sangue ai tessuti può comportare un significativo

aumento della concentrazione del farmaco sul suo sito d’azione e l’insorgenza di effetti tossici.

Esempio tipico di farmaco il cui spiazzamento può avere conseguenze pericolose è

l’anticoagulante orale warfarin: i pazienti ai quali è somministrato possono andare in contro a gravi

emorragie se trattati con farmaci acidi come i salicilati, fenilbutazone, sulfamidici. Lo spiazzamento

può interessare anche sostanze endogene come nel caso dell’interazione bilirubina-‐sulfamidici causa

in passato di complicazioni iatrogene dell’ittero post-‐natale. Nel neonato che ha una bassa capacità

di coniugazione della bilirubina all’acido glucuronico, i livelli di bilirubina non coniugata e circolante

legata all’albumina plasmatica, si innalzano nei primi giorni di vita (ittero post-‐natale). A causa dello

spiazzamento

della proteina circolante da parte del sulfamidico, l’aumento della quota libera di bilirubina può

portare ad importanti depositi a livello dei gangli basali e nuclei sub-‐talamici, dando luogo

all’encefalopatia tossica detta Kernittero.

Metabolismo: è necessario che l’organismo provveda ad una modificazione della struttura dei

farmaci. Questo processo di biotrasformazione ha lo scopo di trasformare all’interno

dell’organismo le sostanze estranee in composti più polari ed idrosolubili, aumentandone

l’escrezione e riducendone il volume di distribuzione. Gli enzimi che provvedono a tale

biotrasformazione vengono definiti farmaco metabolizzanti anche se metabolizzano oltre ai

farmaci numerosi xenobiotici ai quali gli esseri viventi sono esposti.

Generalmente il metabolismo di un farmaco può portare alla formazione o di metaboliti diversi tra

loro che sono privi dell’attività farmacologica del composto iniziale o di metaboliti ancora

farmacologicamente attivi e dotati di uno spettro farmacologico almeno parzialmente

sovrapponibile a quello del composto d’origine. Per esempio, l’eroina è metabolizzata a morfina

oppure dei metaboliti del propranololo e di alcuni antidepressivi che interferiscono con la

ricaptazione delle ammine biogene. Particolarmente importante è il comportamento delle BDZ

ansiolitiche. Nel caso del Diazepam (Valium) i due principali metaboliti sono il Nor-‐Diazepam (Nor

indica un azoto senza metile) e Oxazepam entrambi dotati delle medesime proprietà farmacologiche

del composto di origine, con una emivita che nei confronti di quella del composto di origine è circa

il doppio per il primo e ¼ per il secondo. La durata d’azione del farmaco dipenderà quindi da quale

dei due composti viene generato dal corredo di enzimi del soggetto. Vi è infine la possibilità che il

farmaco non sia di per sé attivo ma che lo diventi solo dopo biotrasformazione (profarmaco). In tal

caso le biotrasformazioni sono delle bioattivazioni. Nel caso dei pro farmaci, l’attività farmacologica

è quindi dipendente dalle capacità metaboliche dell’individuo.

Le biotrasformazioni possono generare anche composti tossici come per esempio il paracetamolo che

viene metabolizzato a N-‐acetil-‐para-‐benzochinonimmina che induce epatotossicità.

Il metabolismo dei farmaci si attua attraverso due fasi:

• FASE I o di funzionalizzazione: con la finalità di inserire o di mettere in evidenza nel substrato

gruppi funzionali di legame adatti alle reazioni di fase due tra cui -‐OH, -‐COOH, -‐SH, -‐NH2

ecc… Questa fase comprende reazioni di: ossidazione, riduzione e idrolisi.

• FASE II o di coniugazione: utilizza i gruppi funzionali introdotti dalla fase I come un terminale

per la loro attività di sintesi con molecole diverse. Le principali reazioni di fase II sono:

coniugazione con acido glucuronico, con GSH, con aminoacidi, acetilazione, metilazione e

solfo-‐coniugazione.

Per quanto riguarda la fase I ricordiamo le reazioni di:

Ossidazione: il sistema enzimatico ossidativo è rappresentato dal CYP450, dalle FMO, dalle

epossido idrolasi EI. Tale sistema è presente prevalentemente nel reticolo endoplasmatico delle

cellule del fegato, del rene, del polmone e dell’intestino.

• La più comune reazione catalizzata dal CYP450 è una classica reazione da monossigenasi

che consiste nel trasferimento di un atomo di ossigeno dall'ossigeno molecolare ad un

substrato organico, con riduzione del secondo atomo di ossigeno ad acqua.

Mediante tecniche di biologia molecolare si è giunti ad identificare l’esistenza di una

superfamiglia genica del CYP450 che comprende diverse famiglie ciascuna composta da

numerose sottofamiglie, caratterizzate dal fenomeno del polimorfismo (diverse varianti alleliche

codificanti per un enzima, che sarà a seconda più o meno attivo).

La molteplicità di isoforme di CYP e la capacità di un singolo CYP di metabolizzare numerosi

substrati a struttura diversa stanno alla base delle interazioni fra farmaci che portano alla

comparsa di modificate aspettative terapeutiche, dall’insuccesso all’eccesso, di effetti avversi

o, addirittura di fenomeni tossici.

• Le FMO (flavine contenenti monossigenasi) appartengono agli enzimi di fase I e sono

caratterizzate da famiglie con la massima concentrazione nell’epatocita a livello delle

membrane del reticolo endoplasmatico e con azione mirata ai substrati idrofobici. Le FMO

sono coinvolte solo marginalmente nel metabolismo dei farmaci, fra i quali alcuni H2-‐inibitori

(cimetidina e ranitidina), antipsicotici (clozapina) e antiemetici (itopride). Va sottolineato che le

FMO formano quasi sempre metaboliti inerti. A differenza dei CYP, non subiscono il fenomeno

dell’induzione e dell’inibizione ad opera di altri farmaci utilizzati in terapia; per cui non sussiste

il problema delle interazioni.

• Le epossido idrolasi (EI) sono enzimi che agiscono sugli epossidi prodotti dagli enzimi CYP-‐

dipendenti trasformandoli nei rispettivi diidrodioli. Gli epossidi sono composti elelettrofili

altamente reattivi che si legano ai gruppi cellulari nucleofili delle proteine, del DNA

(alchilazione dell’N7 della Guanina) e dell’RNA, dando tossicità e mutazioni. Le EI sono quindi

deputate più che alla trasformazione dei farmaci alla inattivazione dei metaboliti

potenzialmente tossici generati dai CYP. Un esempio, è l’azione dell’EI sull’epossido generato

per azione del CYP450 sulla carbamazepina.

Esistono anche numerosi altre ossidasi a funzione mista localizzate prevalentemente nella

frazione solubile di epatociti, cellule del rene e del polmone che sono coinvolte nell’ossidazione di

composti endogeni e xenobiotici. Le principali sono: alcool deidrogenasi (ADH), aldeide

deidrogenasi (ALDH), xantinossidasi, amminossidasi, aromatasi, alchilidrazinossidasi.

L’ADH catalizza l’ossidazione dell’alcool nella rispettiva aldeide. L’ossidazione dell’etanolo,

mediata dal CYP450, è di scarsissima importanza, ma assume un ruolo rilevante quando si è in

presenza di induzione, anche di etanolo stesso. Delle amminossidasi ricordiamo le MAO che

metabolizzano catecolammine endogene ed esogene.

Per quanto riguarda la fase II, le reazioni sono delle reazioni catalitiche tra cofattori quali per

esempio l’acido uridin-‐difosfoglucuronico, enzimi di trasferimento come la UDP-‐glucuronil-‐

transferasi (UGT) e un substrato, per lo più un metabolita di fase I, dando luogo ad un prodotto

coniugato.

Scopo finale delle reazioni di fase II è il porre termine all’attività biologica del farmaco.

Coniugazione con acido glucuronico: sono tra le più importanti reazioni di coniugazione ed

avvengono per lo più a livello di fegato, rene, intestino, cervello, cute e milza. La formazione di

glucuronidi riguarda sia sostanze endogene che esogene tra cui alcoli, fenoli, idrossilammine, acidi

carbossilici, ammine ecc… Tutti i glucuronidi possono subire successivamente un clivaggio ad

opera delle beta glucuronidasi, enzimi che sono presenti prevalentemente nella microflora

intestinale. Questi enzimi possono idrolizzare con velocità diverse, a seconda che si tratti di N-‐, O-‐, S-‐

glucuronidi la molecola glucuronata, e liberare quindi un aglicone che può essere riassorbito e

rientrare nel circolo entero-‐epatico (se l’aglicone è tossico si ravvisa una tossicità intestinale). I

composti coinvolti in questo ciclo tendono infatti ad avere un’emivita più prolungata nell’organismo,

possono essere biotrasformati ancora prima di essere eliminati e possono comportare una

complicazione delle terapie con farmaci ad attività epatotossica.

La microflora intestinale gioca un ruolo determinante nella biotrasformazione extraepatica. Si è

visto che essa ha una potenzialità biotrasformativa equivalente o maggiore di quella epatica

anche se molto selettiva. Le biotrasformazioni microbiche intestinali sono prevalentemente

reazioni di riduzione a causa dell’ambiente anaerobio intestinale. Anche la beta glucuronidasi

intestinale sopra citata e la arilsulfatasi

hanno attività reduttasica, e sono in grado di deconiugare metaboliti prodotti dal fegato che

possono essere riassorbiti, rientrare in circolo ed essere responsabili di epatopatie da farmaci

come quelle da cloramfenicolo (sindrome grigia del bambino) o da sulfamidici.

Solfoconiugazioni: interessano soprattutto fenoli, alcoli, ammine e in minor misura i tioli. La

reazione è catalizzata dalle SULT (solfotransferasi) presenti solo nel citosol di epatociti, cellule di

rene, intestino e polmone. Le SULT trasferiscono il solfato inorganico a gruppi idrossilici presenti

sulle molecole. Il cofattore di queste reazioni è il PAPS (fosfoadenosinfosfosolfato) formato a

partire da solfato ed ATP. La maggior fonte di solfato necessario per la sintesi di PAPS è la cisteina

libera nel citoplasma.

Metilazioni: sono reazioni che tendono a mascherare gruppi funzionali dei substrati diminuendone

la idrosolubilità e la capacità di subire ulteriori processi coniugativi, non favorendone quindi

l’escrezione. Il gruppo metilico viene trasferito all’ossigeno, all’azoto o allo zolfo per mezzo di

transferasi da un cofattore chiamato SAM (S-‐adonosilmetionina). Nell’uomo sono espresse tre

metiltransferasi, tra cui la catecol-‐O-‐ metiltransferasi (COMT).

Acetilazioni: il comune cofattore di tali reazioni è l’acetilcoenzima A. il trasporto del gruppo

acetilico dall’acetilcoenzima A è mediato da enzimi di trasporto chiamati N-‐acetiltransferasi (NAT). Le

NAT nell’uomo sono presenti nelle due varianti alleliche NAT1 e 2. Un polimorfismo nell’acetilazione

di alcuni substrati è stato ritrovato nell’uomo ed ha permesso, sulla base della velocità

nell’acetilazione dell’isoniazide, di classificare gli individui in acetilatori veloci o lenti. L’esistenza del

polimorfismo nelle NAT ha permesso di spiegare la diversa tossicità di alcune sostanze in individui

della stessa specie, come ad esempio il danno periferico nervoso indotto da isoniazide (INI) negli

acetilatori lenti. Anche la diversa attività cancerogena da ammine aromatiche può essere

dipendente da un polimorfismo delle NAT. Le reazioni di acetilazione possono talvolta mascherare i

gruppi funzionali e portare a degli N-‐acetilderivati meno idrosolubili dei composti originali, con possibili

ricadute tossicologiche (non è il caso dell’INI). Gli N-‐acetilderivati di alcuni sulfamidici, meno

idrosolubili dei farmaci originali, possono ad esempio dare precipitati nei tubuli renali con danno

renale.

Coniugazione con GSH: il GSH è un tripeptide formato da glicina, acido glutammico e cisteina,

ed è considerato uno dei principali composti dell’organismo per la sua capacità di rimuovere i

composti elettrofili potenzialmente tossici. Il GSH può detossificare molti composti elettrofili

formatisi soprattutto in fase I. Un ampio spettro di substrati dà reazioni di coniugazione con il

glutatione, con meccanismi diversi. Le reazioni di coniugazione con GSH possono avvenire

spontaneamente (elevata concentrazione cellulare di GSH) oppure essere catalizzate (maggiore

velocità) dalla Glutatione-‐S-‐transferasi (GST). La GST è un enzima ampiamente diffuso (fegato,

reni, intestino, polmoni), molto abbondante nelle cellule (fino al 10% delle proteine totali). I

substrati della GST sono composti elettrofili idrofobici, che reagiscono anche spontaneamente con

GSH.

Esistono GST citosoliche (solubili) microsomiali. Le GST citosoliche sono dimeri; sono raggruppate in

6 famiglie: a, k, μ, p, s, q (A, K, M, P, S, T). Alcuni xenobiotici sono coniugati da tutte le classi, altri

solo da una classe. Sono stati ritrovati polimorfismi genetici per alcune forme di GST umana. Nei

caucasici, circa metà della popolazione non esprime GST Mu1. Questi individui hanno un rischio

più elevato di cancro colo-‐ rettale e potrebbero essere più sensibili al tumore polmonare indotto dal

fumo.

Induzione ed inibizione enzimatica: Le interazioni a livello metabolico possono aumentare o

diminuire la quantità di farmaco disponibile a livello dei siti d’azione mediante fenomeni di

“induzione” ed “inibizione”. Tra i farmaci, i più noti induttori enzimatici sono: barbiturici

(fenobarbital), fenitoina, carbamazepina, rifampicina. Anche l’uso cronico di caffeina, alcool e

tabacco si può considerare un induttore.

Farmaci capaci di esercitare un’azione inibitoria sul metabolismo di altri composti includono gli

inibitori del CYP450 e inibitori enzimatici di uso terapeutico tra cui inibitori della xantina ossidasi,

inibitori delle MAO, inibitori della folato reduttasi (metotressato) ed in genere gli antitumorali che

inibiscono le vie biosintetiche del DNA.

Con il termine di induzione metabolica si definisce un temporaneo aumento di alcuni enzimi delle vie di

biotrasformazione sotto l’influenza di una esposizione cronica ad un dato farmaco. Gli aspetti tipici del

fenomeno sono la necessità di una esposizione solitamente ripetuta ad un inducente (alcuni induttori

come gli IPA possono esercitare effetto inducente dopo una singola somministrazione) ed il fatto

che il fenomeno non è persistente se la somministrazione dell’induttore viene sospesa. Pertanto,

l’induzione è un fenomeno tempo e dose-‐dipendente. L’induzione richiede in genere l’esposizione

ripetuta all’induttore e l’effetto aumenta progressivamente. L’effetto di induttori che stimolano la sintesi

degli enzimi si mantiene a lungo (giorni-‐settimane, dipende dal turn-‐over degli enzimi indotti) dopo la

sospensione dell’esposizione, anche dopo che l’induttore è stato completamente eliminato

dall’organismo.

Alcuni composti inducenti stimolano famiglie specifiche di CYP450 ed una distinzione è fatta tra

induzione tipo fenobarbital (che interessa numerose forme di CYP450) ed tipo IPA (che interessa

un numero più ristretto di CYP450 soprattutto il CYP1A1 e 1A2).

Oltre alla famiglia del CYP450, possono essere indotti, soprattutto dal fenobarbital, anche la

glutatione-‐S-‐ transferasi e la UDP-‐glucuronil-‐transferasi.

Induttori “ad ampio spettro” come il fenobarbital determinano un’ipertrofia epatica e proliferazione

del reticolo endoplasmatico con aumento generalizzato della sintesi proteica nel fegato (regione

centro-‐ lobulare) ed aumento di numerosi enzimi metabolizzanti.

Un esempio descritto per la gravità delle conseguenze è l’associazione tra fenobarbital ed

anticoagulanti orali (dicumarolo): in pazienti trattati con dicumarolo e riceventi dei barbiturici a

scopo ipnotico durante il periodo di ospedalizzazione, per poter avere un buon controllo del tempo

di protrombina, si rese necessario aumentare considerevolmente la posologia del cumarinico aldilà

delle dosi abitualmente prescritte. Quando i pazienti furono dimessi e cessarono l’assunzione di

barbiturico, nell’arco di due o tre settimane l’effetto inducente del barbiturico scomparve e si

osservarono numerosi gravi episodi emorragici legati al fatto che, una volta scomparsa l’induzione

metabolica, le dosi di dicumarolo erano troppo elevate. Un altro esempio è l’associazione in

pazienti epilettici trattati con fenobarbital e fenitoina. La tossicità della fenitoina si è manifestata nel

momento della sospensione del barbiturico, a causa dell’aumento delle sue concentrazioni.

Altri esempi concernono: barbiturici e/o fenitoina ed antidiabetici; carbamazepina e fenitoina;

carbamazepina e metadone o petidina o lidocaina o tolbutamide o warfarina.

L’attività dei contraccettivi orali può essere compromessa dalla co-‐somministrazione di inducenti

metabolici quali: carbamazepina, fenitoina e rifampicina.

Altre associazioni potenzialmente tossiche sono quelle rifampicina-‐ciclosporina, rifampicina-‐

chinidina e iperico-‐inibitori delle proteasi virali.

È stata proposta la classificazione degli induttori in 2 classi, in dipendenza degli enzimi indotti e

del meccanismo dell’induzione: 1) Induttori bifunzionali (TCDD, IPA e altri): inducono sia enzimi di

fase I che enzimi di fase II; 2) Induttori monofunzionali (difenoli, tiocarbammati, isotiocianati ed

altri): inducono

prevalentemente enzimi di fase II (glutatione-‐ S-‐transferasi, UDP-‐glucuronosiltransferasi) e la DT

diaforasi (o NADPH-‐chinone reduttasi, che viene assimilata agli enzimi di fase II per il suo effetto

detossificante). Molte piante della famiglia delle Crucifere, in particolare il genere Brassica, sono

induttori monofunzionali.

Gli inibitori enzimatici agiscono diminuendo la trasformazione metabolica di altri xenobiotici da

parte dell’enzima inibito, senza modificare la sintesi proteica. Gli inibitori sono in genere più

selettivi degli induttori poiché inibiscono solo un enzima.

Esistono diversi meccanismi di inibizione:

• Inibitori reversibili: sono substrati dell’enzima ed inibiscono quindi la metabolizzazione di altri

composti per competizione (inibitori competitivi). Alcuni inibitori modificano l’attività catalitica

dell’enzima legandosi a siti allosterici (inibitori non competitivi).

• Inibitori irreversibili: sono in genere inibitori suicidi, che vengono trasformati dall’enzima in

composti che si legano in modo covalente all’enzima, inattivandolo permanentemente.

Gli epossidi di diversi alcheni e alchini, tra cui farmaci come etinilestradiolo, norgestrel, pargilina

ecc. sono molto reattivi e si legano al gruppo eme del CYP450, inattivandolo (inibitori suicidi).

Altri inibitori irreversibili non necessitano di attivazione da parte dell’enzima ma formano complessi

inattivi con l’enzima (es. claritromicina, eritromicina).

Alcuni composti causano un impoverimento dei cofattori necessari alle reazioni di fase II. Ad es.,

alcune sulfoximine si coniugano con il glutatione riducendone i depositi tissutali. Ciò comporta

l’inibizione delle reazioni di coniugazione con GSH.

Nel caso di inibitori reversibili:

• L’inibizione si instaura immediatamente, in seguito alla prima somministrazione dell’inibitore.

• L’inibizione scompare quando l’inibitore viene eliminato dall’organismo.

Tra gli esempi di maggiore interesse va ricordata l’interazione tra ketoconazolo e terfenadina

oppure tra eritromicina e terfenadina. Quest’ultima è un antistaminico, ben tollerato in condizioni

normali. In generale, per un efficace metabolismo da parte del CYP3A4, i tassi circolanti di tale

prodotto immodificato, sono raramente quantificabili, mentre è presente in circolo un metabolita

attivo sprovvisto di tossicità cardiaca. In presenza di ketoconazolo o eritromicina, il metabolismo

epatico si riduce fortemente con un aumento di circa 20-‐30 volte dei tassi circolanti di terfenadina.

La terfenadina (per un’azione sulla conduttanza del potassio) può, a concentrazioni elevate,

provocare disturbi della ripolarizzazione cardiaca con aumento dell’intervallo Q-‐T e rischio di

torsades des pointes, una grave aritmia cardiaca spesso fatale. È questo il caso di un farmaco ben

tollerato, con un buon margine terapeutico, che può diventare, per un fenomeno di interazione

metabolica, non solo tossico, ma assai pericoloso.

Analogamente, gli inibitori aumentano la tossicità di sostanze tossiche di per sé (tossici diretti). Nel

caso di formazione di metaboliti reattivi tossici, l’inibizione enzimatica riduce la tossicità dovuta ai

metaboliti. Ad esempio, sperimentalmente, gli inibitori del CYP2E1 (es. disulfiram) riducono la

tossicità di CCl4 e paracetamolo.

Fattori che influenzano il metabolismo dei farmaci

• Fattori genetici: rappresentano i determinanti più importanti di variabilità della risposta ai

farmaci, e sono responsabili di marcate differenze quali/quantitative dell’attività dei farmaci

tra diversi pazienti. Quasi tutti i farmaci, durante il loro passaggio attraverso il fegato o altri

organi, subiscono biotrasformazione controllata da enzimi. Mutazioni geniche che

modifichino tali proteine può determinare un’alterazione dei processi farmacocinetici o

dell’interazione farmaco-‐cellula. Ad

esempio, anomalie geniche a carico di enzimi metabolici possono rallentare l’inattivazione e

l’eliminazione di alcuni farmaci, aumentando il rischio di effetti tossici a dosi terapeutiche

standard. Tra i fattori genetici che contribuiscono ad una differente metabolizzazione di farmaci

o xenobiotici, vi è il polimorfismo genico, ossia la presenza di più varianti alleliche in grado di

codificare per isoforme molecolari diverse della stessa proteina. Tale fenomeno determina

nelle popolazioni la presenza di sottogruppi che differiscono per la loro capacità di

metabolizzare determinati farmaci. Gli studi di farmacogenetica hanno permesso di distinguere

due fenotipi: i metabolizzatori lenti (ML) che biotrasformano un farmaco con capacità ridotta ed

i metabolizzatori rapidi (MR) che lo fanno in maniera normale. Una forma ben nota di

polimorfismo del metabolismo dei farmaci è relativa all’espressine deficitaria o assente del

citocromo epatico CYP2D6 in grado di metabolizzare numerosi farmaci (beta-‐bloccanti,

antiaritmici, antidepressivi triciclici, neurolettici ecc.). nei soggetti ML i farmaci suddetti vengono

eliminati lentamente dal fegato, con conseguente accumulo sistemico ed aumento del rischio

di ADR. Numerosi farmaci tra i quali l’isoniazide e l’idralazina, vengono biotrasformati tramite

acetilazione. Anche in questo caso gli individui possono essere suddivisi in acetilatori lenti o

rapidi. La bassa capacità di acetilazione è correlata alla ridotta o assente espressione

dell’enzima NAT2. Gli acetilatori lenti possono manifestare risposte indesiderate in seguito alla

somministrazione di dosi terapeutiche dei suddetti farmaci (neuropatia indotta da isoniazide),

mentre l’efficacia terapeutica di queste dosi può essere ridotta negli acetilatori rapidi. Si può

quindi affermare che, nel caso di enzimi soggetti a polimorfismo, il rischio di sviluppare ADR

sia più elevato nei pazienti ML, mentre negli individui MR può verificarsi l’assenza dell’effetto

terapeutico alle dosi di farmaco comunemente utilizzate, a causa della loro capacità di

metabolizzare il farmaco in maniera molto rapida.

• Fattori dietetici: si considerano importanti fattori di variabilità sia gli alimenti assunti con la

dieta che le sostanze chimiche alle quali il paziente può essere esposto in ambiente domestico

o occupazionale. L’interazione tra farmaci e alimenti può tradursi in un incremento o in una

riduzione dell’azione farmacologica, con conseguente potenziamento della tossicità, fallimento

terapeutico, o, più raramente, aumento dell’efficacia. La conoscenza delle proprietà chimico

fisiche dei farmaci così come la composizione in proteine lipidi e glucidi dei cibi ingeriti e la

quantità di fibre è molto importante per prevenire e interpretare le interazioni tra un farmaco ed

un determinato alimento. Ad esempio, la biodisponibilità della digossina non è generalmente

modificata dall’ingestione di cibo. Tuttavia nel caso di pazienti dislipidemici, sottoposti a regimi

dietetici con elevato contenuto in fibre, può essere necessario un adeguamento della dose del

farmaco per compensare il suo sequestro da parte delle fibre nel lume intestinale, evitando

così il fallimento terapeutico.

• Peso corporeo: l’intensità di una risposta farmacologica dipende dalla concentrazione di farmaco

che raggiunge il sito d’azione che è in rapporto con il suo Vd. Poiché il volume dell’acqua intra-‐

ed extra cellulare è correlato alla massa dell’organismo, il peso corporeo può svolgere una certa

influenza sugli effetti dei farmaci durante una terapia. In generale si ritiene che la medesima dose

di un farmaco possa essere più attiva nei soggetti magri e che, per ottenere effetti di uguale

intensità, gli individui normopeso richiedano dosi minori di farmaco rispetto a quelli obesi. Si

ritiene che la superficie corporea, che tiene conto sia del peso corporeo che dell’altezza,

costituisca un migliore parametro di riferimento per gli aggiustamenti delle terapie farmacologiche in

individui magri o obesi. In questi ultimi una certa cautela deve essere adottata nel caso di farmaci

molto lipofili, tendenti al fenomeno del bioaccumulo. Questo provocherà inizialmente un ritardo nella

comparsa della risposta terapeutica e successivamente un prolungamento dell’azione

farmacologica dopo l’interruzione del trattamento.

• Età: nel paziente pediatrico si possono osservare differenze significative delle funzioni

digestive rispetto all’adulto, con conseguente variabilità nell’assorbimento intestinale dei

farmaci. Per quanto riguarda il processo della distribuzione la capacità di legame di molti

farmaci alle proteine plasmatiche è ridotta nella prima infanzia, a causa della più bassa

concentrazione di tali proteine rispetto all’adulto, e alcune sostanze endogene (acidi grassi

liberi, bilirubina) possono competer con i farmaci per i siti di legame sulle proteine. Nel neonato

la capacità metabolica epatica è assai ridotta, ma essa aumenta rapidamente durante i primi

mesi di vita. In generale, le ossidazioni, le idrossilazioni, e la coniugazione con acido

glucuronico, sono inferiori rispetto all’adulto, mentre metilazione e solfatazione sono simili. Nel

bambino la clearance renale di vari farmaci (aminoglicosidi)può essere diminuita con

conseguente minore flusso ematico renale e più bassa filtrazione glomerulare rispetto

all’adulto. Con l’avanzare dell’età, graduali cambiamenti dei processi farmacocinetici e della

sensibilità ai farmaci possono costituire importanti fattori di variabilità della risposta alle terapie

farmacologiche. Questa variabilità dipende generalmente da cambiamenti della composizione

corporea e da riduzioni della funzionalità degli organi deputati all’escrezione dei farmaci. La

progressiva riduzione della massa magra, della concentrazione plasmatica di albumina, e

dell’acqua corporea, nonché l’incremento della quantità di tessuto adiposo, possono alterare

significativamente la distribuzione dei farmaci. Inoltre la clearance di molti farmaci è ridotta

nell’anziano a causa di una diminuzione della funzionalità renale che può raggiungere il 50%

rispetto all’adulto giovane. Anche l’attività di alcuni enzimi epatici tende a ridursi nell’anziano

con conseguente aumento dell’emivita dei farmaci metabolizzati da tali enzimi. Evidenze

suggeriscono che l’età avanzata si associa a variazioni della funzione gastrointestinale con

possibili modificazioni dell’assorbimento dei farmaci assunti per os. Inoltre, una riduzione dello

svuotamento gastrico e un decremento della superficie della mucosa intestinale e della

peristalsi possono ritardare i processi di assorbimento. Nell’anziano la sensibilità dei sistemi

recettoriali può essere alterata, con conseguenti variazioni farmacodinamiche. Ad esempio, gli

effetti di bloccanti neuromuscolari possono intensificarsi con l’avanzare dell’età.

• Sesso: sono state osservate differenze legate al sesso nel metabolismo di farmaci quali

ansiolitici e ipnotici. Ad esempio è noto che l’attività del CYP3A4 risulta più elevata nella donna

rispetto all’uomo, mentre l’attività di altri sistemi enzimatici è più efficiente nell’uomo. La

differente velocità di biotrasformazione epatica dei farmaci può essere attribuita al diverso

rapporto tra ormoni sessuali maschili e femminili. Uomo e donna mostrano differenze relative

alla farmacodinamica di vari farmaci. Nel caso di farmaci con basso IT queste differenze

possono rendere necessaria una riduzione della dose nella donna. Inoltre a causa delle

differenze di peso corporeo, la donna può richiedere dosi minori di farmaco per ottenere la

stessa intensità di risposta maschile. Anche a causa della diversa quantità di tessuto adiposo

si possono riscontrare variazioni delle risposte ai farmaci legate al sesso. Alcune condizioni

funzionali o parafisiologiche peculiari del sesso femminile, quali il periodo mestruale, la

menopausa, il trattamento con contraccettivi orali e la gravidanza, possono determinare

variazioni significative della risposta ai farmaci. Ad esempio, è noto che l’uso di contraccettivi

orali possa interferire con il metabolismo epatico di alcuni farmaci, e, al contrario, che alcuni

farmaci e sostanze naturali (iperico)possano compromettere l’efficacia degli anticoncezionali.

• Gravidanza: in questa fase qualsiasi farmaco dovrebbe essere utilizzato con cautela, ad

eccezione di quelli essenziali per il mantenimento di questa condizione o per il trattamento di

gravi patologie quali ipertensione, epilessia, asma e infezioni. È stato documentato che la

gravidanza può indurre variazioni significative della concentrazione plasmatica di vari farmaci,

della capacità di legame tra i farmaci e le proteine plasmatiche, del Vd e della clearance. I

farmaci somministrati alla madre, al momento del

parto, possono indurre effetti che persistono nel neonato. È molto importante capire i

cambiamenti che si verificano nel metabolismo dei farmaci durante la gravidanza, allo scopo di

ridurre al minimo il rischio di eventuali effetti dannosi sul feto (quasi tutte le sostanze presenti

nel sangue materno attraversano la barriera placentare). Alcuni farmaci somministrati durante

la gravidanza possono indurre effetti teratogeni sul feto. Un esempio importante è

rappresentato da farmaci attivi sulla coagulazione (warfarin). Gli antitumorali sono quasi tutti in

grado di attraversare la placenta e, a causa dei loro effetti inibitori sulla proliferazione e sul

differenziamento cellulare, possono interferire significativamente con il regolare sviluppo

dell’embrione e del feto. Per ciò che concerne la somministrazione di oppioidi analgesici in

gravidanza, questa non sembra essere ad affetto teratogeno; tuttavia, l’effetto più

preoccupante è rappresentato dalla depressione respiratoria che può comparire nel neonato

dopo trattamento della madre con morfina per alleviare i dolori del parto.

• Patologie: la presenza di stati patologici può influire in modo significativo sull’esito delle

terapie farmacologiche, sia attraverso la modificazione di processi farmacocinetici, che tramite

l’alterazione delle capacità di risposta dei sistemi cellulari. Malattie a carico di organi preposti

alla metabolizzazione e all’escrezione dei farmaci (insufficienza epatica, insufficienza renale,

patologie gastrointestinali ecc…) sono frequentemente associate a modificazioni delle risposte

ai trattamenti farmacologici. Altri stati patologici a carico ad esempio del sistema

cardiovascolare o della tiroide possono alterare la risposta individuale ai farmaci.

• Compliance: i farmaci non sempre vengono assunti dal paziente secondo lo schema

di somministrazione consigliato dal medico. L’efficacia della terapia farmacologica può

essere compromessa dall’assenza di una completa osservanza della prescrizione da

parte del paziente (compliance).

Eliminazione: tale processo avviene per escrezione e/o per biotrasformazione. La principale via di

escrezione delle sostanze endogene ed esogene dall’organismo è quella renale, ma diversi

farmaci possono essere escreti in quota significativa a livello biliare ed anche al livello polmonare

(gas anestetici). Alcune reazioni o processi nei quali sono coinvolti i farmaci procedono ad una

velocità costante e la quantità assoluta di farmaco che è assorbita, metabolizzata o eliminata è

costante nell’unità di tempo, per cui tali reazioni sono definite cinetiche di ordine 0. In altri casi, la

velocità dei processi dipende dal gradiente di concentrazione del farmaco stesso (o dalla sua

concentrazione in quel tessuto), per cui le reazioni sono caratterizzate da cinetica di primo ordine,

dal momento che la frazione di farmaco che va in contro ai processi di assorbimento o

metabolismo è costante nell’unità di tempo, a prescindere dalla dose di farmaco somministrata.

Molti processi a cui sottostanno i farmaci all’interno del nostro organismo dovrebbero però essere

considerati fenomeni saturabili, caratterizzata cioè da una velocità massima di reazione/trasporto,

dal momento che essi sono dovuti a trasportatori attivi (assorbimento ed eliminazione) o a enzimi

(biotrasformazione).

In linea di massima, i processi che portano all’eliminazione delle maggior parte dei farmaci , si

considerano quasi sempre di primo ordine, con ragionevole approssimazione. È però importante

ricordare che la cinetica di eliminazione di alcuni farmaci, può non essere esclusivamente di primo

ordine: questo avviene per quei farmaci, come la fenitoina e l’EtOH, per i quali l’eliminazione si

basa fondamentalmente su processi metabolici saturabili.

Un altro esempio è l’eliminazione dell’ASA che può essere descritta da una cinetica di primo

ordine, ma se la dose somministrata è eccessiva, essa causa parziale saturazione degli enzimi

metabolici e l’eliminazione del farmaco segue una cinetica di ordine 0.

Emivita: quando una cinetica

di eliminazione è di primo

ordine avrà l’andamento

mostrato in figura.

Dai grafici si può ricavare che

l’intervallo di tempo che

separa due punti, in cui il

valore di concentrazione del

secondo

punto sia la metà del primo, è sempre lo stesso è dipende unicamente dalla pendenza della retta.

L’intervallo di tempo necessario perché la concentrazione plasmatica si dimezzi è quindi

indipendente dal valore di concentrazione iniziale e viene detto emivita o t .

1/2

Per definizione l’emivita è il tempo t necessario perché la concentrazione di farmaco si dimezzi

rispetto alla

concentrazione iniziale o comunque della dose precedente. È chiaro che il valore di emivita

esprime l’efficienza dei processi di eliminazione nei confronti di un dato farmaco. Esso è

indipendente dalla concentrazione del farmaco e unicamente dipendente dallo stato funzionale

degli organi/sistemi preposti all’eliminazione del farmaco stesso. Farmaci con breve emivita

saranno eliminati rapidamente; viceversa permarranno a lungo all’interno dell’organismo. Ogni

farmaco è caratterizzato da un proprio valore di emivita che può variare da pochi minuti a

settimane. In generale farmaci con un grosso volume di distribuzione (organo di deposito di grosse

dimensioni e alta affinità) hanno anche emivita lunga, in quanto il farmaco che viene eliminato

viene continuamente rimpiazzato da quello accumulatosi nei depositi.

Alterazioni patologiche degli organi di eliminazione porteranno a un aumento dell’emivita di un

farmaco e quindi a un prolungamento dei suoi effetti (benefici/tossici). Alterazioni dei valori di

emivita richiedono correzioni del regime terapeutico, soprattutto per quei farmaci in cui la finestra

terapeutica della concentrazione plasmatica è ristretta.

Clearance: per clearance (Cl) si intende il volume di sangue virtualmente ripulito nell’unità di

tempo attraverso i processi di eliminazione. Essendo Cl=K *V il prodotto di due costanti (con K =

e d e

frazione costante di farmaco persa nell’unità di tempo e V volume di distribuzione del farmaco

d

anch’esso costante), se ne deduce che anch’essa avrà un valore costante indipendente dalla

concentrazione plasmatica di farmaco. questo vale fintanto che le cinetiche di eliminazione sono di

primo orine; in presenza di cinetiche di ordine 0 la Cl dipende invece dalla concentrazione, in

quanto una quantità fissa eliminata nell’unità di tempo corrisponde a un volume di plasma tanto

minore quanto più alta è la concentrazione plasmatica.

La Cl può essere vista anche sotto un aspetto “d’organo”, cioè in funzione dell’eliminazione di

farmaco prodotta da un organo specifico. La Cl tot può essere vista come la somma della Cl di

ciascun organo.

Escrezione renale dei farmaci: il principio di funzionamento del rene è la filtrazione poco

selettiva di grossi volumi di liquido plasmatico seguita dal riassorbimento più selettivo di circa il

99% dell’acqua filtrata e di parte dei relativi soluti e dalla secrezione attiva tubulare di acidi e basi

dal plasma al lume tubulare.

L’importante flusso ematico ricevuto dal rene viene filtrato a livello glomerulare. I capillari

glomerulari presentano una permeabilità particolarmente elevata, tale da filtrare insieme all’acqua

plasmatica sostanze con peso molecolare fino a diverse migliaia di Da. Vengono trattenute le

proteine plasmatiche e di conseguenza la quota dei composti e farmaci a esse legata. Nel

percorso lungo il nefrone, processi attivi di riassorbimento di ioni determinano il riassorbimento del

99% dell’acqua filtrata; contemporaneamente tutti i farmaci sufficientemente lipofili e in grado di

attraversare per diffusione passiva la membrane tubulari sono riassorbiti passivamente dalla

preurina e ritornano in circolo. I composti con caratteristiche 37

mediamente idrofile vengono parzialmente riassorbiti in funzione del loro grado di ionizzazione e

del coefficiente di ripartizione della quota non ionizzata; le molecole cariche o con basso

coefficiente di ripartizione, che non sono in grado di attraversare le membrane tubulari, sono

escrete. Processi di trasporto attivi (operati da carriers proteici e quindi saturabili a determinate

concentrazioni di sostanza) determinano inoltre la secrezione o il riassorbimento di composti

organici a livello tubulare, così che alcuni composti (glucosio) possono essere completamente

riassorbiti e altri secreti così efficacemente da ripulire tutto il plasma che perfonde il parenchima

renale.

Escrezione epatica e circolo enteroepatico: il circolo epatico è particolarmente adatto per

favorire l’eliminazione di composti dalla circolazione sistemica, che vi arrivano sia dall’arteria

epatica che dalla vena porta. Persino composti legati all’albumina riescono così a penetrare a

livello epatico, presentandosi sulla superficie dell’epatocita. Farmaci incapaci di passare la

membrana cellulare qui possono venire trasportati efficacemente dai sistemi di trasporto utilizzati

pure da sostanze endogene quali bilirubina e acidi biliari.

L’escrezione biliare ha particolarmente importanza per i farmaci somministrati per os i quali,

raggiunto il fegato, possono subire una pesante metabolizzazione o escrezione prima di

raggiungere il circolo sistemico. Questo fenomeno, definito effetto di primo passaggio, può ridurre

notevolmente la biodisponibilità orale di un farmaco che pure venga bene assorbito. Una volta

escreto nella bile, il farmaco non viene necessariamente eliminato dall’organismo in quanto, se le

sue caratteristiche chimico fisiche lo permettono, esso può venire riassorbito a livello intestinale.

Ciò è particolarmente frequente per farmaci escreti dopo coniugazione con acido glucuronico.

Infatti il coniugato può venire scisso dall’attività

β-‐glucuronidasica batterica presente nell’intestino. Si verifica così un continuo circolo enteroepatico

che può mantenere il composto nell’organismo finché esso non viene metabolizzato o escreto

per via renale. Questa possibilità di ricircolo è essenziale per evitare la deplezione continua di

sostanze endogene (vitamine, estrogeni ecc) ma può rappresentare un ulteriore meccanismo

attraverso cui un farmaco può manifestare un maggiore effetto sia terapeutico che tossico.

Controllo della concentrazione plasmatica dei farmaci: le curve di livello plasmatico prodotte

dalla somministrazione di un farmaco descrivono l’andamento della sua concentrazione plasmatica

Cp rispetto al tempo. Da queste curve si ricavano i parametri farmacocinetici fondamentali, quali

biodisponibilità, V , Cl ed emivita, necessari per stabilire la via di somministrazione del farmaco e

d

la sua posologia, cioè le dosi e gli intervalli di tempo tra le somministrazioni. Una corretta posologia

produce valori della Cp compresi in una finestra terapeutica delimitata dalla minima concentrazione

efficace (MEC) e dalla minima concentrazione tossica (MTC). L’ampiezza di questa finestra è

proporzionale alla maneggevolezza del farmaco, ossia alla sua tollerabilità a dosi terapeutiche. La

posologia ottimale deve tener conto di fattori in grado di alterare parametri farmacocinetici

fondamentali: età, patologie, interazioni con farmaci o alimenti. L’aggiustamento della posologia in

questi casi è tanto più necessario quanto più ristretta è la finestra terapeutica del farmaco.

In una curva di livello plasmatico generata da un’unica

somministrazione è possibile identificare un punto di

massimo che ha come coordinate la Concentrazione di

picco C e il tempo di picco T , importante per

max max

farmaci che devono avere azione rapida (es. anestetici,

analgesici). Dopo tale massimo, la Cp cade in maniera

esponenziale dimezzandosi ad intervalli di tempo

costanti che corrispondono al tempo di

dimezzamento o emivita T . Il ramo ascendente della curva riflette la prevalenza

1/2

dell’assorbimento del farmaco sull’ eliminazione, quello discendente vede prevalere l’eliminazione

che prosegue anche quando l’assorbimento è completato.

La caduta uniformemente esponenziale della Cp a partire dal valore di C , indica che il farmaco

max

si distribuisce non appena assorbito.

La curva di concentrazione plasmatica nel tempo, moltiplicata per la clearance, diviene la curva di

velocità di eliminazione del farmaco. L’area sottesa a tale curva di eliminazione (area under curve

o AUC) deve essere equivalente alla quantità totale di farmaco eliminato e può essere calcolata

sommando le aree dei trapezi che possono essere disegnati sotto la curva (metodo dei

trapezoidi). Misurare l’AUC si rivela utile per calcolare la frazione di farmaco assorbita. Un modo

molto semplice per calcolare la frazione assorbita attraverso una specifica via di somministrazione

è calcolare il rapporto tra l’AUC misurata per tale via e l’AUC misurata dopo somministrazione

endovenosa o intramuscolare. Otterremo così il rapporto tra le quantità di farmaco assorbite

attraverso le due vie di somministrazione e, poiché per via ev o im l’assorbimento è totale

(biodisponibilità 100%), tale rapporto misura la frazione assorbita F per la via di somministrazione

A

alternativa. Dopo aver determinato la frazione assorbita, la Cl del farmaco può essere facilmente

calcolata come il prodotto tra la dose e la F rispetto all’AUC (Cl=D*F /AUC). Importante

A A

conseguenza della relazione tra quantità assorbita e AUC è che, a parità di biodisponibilità,

cambiando la via di somministrazione l’AUC per lo stesso farmaco nello stesso paziente non deve

cambiare.

Da quanto detto si evince che l’assorbimento è funzione della via di somministrazione, delle

caratteristiche anatomo-‐funzionali del sito di assorbimento e delle caratteristiche chimico fisiche del

farmaco. A seguito della somministrazione di una singola dose di farmaco, la sua concentrazione

plasmatica salirà con una velocità che dipende dal numero e dalla struttura delle barriere cellulari

che vanno superate, e dalla presenza di eventuali meccanismi di trasporto più o meno specifici. Di

conseguenza, la stessa dose di farmaco può produrre livelli plasmatici massimi diversi a

seconda della via di somministrazione.

Generalmente il picco è più alto per la

somministrazione endovenosa e più basso per le

somministrazioni enterali; valori intermedi si hanno

con le altre vie parenterali. Se il farmaco non è

somministrato per endovena ma ad esempio per os o

per via sottocutanea, bisognerà tenere in

considerazione che i principali parametri

farmacocinetici possono essere molto diversi rispetto

a quelli calcolati dopo somministrazione endovenosa

della stessa dose di farmaco. Ciò dipende dalla

quantità di farmaco che viene assorbita rispetto a

quella somministrata, ovvero dalla biodisponibilità del

farmaco

(F), che equivale al rapporto tra i valori di AUC ottenuti somministrando al stessa dose di farmaco

per via endovenosa e per una qualsiasi altra via. Oltre alla biodisponibilità un altro concetto

importante è quello della bioequivalenza. Due farmaci sono definiti bioequivalenti se, pur variando

la via di somministrazione e la formulazione farmaceutica, essi non mostrano differenze

significative per quanto riguarda la velocità e il grado di assorbimento.

Nella pratica clinica quotidiana è in realtà più

frequente trovarsi nella necessità di dover non solo

raggiungere ma anche mantenere a lungo un certo

valore di concentrazione plasmatica. Non si tratta più

di somministrare una singola dose, ma di instaurare

una terapia cronica e prevedere quale sarà l’effetto

di ciascuna singola dose sulla concentrazione

plasmatica prodotta dalle dosi precedenti.

Consideriamo l’andamento della concentrazione

plasmatica di un farmaco somministrato per ev come

mostrato in figura la

Cp raggiunge un valore di picco che è funzione della dose e del V per poi decadere in modo

d

esponenziale. Si nota che per ogni intervallo di tempo, pari al t del farmaco, la sua

1/2

concentrazione si dimezza. Questo vuol dire che dopo un tempo pari ad un t , nel paziente

1/2

riamane il 50% della dose somministrata; dopo altrettanto ne rimane il 25% e così via; dopo 5

emivite del farmaco, nel paziente è rimasto circa il 3% della dose somministrata, cioè un quantità

trascurabile. Se la somministrazione viene ripetuta dopo un tempo pari a 5 emivite, la nuova dose

semplicemente rimpiazza la precedente. Se invece le nuove somministrazioni vengono fatte a

intervalli più brevi, ciascuna di esse andrà a sommarsi a quello che è rimasto delle precedenti.

Dal momento che in generale la distribuzione e

l’eliminazione avvengono seguendo cinetiche di primo

ordine, non fa alcuna differenza considerare

separatamente il dimezzamento di ogni singola dose

oppure direttamente il declino della quantità complessiva

presente nell’organismo. Diviene allora facile predire che

ne sarà delle concentrazioni plasmatiche durante

somministrazioni ripetute di farmaci: per ogni dose

somministrata possiamo disegnare una curva di

concentrazione plasmatica, e l’andamento della Cp dovuto

alla somministrazione ripetuta delle dosi di farmaco si può

quindi

calcolare semplicemente sommando gli andamenti dovuti ad ogni dose considerata

singolarmente.

Se somministriamo ripetutamente dosi uguali di farmaco a intervalli fissi, la concentrazione di

farmaco cresce con le successive somministrazioni. Dopo una fase

iniziale sia la sovrapposizione dei singoli andamenti che la

concentrazione plasmatica totale risultante si stabilizzano

su un andamento periodico stabile (steady-‐state). Lo stato

stazionario è quindi la situazione durante la quale i livelli

plasmatici del farmaco rimangono all’interno di un ristretto

intervallo. A parità di condizioni di esposizione, variazioni

della clearance determinano variazioni della

concentrazione allo stato stazionario (Css) contribuendo

alla variabilità dell’effetto.

Nel caso in cui un soggetto sia affetto da insufficienza

renale, la clearance sarà rallentata, con maggiore

assorbimento rispetto all’eliminazione. Il tutto si traduce in

un aumento della Css allo stato stazionario rispetto ad un

paziente con una normale funzionalità renale.

Quando è necessario ridurre il tempo per raggiungere lo stato stazionario, perché la gravità della

patologia lo richiede, è possibile somministrare una dose iniziale di carico superiore a quella che

verrà successivamente impiegata (dose di mantenimento) oppure somministrare più

frequentemente il farmaco, sebbene esista il rischio di esporre il paziente a effetti avversi a causa

delle più elevate concentrazioni raggiunte. Per farmaci rapidamente eliminati caratterizzati da

emivita molto breve esistono due possibilità: se possiedono un basso IT (antineoplastici) essi sono

somministrati mediante infusione ev per ottenere livelli stabili e costanti senza pericolose

oscillazioni; se possiedono alto IT come la penicillina G, è possibile somministrare il farmaco 3-‐4

volte al giorno ma a dosi elevate in modo che le concentrazioni rimangano tra l’intervallo che va dalla

MEC alla MTC. Per tutti i farmaci con emivite più lunghe superiori alle 8h è possibile la

somministrazione multipla giornaliera.

Interazione tra farmaci: nella pratica

clinica l’uso contemporaneo di più

farmaci (polifarmacoterapia) è spesso

necessario per il raggiungimento del

risultato terapeutico desiderato in

molte patologia.

È noto che la contemporanea

assunzione di più farmaci può

produrre interazioni di diversa natura.

Il verificarsi di un’interazione non

implica necessariamente che i farmaci

siano co-‐ somministrati. Infatti, un

farmaco può condizionare la risposta

dell’organismo ad un altro farmaco

assunto successivamente. Quanti più

farmaci vengono assunti

contemporaneamente, tanto

maggiore sarà la probabilità che si

verifichi un’interazione i cui effetti non sono facilmente quantificabili. Alcune volte le interazioni

provocano a livello clinico effetti positivi e quindi utili ai fini terapeutici, ma altre volte gli effetti sono

clinicamente irrilevanti o addirittura producono risposte eccessive o inadeguate.

Il rischio di ADR, dovute ad interazioni tra farmaci, aumenta molto in caso di farmaci con basso IT

o responsabili di importanti effetti tossici. Tra i farmaci più coinvolti sono clinicamente rilevanti gli

anticoagulanti, gli antiaritmici, gli anticonvulsivanti, gli antidepressivi, alcuni antibatterici e

antifungini, i farmaci antiretrovirali, diversi antineoplastici ed immunosoppressori. Il rischio di

interazioni può anche essere correlato all’assunzione arbitraria di prodotti da banco o di fitoterapici

e integratori.

In generale, le interazioni vengono distinte in farmacocinetiche e farmacodinamiche in base al

meccanismo.

Interazioni farmacocinetiche: i farmaci possono interagire a qualsiasi livello durante i processi che

coinvolgono l’ADME. Per quanto riguarda l’assorbimento, diverse sono le modalità con cui un

farmaco può interferire con l’assorbimento di un altro farmaco lungo il tratto gastrointestinale.

Anche il cibo può

influenzare la biodisponibilità di molti farmaci. Tra i vari meccanismi con cui si possono verificare

tali interazioni troviamo:

• Modificazione del pH gastrico: antiacidi e inibitori della secrezione gastrica (farmaci anti-‐H2 e

inibitori della pompa protonica) possono, poiché alzano il pH gastrico, modificare il grado di

ionizzazione e liposolubilità di altri farmaci, alterandone così l’assorbimento. Farmaci antiacidi

come i salicilati, alcuni antibiotici (fluorochinoloni) e antimicotici (ketoconazolo) sono assorbiti in

minore misura in caso di pH più elevato, per cui ne consegue un ridotto effetto terapeutico. D‘altro

canto l’aumento del pH gastrico favorisce l’assorbimento di farmaci basici, come alcuni antidiabetici

(tolbutamide), potenziandone gli effetti.

• Neutralizzazione: è una reazione chimico-‐fisica tra due farmaci che si verifica lungo il tratto

gastroenterico prima dell’assorbimento e che porta alla formazione di chelati e di complessi

non assorbibili. Antiacidi come l’idrossido di magnesio e di alluminio o i sali di ferro sono

chelati dalle tetracicline, riducendone così l’assorbimento. Bifosfonati e sali di calcio, usati in

associazione nel trattamento dell’osteoporosi, quando assunti contemporaneamente,

possono ridurre la biodisponibilità l’uno nei confronti dell’altro, con il rischio di un fallimento

terapeutico.

• Modificazioni del transito gastrointestinale: sono indotte da alcuni farmaci e possono

ripercuotersi sulla velocità e/o sull’entità dell’assorbimento di un altro farmaco. Una ridotta

velocità dello svuotamento gastrico o una ridotta motilità intestinale, causata da agonisti

oppioidi (morfina, loperamide) o da farmaci anticolinergici (atropina, antistaminici, fenotiazine)

possono rallentare l’assorbimento di altri farmaci, come per esempio i macrolidi. Al contrario,

un’accelerazione dello svuotamento indotta da farmaci procinetici (metoclopramide,

domperidone) può favorire l’assorbimento di farmaci assorbiti prevalentemente nel primo

tratto dell’intestino.

• Inibizione della flora batterica intestinale: può essere causata dall’assunzione di antibatterici

soprattutto ad ampio spettro e rappresenta un ulteriore meccanismo mediante il quale alcuni

farmaci possono ostacolare l’assorbimento di altri. Ciò può indirettamente potenziare gli effetti

per esempio della digossina o della levodopa, poiché questi farmaci sono largamente

metabolizzati dalla flora batterica intestinale. Sempre gli antibiotici possono inibire l’attività

idrolitica che i batteri intestinali esercitano sui metaboliti di alcuni farmaci riversati con la bile in

forma coniugata nell’intestino. Ciò comporta un ridotto riassorbimento intestinale del farmaco in

forma attiva e, di conseguenza, anche un possibile fallimento terapeutico.

Per quanta riguarda la fase di distribuzione, l’interazione avviene a livello del legame con le

proteine plasmatiche, dal momento che molti farmaci si legano a queste in maniera reversibile.

Si stabilisce così un equilibrio tra la quota legata e quella libera del farmaco. Alcune volte accade che,

in funzione della concentrazione e dell’affinità per i siti di legame, un farmaco possa competere con

successo con un altro spiazzandolo da tali siti. Le molecole spiazzate si immettono nella

componente acquosa del plasma, dove la loro concentrazione cresce rapidamente. Il farmaco

spiazzato, e quindi libero, è dotato di attività farmacologica; in questi casi, l’aumento della quota

libera circolante può determinare la comparsa di ADR anche molto gravi. Un tipico esempio è

costituito dalle emorragie conseguenti alla concomitante assunzione di warfarin e FANS. Esistono

anche altre condizioni in cui farmaci in grado di alterare il legame di altri alle proteine plasmatiche

possono non solo spiazzarli ma anche inibirne la biotrasformazione o l’eliminazione. È il caso del

fenilbutazone che, oltre a spiazzare il warfarin dall’albumina, allo stesso tempo inibisce selettivamente

il metabolismo del suo isomero farmacologicamente attivo (-‐S). Ciò causa un prolungamento del

tempo di protrombina con conseguente aumento del sanguinamento. 43

Per quanto riguarda il metabolismo, le interazioni che si verificano durante i processi di

biotrasformazione possono determinare un incremento oppure una riduzione della quota di

farmaco attivo mediante induzione o inibizione enzimatica farmaco-‐metabolica. Nel caso di due o più

farmaci substrati dello stesso isoenzima, questi possono competere per lo stesso sito di legame,

per cui sarà il farmaco con minore

affinità per l’enzima a subire una riduzione del suo metabolismo. Tra gli inibitori non competitivi vi

+3

è il ketoconazolo che si lega al Fe dell’eme del CYP3A4 determinandone l’inibizione reversibile.

Anche l’eritromicina si comporta analogamente. Altro esempio molto rilevante è rappresentato

dagli antidepressivi inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) che inibiscono il

metabolismo di

molti farmaci. Per esempio, gli SSRI inibiscono la conversione della codeina (profarmaco) a

morfina, e quindi diminuiscono l’efficacia analgesica di questa favorendone però l’accumulo

nell’organismo. Inoltre, diminuiscono l’azione terapeutica del tamoxifene utilizzato nella terapia del

tumore mammario, così che i pazienti che assumono contemporaneamente questi farmaci hanno

una probabilità maggiore di morire di cancro rispetto a coloro che assumono solo tamoxifene.

Alcuni farmaci e xenobiotici, tra cui fenobarbitale, carbamazepina, fenitoina, rifampicina, etanolo,

fumo di sigaretta inducono sia a livello epatico che extraepatico il CYP450. Gli alcolisti sono

soggetti ad elevato rischio di epatotossicità da metaboliti tossici del paracetamolo. Il benzopirene

contenuto nel fumo di sigaretta può indurre il metabolismo di molti farmaci substrati del CYP1A2.

Le conseguenze più importanti dell’induzione degli enzimi CYP450 durante la terapia farmacologica

possono portare a una riduzione degli effetti farmacologici in seguito ad un incremento del

metabolismo del farmaco; ma anche ad una diminuzione della tossicità attraverso una

detossificazione più rapida, o anche ad un aumento della tossicità in seguito alla maggiore

produzione di metaboliti reattivi (paracetamolo p-‐benzochinonimmina).



L’induzione enzimatica, a differenza dell’inibizione, è un processo lento, che può ridurre la

concentrazione plasmatica di un farmaco e comprometterne

l’efficacia in maniera tempo-‐dipendente.

Tra le sostanze presenti negli alimenti o

nelle piante in grado di influenzare l’attività

degli enzimi CYP450 e anche della

glicoproteina P (P-‐gp) vi sono l’iperico e il

succo di pompelmo. L’iperico, fitofarmaco

da banco che molti pazienti si

autoprescrivono per il trattamento della

depressione lieve-‐ moderata, è in grado di

ridurre i livelli plasmatici di warfarin,

digossina, teofillina, contraccettivi orali,

ciclosporina, inducendo sia a livello

epatico che intestinale il CYP3A4 e, a

concentrazioni clinicamente rilevanti

anche la P-‐gp.

Il succo di pompelmo, inibitore del CYP3A4 e della P-‐gp intestinale, interagisce con calcio

antagonisti, statine e ciclosporina ma, a differenza dell’iperico, aumetandone i livelli plasmatici.

Altra interazione metabolica importante sotto il profilo tossicologico è quella tra allopurinolo,

inibitore della xantina ossidasi e perciò utilizzato nel trattamento della gotta, e la 6-‐mercaptopurina.

Quest’ultima infatti viene metabolizzata dalla xantina ossidasi e l’allopurinolo ne prolunga e

potenzia gli effetti, aumentando in tal modo il rischio di tossicità. Infine, vi sono invece alcune

interazioni tra farmaci che 44

vengono espressamente sfruttate a scopi terapeutici. Per esempio, nella terapia del morbo di

Parkinson alla levodopa si associa quasi sempre la benserazide che, essendo un inibitore della dopa-‐

decarbossilasi periferica, ostacola il metabolismo periferico della levodopa, rendendola così

maggiormente disponibile a livello del sistema nervoso centrale e consentendo una riduzione della

posologia e con essa degli effetti collaterali periferici.

Per quanto riguarda le interazioni in fase di escrezione, occorre dire che un farmaco può

influenzare significativamente l’eliminazione di un altro mediante:

• Alterazione del suo legame con le proteine e quindi del grado di filtrazione

• Inibizione della secrezione tubulare

• Alterazione del flusso ematico renale, del pH urinario e del bilancio idroelettrolitico

Farmaci che utilizzano lo stesso sistema di trasporto attivo nei tubuli renali possono competer tra

loro per l’escrezione. A titolo di esempio si ricorda il probenecid che, inibendo la secrezione

tubulare della penicillina e di altri farmaci, ne riduce le concentrazioni urinarie, aumentando quelle

plasmatiche. Le modificazioni del pH urinario possono influire sullo stato di ionizzazione dei

farmaci, condizionandone il riassorbimento da parte del tubulo renale. Quindi, cambiamenti del pH

urinario che incrementino la quantità di farmaco in forma ionizzata (urine alcaline per farmaci acidi,

urine acide per le basi) aumentano la perdita di farmaco; mentre cambiamenti del pH che

favoriscono l’accumulo del farmaco in forma in dissociata nell’urina, ne incrementano il

riassorbimento tubulare. Per esempio, il bicarbonato di sodio si utilizza nel caso di intossicazione

da barbiturici, poiché questi ultimi risultano più dissociati, mentre il cloruro di ammonio si utilizza

nel caso di intossicazione con basi deboli come le amfetamine.

I diuretici tendono ad aumentare l’escrezione di vari farmaci. I diuretici tiazidici e dell’ansa tuttavia

aumentano indirettamente il riassorbimento di litio a livello del tubulo prossimale con possibile

rischio di tossicità in pazienti in terapia con carbonato di litio. I diuretici depletori del potassio

possono, nel ridurre la concentrazione plasmatica dello ione, determinare una situazione di

esaltata sensibilità miocardica ai glicosidi digitalici con conseguente tossicità.

Interazioni farmacodinamiche: possono ricondursi a più meccanismi e in base agli effetti possono

essere definite additive, sinergiche o antagoniste.

Due farmaci che presentano effetti simili, se somministrati contemporaneamente, determinano

effetti additivi nel caso in cui il risultato finale corrisponda alla somma degli effetti dei singoli

farmaci. Ciò può verificarsi se i farmaci agiscono sullo stesso sistema recettoriale ma anche su due

diversi. È il caso dell’aspirina che può potenziare gli effetti dannosi degli anticoagulanti orali

aumentando il rischio di emorragie. Anche le statine e i fibrati se assunte contemporaneamente

possono portare a tossicità a carico del sistema muscolare (rabdomiolisi).

Quando, invece, i due farmaci aventi effetti simili promuovono una risposta superiore alla somma

dei singoli effetti, l’interazione viene definita sinergica. Per esempio l’associazione tra trimetoprim e

sulfametossazolo, o ancora tra codeina e paracetamolo, viene sfruttata a livello clinico per i

maggiori effetti terapeutici.

L’antagonismo implica invece che l’intensità della risposta di un farmaco venga ridotta in seguito

all’assunzione di un altro farmaco. L’antagonismo può essere distinto in recettoriale, quando il

farmaco antagonista si lega al recettore impedendo all’agonista di legarsi e produrre i propri effetti,

e funzionale (o fisiologico), quando due farmaci, determinano effetti opposti sullo stesso parametro

funzionale. Nel primo caso di antagonismo recettoriale, tale antagonismo può essere competitivo.

Vengono riportati a titolo di esempio gli effetti additivi, sinergici, e di antagonismo tra farmaci,

spesso utilizzati anche a scopo salvavita, nella tabella sottostante.

Trasporto ionico

Canali ionici: sono complessi multi proteici che formano pori idrofilici, attraverso i quali avvengono

scambi di ioni tra il citoplasma e l’ambiente extracellulare. Possono essere classificati in base alle

modalità di attivazione in canali attivati da ligando (recettore canale) e canali attivati dal voltaggio

(canali voltaggio-‐ dipendenti). I canali attivati da ligando sono accoppiati ad un recettore che, in

seguito ad interazione con uno specifico ligando, determina una modificazione conformazionale

nel canale, provocandone l’apertura. I canali voltaggio-‐dipendenti sono invece attivati da variazioni

depolarizzanti del potenziale di membrana. I principali canali ionici trasportano sodio, calcio e cloro

dall’ambiente extracellulare all’interno del citoplasma, mentre in genere i canali per il potassio hanno

un’attività in direzione opposta. Vengono elencati di seguito i vari tipi di canale.

• Canali al sodio: studi sul canale del sodio hanno permesso di identificare una sequenza

aminoacidica idrofobica che costituirebbe il cosiddetto “cancello di inattivazione del canale”,

formando una struttura che ostruisce il poro durante il processo di inattivazione. I canali al

sodio sono tipicamente presenti in cellule neuronali di collegamento tra le diverse aree

encefaliche e nei motoneuroni che raggiungono le fibre muscolari scheletriche. Questi canali

sono presenti anche a livello del sistema di conduzione cardiaco, permettendo la

generazione e la trasmissione di

stimoli pace-‐makers. La cinetica

di apertura e chiusura di questi

canali è estremamente rapida

per cui la loro attivazione genere

un rapido e massiccio ingresso

di ioni sodio responsabile

dell’inizio del potenziale di

azione (PDA). Il passaggio dalla

fase di apertura indotta, indotta

dalla depolarizzazione, allo stato

d’inattivazione in cui si manifesta

una ridotta permeabilità agli ioni

anche in presenza di persistente

depolarizzazione, avviene in

circa

un millisecondo. I canali al sodio voltaggio dipendenti neuronali sono importanti bersagli

farmacologici: anticonvulsivanti quali carbamazepina e fenitoina sono inibitori di questi

canali. Poiché questi composti bloccano l’attività dei canali con un’intensità proporzionale allo

stato d’attivazione, sono particolarmente indicati per il blocco delle scariche epilettiche col

vantaggio di non indurre depressione generalizzata dell’attività nervosa centrale. Gli anestetici

locali bloccano la conduzione dell’impulso nervoso periferico poiché provocano la chiusura dei

canali al sodio voltaggio dipendenti presenti sugli assoni delle fibre nervose sensitive. Gli

antiaritmici di classe prima inibiscono i canali al sodio presenti a livello cardiaco determinando

riduzione della conduzione dello stimolo e della frequenza del pace-‐ makers. Analogamente

agli antiepilettici, anche gli antiaritmici di classe uno agiscono sui canali di fase attiva, ed in

questa maniera bloccano l’attività dei pace-‐makers ectopici causa di aritmie. Per alcuni

farmaci il legame è dipendente dall’attività del canale, in quanto essendo questi farmaci

carichi dal

punto di vista ionico riescono a penetrare solo nel canale attivato (aperto) entrando attraverso il

poro, restando poi legati al canale anche quando questo è inattivato. Si ha quindi un blocco

progressivo dell’attività dei canali in cui la frequenza di apertura determinerà la rapidità del

blocco della conduzione nervosa. Altre molecole liposolubili permeando la membrana, sono in

grado di bloccare il canale dall’interno anche quando si trova nello stato chiuso.

• Canali al calcio: lo ione calcio è un cofattore necessario per lo svolgersi di molti processi

intracellulari quali contrazione muscolare, rilascio di neurotrasmettitori, secrezione ormonale, e

trasduzione di segnali recettoriali. Il gradiente di concentrazione intra-‐extracellulare favorisce un

rapido aumento della concentrazione intracellulare di calcio in seguito all’apertura dei canali al

calcio. Strutturalmente questi canali sono simili a quelli per il sodio. I canali a basso voltaggio si

aprono inseguito a piccole depolarizzazioni e sono detti canali T o transienti; i canali al calcio ad

alto voltaggio invece richiedono una soglia di depolarizzazione più ampia e sono classificati in

canali di tipo L, N, P, Q, R. I canali a bassa soglia sono caratterizzati elettrofisiologicamente da

una rapida cinetica di attivazione (è sufficiente una lieve depolarizzazione della membrana: -‐

40mV) e inattivazione e hanno una conduttanza ionica relativamente modesta. I canali attivati da

alta soglia di voltaggio sono a loro volta divisi in sottoclassi in base alla loro cinetica di

apertura/chiusura, alla dipendenza dal voltaggio di membrana e in base alla loro farmacologia. I

canali L si aprono ad n PDA di circa -‐20mV e possono rimanere aperti per tempi più lunghi; sono

presenti tipicamente a livello della muscolatura cardiaca e liscia, dove permettono la contrazione

muscolare, sul corpo cellulare di diversi tipi neuronali, e di numerose cellule endocrine (cellule β-‐

pancreatiche insulino secernenti) dove controllano la secrezione ormonale. I canali al calcio di

tipo L vengono bloccati da farmaci diidropiridinici, dalle fenilalchilamine come il verapamil, e dalle

benzotiazepine come il diltiazem utilizzati come farmaci antipertensivi, antianginosi e, per quanto

riguarda le ultime due classi, anche come antiaritmici di classe IV. Questi farmaci per la loro attività

inibitoria sono definiti calcio antagonisti. I canali N sono espressi a livello dei terminali sinaptici dove

controllano il rilascio di neurotrasmettitori mediante ingresso di calcio nel terminale nervoso

presinaptico. I canali P prendono il nome dalla cellule del Purkinje cerebellari da dove sono stati

isolati, mentre i canali Q hanno localizzazione prevalente a livello del cervelletto. Sia i canali P che

Q controllano il rilascio di neuro trasmettitori, avendo una voltaggio-‐dipendenza ed una cinetica

di attivazione-‐inattivazione simile a quella dei canali N. I canali R, sempre a localizzazione

neuronale, sono

ancora poco caratterizzati e l’unica peculiarità rispetto agli altri è una maggiore sensibilità al

+2

Ni come

inibitore.

• Canali al potassio: appartengono ad una famiglia molto eterogenea e strutturalmente si

possono dividere in tre grandi gruppi. Al primo gruppo appartengono i canali a sei regioni

transmembrana come quelli voltaggio dipendenti e quelli attivati dal calcio (KCa); al secondo

gruppo appartengono i canali a due solo regioni transmembrana che comprendono i canali

attivati dall’ATP (KATP) e quelli attivati da

proteine G; al terzo gruppo appartiene una forma identificata più recentemente a quattro

regioni transmembrana, ancora non ben caratterizzata. Il potenziale di equilibrio dello ione

+

K è inferiore al valore soglia dal quale parte il potenziale d’azione; ne consegue che ogni

stimolo che provoca l’apertura di questi canali stabilizza il potenziale di riposo della

membrana, determinando riduzione

della durata del PDA e delimitando gli intervalli tra i vari periodi di attività elettrica. Dal punto di

vista funzionale, i principali canali al potassio si raggruppano in 5 sottotipi:

1. Canali rettificanti ritardati (delayed rectifiers): si attivano in seguito a depolarizzazione della

membrana e hanno la funzione di ridurre l’intensità e la durata del PDA. Il blocco

dell’apertura di questa classe di canali rappresenta il meccanismo d’azione degli antiaritmici

del gruppo III. Questi 48

composti, tra i quali i più utilizzati sono il bretilio, il sotalolo, l’ibutilide, e la dofetilide,

prolungano il durata del PDA cardiaco e il periodo refrattario tra due PDA, favorendo il

ripristino del normale ritmo cardiaco.

2. Canali A (transient outward): si aprono in modo transiente quando una cellula si depolarizza

dopo un periodo di iperpolarizzazione. La loro funzione è stabilizzare il potenziale di riposo

delle cellule nervose e ridurre la frequenza dei treni di PDA.

3. Canali al K Ca-‐dipendenti: sono attivati dal legame con ioni calcio e possiedono un tempo di

apertura prolungato rispetto a quelli considerati fin’ora. La loro funzione principale è quella di

estrudere ioni potassio dalla cellula, iperpolarizzarla e ridurre la frequenza dei PDA generati

da un neurone.

4. Canali rettificanti anomali (inward rectifierd): permangono aperti in condizioni di

iperpolarizzazione della membrana e si chiudono quando questa si depolarizza; tipici delle

cellule muscolari cardiache, stabilizzano il potenziale di membrana nello stato di riposo, ma

quando uno stimolo sovra soglia induce un PDA i canali si chiudono e permettono allo stimolo

una durata maggiore.

5. Canali al K ATP-‐dipendenti: l’apertura di questi canali non dipende dal potenziale della

membrana, ma dalla concentrazione intracellulare di ATP. Il canale è attivo in assenza di ATP

ed è inibito da concentrazioni di ATP superiori a 100 µM. Da un punto di vista fisiologico, questi

canali sembrano coinvolti a livello neuronale nella riduzione della frequenza di

depolarizzazione quando le riserve energetiche sono ridotte (ad esempio per ridurre il danno

neuronale durante ischemia celebrale), mentre a livello delle cellule pancreatiche l’inibizione di

tale canale favorisce la depolarizzazione della cellula, l’apertura di canali al calcio voltaggio

dipendenti di tipo L e il rilascio di insulina nel caso di iperglicemia. Gli ipoglicemizzanti orali

appartenenti alla classe delle sulfaniluree, utilizzati in caso di diabete di tipo II, agiscono sulle

cellule beta pancreatiche proprio inibendo l’attività di questi canali, aumentando la

concentrazione intracellulare di K e provocando quindi depolarizzazione delle cellule, aumento

dell’ingresso di Ca attraverso i canali voltaggio dipendenti ed infine secrezione di insulina. Va

infine ricordato che esistono composti che provocano l’apertura dei canali al K ATP dipendenti

come il diazossido che ha un’attività iperglicemizzante ed è utilizzato nelle emergenze

ipertensive, ed il cromakalim ed il minoxidil che sono privi dell’effetto sulla glicemia, ma agendo

come iperpolarizzanti a livello dei miociti, hanno un potenziale uso come antipertensivi.

• Canali al cloro: come per il sodio anche lo ione cloro è di gran lunga più concentrato a livello

extracellulare; ne deriva che l’ingresso di ioni cloro è favorito rispetto alla loro uscita. Poiché lo

ione cloro porta cariche negative l’apertura di canali di membrana per questo ione induce

iperpolarizzazione o ripolarizazione della membrana in seguito a depolarizzazione. Il loro ruolo

fisiologico sembra essere il mantenimento del potenziale di riposo in cellule muscolari

scheletriche e la regolazione del volume cellulare in cellule epiteliali. Esistono due famiglie di

questi recettori: la prima famiglia è coinvolta nella regolazione del potenziale di riposo in cellule

muscolari scheletriche; la seconda comprende la famiglia dei canali CFTR (cystic fibrosis

transmembrane conductance) recettori espressi a livello degli epiteli secretori dove, in caso di

mutazioni inattivanti, si manifestano la maggior parte dei sintomi della fibrosi cistica.

Pompe e trasportatori: nel doppio strato fosfolipidico che caratterizza la membrana plasmatica

sono presenti proteine e complessi multi proteici che trasportano ioni da un versante all’altro

attraverso un trasporto che può essere passivo o attivo. Il trasporto passivo è il passaggio di

molecole o ioni secondo

gradiente elettrochimico o di concentrazione. Per alcune sostanze, come il glucosio, il trasporto

avviene secondo gradiente di concentrazione, ma è facilitato da proteine trasportatrici (GLUT) per

cui viene definito diffusione facilitata. Nel trasporto attivo, invece, il movimento dei soluti attraverso

la membrana avviene contro gradiente utilizzando energia fornita dall’idrolisi dell’ATP. Le proteine

coinvolte in questo trasporto sono chiamate pompe. I trasportatori o scambiatori sono invece

proteine di membrana che trasportano soluti contro gradiente sfruttando l’energia elettrochimica

derivata da un contro-‐ione. Il trasporto di soluti può coinvolgere uno o più composti: si parlerà di

uniporto nel primo caso e di cotrasporto se più composti sono trasportati simultaneamente. Nel

caso del cotrasporto, si parla di simporto o antiporto se le il trasporto delle due specie avviene

nello stesso senso o nel senso opposto.

Pompe ioniche: sono complessi enzimatici che idrolizzano ATP per trasportare ioni contro

gradiente. Queste proteine si espongono alternativamente sui due versanti della membrana dove

legano e rilasciano gli ioni. Le principali pompe sono rappresentate da :

+ +

• Na /K ATPasi: questa pompa trasporta 2 ioni potassio nel citoplasma ed espelle 3 ioni sodio.

La

fosforilazione della porzione citoplasmatica della pompa favorisce il legame di 3 ioni sodio che

verranno traslocati sulla porzione extracellulare dove saranno rilasciati e dove avverrà il legame

+

con due ioni K . a questo punto, la defosforilazione della pompa, determinerà l’internalizzazione

del potassio. Una delle funzioni principali di questa pompa è rappresentata a livello cardiaco dal

controllo della contrattilità miocardica, rappresentando il bersaglio molecolare dei digitalici

ampiamente utilizzati nel trattamento dell’insufficienza cardiaca. Questi farmaci che si legano

alla subunità alfa della pompa sulla membrana delle cellule muscolari cardiache ne bloccano

l’attività, provocando un aumento della concentrazione

intracellulare di sodio da cui consegue un’inversione dell’attività dello scambiatore sodio/calcio

che espelle ioni sodio e richiama ioni calcio dall’ambiente extracellulare. In queste condizioni,

determinandosi un carico di calcio nei reticoli sarcoplasmatici, il successivo PDA cardiaco

induce una contrazione più potente e protratta. Strutturalmente la pompa è un eterodimero

formato da una subunità alfa che contiene i siti di legame per gli ioni e l’ATP ed una subunità

beta di natura regolatoria.

+ +

• H /K ATPasi o pompa protonica: essa scambia un protone con un potassio in rapporto 1:1,

ed è

localizzata tipicamente sulla membrana delle cellule parietali gastriche con la funzione di

secernere protoni ed acidificare l’ambiente gastrico. In condizioni di riposo questo enzima è

localizzato prevalentemente a livello di vescicole endocellulari che solo in risposta a stimoli

secretagoghi si fondono con la membrana formando canalicoli secretori in continuità con il

lume gastrico. L’assenza di potassio, necessario per l’attività ATPasica della pompa, nel lume

delle vescicole previene la possibile attivazione di questa pompa nell’ambiente endocellulare,

mentre a livello della membrana un sistema di efflusso di KCl garantisce che il potassio possa

essere trasportato all’interno della cellula con la conseguente estrusione del protone. Anche

l’attività di questa pompa è controllata dalla fosforilazione di siti specifici. Strutturalmente essa

è formata da due subunità alfa e beta, di cui la alfa contiene i siti di legame degli ioni, di

fosforilazione di attività ATPasica. Questa pompa è il bersaglio di importanti farmaci antiacidi

come l’omeprazolo utilizzati per la prevenzione dell’ulcera peptica. L’omeprazolo inibisce la

pompa legandosi a residui cisteinici della subunità alfa. Tale legame è irreversibile e determina

il blocco dell’attività ATPasica della pompa e dell’influsso di potassio. l’irreversibilità del legame

del farmaco fa si che sia necessaria nuova sintesi di molecole di pompa protonica per

ripristinarne l’attività. È interessante notare che per questo motivo non esiste una correlazione

diretta tra le concentrazioni plasmatiche di omeprazolo e la sua durata d’azione.

++

• Ca /ATPasi: è l’enzima che regola la concentrazione citoplasmatica di calcio espellendolo

all’esterno della cellula. La pompa trasporta uno ione calcio per ogni molecola di ATP

idrolizzata. È dotata di alta affinità ma bassa capacità, per cui, in cellule eccitabili, la sua

attivazione non è sufficiente di per se stessa a riportare la concentrazione di calcio a valori

basali ed è funzionalmente accoppiata allo

scambiatore sodio calcio e ad un trasportatore presente nel reticolo endoplasmatico, il SERCA

++

(sarcoendoplasmic reticulum Ca ATPasi).

• Glicoproteina-‐P: è il prodotto del gene MDR1 (multi drug resistance) identificato in cellule

tumorali resistenti a chemioterapici antiblastici. Nelle cellule tumorali è over-‐espressa e

determina l’estrusione dal citoplasma di numerosi farmaci e agenti citotossici garantendo alla

cellule neoplastiche resistenza farmacologica. Il suo ruolo fisiologico nelle cellule normali non è

ancora del tutto chiaro anche se la sua localizzazione a livello delle cellule nervose, della placenta,

delle ovaie e dei testicoli ha fatto ipotizzare un ruolo di barriera funzionale tra questi tessuti e il

sangue. A livello delle cellule tumorali la glicoproteina-‐P sarebbe in grado di “intercettare” e

estrudere farmaci idrofobici nel momento in cui questi attraversano la membrana, o espellere

composti già presenti nel citoplasma delle cellule tumorali sfruttando l’energia determinata

dall’idrolisi dell’ATP, per il quale sono presenti due siti di legame. La glicoproteina-‐P è inoltre in

grado di conferire resistenza anche a farmaci inibitori della proteasi HIV. Oltre ai farmaci

antiblastici e agli inibitori delle proteasi HIV numerosi sono i substrati della glicoproteina-‐P tra cui:

antistaminici (terfenadina), antibiotici (cefalosporine e chinoloni), immunosoppressori

(ciclosporina A), calcio antagonisti (diltiazem, verapamil), farmaci cardiaci (digossina,

carvedilolo, chinidina), steroidi (aldosterone, desametasone, idrocortisone), farmaci del SNC

(domperidone, fenitoina, fenoxazina) e morfina (loperamide, morfina-‐6-‐glucuronide). Numerosi

farmaci come ad esempio i calcio antagonisti, la chinidina, le cefalosporine si sono rivelati in grado

di l’attività della glicoproteina-‐P nei trials clinici, mostrando tuttavia una tossicità troppo elevata in

relazione ai dosaggi.

Trasportatori: tra i numerosi sistemi di trasportatori si ricordano il cotrasporto sodio/glucosio, il

cotrasporto sodio/potassio/cloro, lo scambiatore sodio/calcio e il sistema di ricaptazione dei

neurotrasmettitori.

• Il trasportatore sodio/glucosio è localizzato nel lume degli enterociti e delle cellule del tubulo

renale, con la funzione di assorbire glucosio all’interno delle cellule mediante un meccanismo

di simporto con il sodio. Il glucosio viene poi estruso dal citoplasma nel torrente circolatorio

mediante trasporto facilitato.

• Il trasportatore sodio/potassio/cloro regola l’omeostasi idrosalina della cellula ed è espresso

tipicamente a livello dell’epitelio del tubulo renale. La sua attivazione richiama ioni potassio e

cloro dall’ambiente extracellulare mediante cotrasporto con lo ione sodio. Benché non sia

ancora caratterizzato a livello molecolare questo sistema di cotrasporto è un importante

bersaglio dei diuretici dell’ansa (furosemide, bumetamide) che esercitano la loro potente

attività diuretica attraverso l’inibizione della sua attività.

• Lo scambiatore sodio/calcio è espresso particolarmente nelle cellule nervose e muscolari, in

cui produce un antiporto reversibile tra sodio e calcio in rapporto 3:1. Il trasportatore si attiva

solo quando la concentrazione di calcio citoplasmatico sale oltre un limite soglia (circa 700

nM). In condizioni di riposo quindi il controllo della concentrazione di calcio è svolto

prevalentemente dalla calcio ATPasi. Una delle caratteristiche peculiari dello scambiatore

sodio/calcio è che il trasporto ionico è bidirezionale in relazione al rapporto tra il potenziale di

membrana e quello di inversione: quando

questa differenza è negativa, come nelle cellule eccitabili a riposo, il calcio viene espulso, ma

in condizioni di depolarizzazione il trasportatore inverte la sua attività e richiama calcio nel

citoplasma estrudendo sodio. È importante notare come il valore del potenziale di inversione è

dipendente anche dalla concentrazioni citoplasmatiche di sodio e calcio. In particolare aumenti

anche modesti di sodio citoplasmatico possono determinare l’inversione del trasporto ionico

con aumento della concentrazione di calcio. Questo è il caso dei glicosidi cardioattivi (estratti

da Digitalis spp.),che determinano indirettamente un aumento delle concentrazioni di calcio per

inversione dell’attività dello

scambiatore sodio/calcio determinata dall’aumento delle concentrazioni di sodio per inibizione

della pompa sodio potassio. Sono da ricordare anche lo scambiatore sodio/idrogeno e l’antiporto

-‐ -‐3

Cl /HCO . Il primo rappresenta un meccanismo di regolazione del pH intracellulare mediante

l’espulsione di protoni formatisi durante i processi metabolici e la respirazione cellulare. Questo

trasportatore è il bersaglio del risparmiatore del potassio amiloride, anche se questo farmaco è

in grado di influenzarne l’attività solo ad alte concentrazioni e questo effetto non è responsabile

della sua attività diuretica. L’antiporto

-‐ -‐3

Cl /HCO è presente sulla membrana degli eritrociti e scambia i due anioni. Nei capillari

polmonari lo -‐3 -‐

scambiatore espelle una molecola di HCO per uno ione Cl , mentre a livello dei capillari periferici

il trasporto si inverte. Infine va segnalato che nei terminali sinaptici sono localizzati specifici

trasportatori in grado di recuperare le molecole di neurotrasmettitore durante l’attivazione

neuronale.

BOX 1: controllo farmacologico della funzione sinaptica

Caratteristica fondamentale dei neuroni è la capacità di comunicare gli uni con gli altri in maniera

rapida, a grande distanza e con eccezionale precisione. Ciò è possibile attraverso lo stabilirsi di

SINAPSI, ossia siti di comunicazione tra la terminazione di un assone presinaptico e una cellula

postsinaptica.

La maggior parte dei contatti sinaptici del SNC è di natura chimica ed avviene in assenza di

contatto diretto tra il neurone presinaptico, che trasmette l’informazione, e la cellula postsinaptica.

Tale trasmissione è unidirezionale (dalla presinapsi alla postsinapsi) e quantale, cioè formata da

segnali di intensità predefinita. Si distinguono una terminazione presinaptica caratterizzata dalla

presenza di vescicole sinaptiche contenenti il neurotrasmettitore ed una terminazione

postsinaptica specializzata nella ricezione del messaggio e nella risposta al neurotrasmettitore.

Queste due componenti sono separate da uno spazio, detto fessura sinaptica, nel quale vengono

rilasciate e diffondono le molecole di mediatore chimico.

Il complesso processo di liberazione del neurotrasmettitore dalle vescicole sinaptiche avviene

attraverso il susseguirsi di fasi che iniziano in corrispondenza dell’arrivo di un potenziale d’azione

nella giunzione presinaptica e che evolvono nella fusione tra la membrana vescicolare e quella

2+

presinaptica, scatenata dall’ingresso di Ca . In particolare, perché avvenga la fusione tra le

vescicole sinaptiche e la membrana plasmatica presinaptica è necessario l’intervento di proteine

specifiche della membrana vescicolare (sinaptobrevina, detta v-‐SNARE) e della membrana

bersaglio (sintaxina e SNAP-‐25, dette t-‐SNAREs).

L’interazione fra queste proteine e la formazione del cosiddetto “complesso SNARE” è regolata

2+ 2+

dall’ingresso di ioni Ca all’interno della terminazione nervosa. Il Ca lega la sinaptotagmina, una

2+

proteina integrale delle vescicole sinaptiche che funge da sensore citosolico per il Ca . La

sinaptotagmina è in grado di interagire con il complesso SNARE provocando così la fusione

completa della vescicola sinaptica con la membrana e la conseguente liberazione del

neurotrasmettitore.

L’azione del neurotrasmettitore nel compartimento postsinaptico non dipende dalle sue proprietà

chimiche, bensì dalle proprietà dei recettori che esso riconosce e lega. Ad esempio, l’Ach può

eccitare alcuni neuroni ed inibirne altri (talvolta anche contemporaneamente). È quindi il recettore

che determina se una sinapsi colinergica sia eccitatoria o inibitoria.

Tutti i recettori dei neurotrasmettitori hanno in comune due caratteristiche biochimiche:

1. Sono proteine integrali di membrana che con la loro regione extracellulare

legano il neurotrasmettitore rilasciato dalla cellula presinaptica

2. Causano un effetto biologico nella cellula postsinaptica, influenzando solitamente

l’apertura/chiusura di canali ionici o inducendo complesse modificazioni

metaboliche

Il destino del neurotrasmettitore liberato nello spazio intersinaptico può essere quello di legare

specifici recettori, così come di essere degradato enzimaticamente (è il caso dell’Ach) o di essere

ricaptato a livello della giunzione presinaptica per poter essere poi utilizzato nei successivi cicli

secretori.

Quest’ultimo meccanismo, definito propriamente reuptake, è il principale metodo che la cellula

sfrutta per la cessazione dell’azione del neurotrasmettitore e si avvale di specifici trasportatori

presenti sulla membrana plasmatica presinaptica. Una volta internalizzato nel citoplasma, il

neurotrasmettitore può essere nuovamente immagazzinato nelle vescicole sinaptiche o essere

metabolizzato. Nel primo caso, tale

immagazzinamento è mediato da uno specifico trasportatore vescicolare che opera utilizzando il

+

gradiente elettrochimico di ioni H generato da una ATPasi situata sulla membrana vescicolare.

È importante notare che molti farmaci che vengono utilizzati nel trattamento di patologie

psichiatriche, neurologiche o neurodegenerative agiscono proprio sui meccanismi di reuptake e

metabolismo del neurotrasmettitore. Tra questi vale la pena ricordare gli antidepressivi che

agiscono inibendo la

ricaptazione di serotonina e/o noradrenalina o la loro degradazione; i farmaci per il trattamento

dell’Alzheimer, che inibiscono la degradazione dell’Ach aumentandone la disponibilità nello spazio

intersinaptico; alcuni farmaci antiepilettici, che inibiscono la ricaptazione o la degradazione del

GABA. Esistono poi altri farmaci (e tossine) che possono:

• Interferire con il trasporto delle vescicole sinaptiche: le vescicole sono trasportate lungo

la terminazione presinaptica grazie al movimento dei microtubuli citoscheletrici. Tra le

sostanze che interferiscono con la dinamica dei microtubuli ricordiamo la colchicina, il

taxolo, la vincristina e la brefeldina A, un metabolita fungino che degrada il sistema di

membrane del Golgi

• Interferire con l’immagazzinamento del neurotrasmettitore nelle vescicole: si ricorda la

bafilomicina, un antibiotico in grado di inibire in modo specifico il funzionamento dell’ATPasi

vacuolare. Tra le sostanze che inibiscono direttamente il trasportatore vescicolare dei

neurotrasmettitori vi sono la reserpina e la tetrabenazina, che agiscono bloccando il

trasportatore vescicolare delle monoamine, deputato al trasporto di serotonina, NA e DA nelle

vescicole sinaptiche.

• Interferire con l’esocitosi del mediatore chimico: le tossine di Clostridium botulinum e tetani

agiscono in questo modo. Esse, pur avendo azioni simili, presentano grande diversità nelle

sindromi neurologiche da esse provocate, paralisi flaccida nel caso del botulismo e paralisi

spastica nel caso del tetano. Ciò è dovuto al fatto che le tossine, pur bloccando entrambe

l’esocitosi del neurotrasmettitore, agiscono a livello di sinapsi diverse. La tossina botulinica

agisce a livello delle giunzioni neuromuscolari dove, bloccando il rilascio di Ach, impedisce la

conseguente attivazione dei muscoli scheletrici. La tossina tetanica, che pure viene

internalizzata a livello della giunzione neuromuscolare, è trasportata lungo i nervi motori fino ai

motoneuroni del midollo spinale, per poi raggiungere le terminazioni degli interneuroni inibitori,

da dove inibisce il rilascio di neurotrasmettitori inibitori (GABA e glicina). Il risultato è una

sovraeccitazione generalizzata dei motoneuroni e la contrazione simultanea e incoordinata di

muscoli estensori e flessori, causando paralisi spastica. Lo studio dei meccanismi molecolari

alla base dell’azione di queste tossine ha permesso di identificare come loro bersaglio

proteolitico le proteine del complesso SNARE, confermando così il ruolo di queste ultime nella

neuroesocitosi.

Trasmissione colinergica: il mediatore chimico della trasmissione colinergica è l’Ach.

A livello periferico l’Ach è coinvolta nella seguenti sinapsi:

1. Giunzioni fra le terminazioni del parasimpatico e le cellule effettrici ghiandolari, cardiache,

muscolari lisce

2. Giunzioni fra fibre simpatiche postgangliari e ghiandole sudoripare

3. Sinapsi fra fibre pregangliari e i neuroni postgangliari di ambedue le sezioni del

sistema neurovegetativo

4. Giunzioni fra le fibre simpatiche che innervano la ghiandola surrenale e le cellule della

midollare surrenale e inducono la secrezione di catecolamine

5. Giunzioni fra le terminazioni dei motoneuroni spinali e le cellule muscolari striate (placche

neuromuscolari). L’Ach induce la contrazione muscolare depolarizzando la placca

terminale delle giunzioni neuromuscolari

A livello centrale la distribuzione dei neuroni colinergici nel cervello interessa:

1. I nuclei del setto mediale, della banda diagonale di Broca e del nucleo basale di Meynert. I

neuroni colinergici rappresentano dal 50 al 75 % delle cellule presenti i tali regioni e le loro

proiezioni formano la principale afferenza colinergica alla corteccia cerebrale, l’ippocampo, il

bulbo olfattorio e l’amigdala.

2. Nucleo caudato e putamen

3. Nuclei del tronco-‐mesencefalico e nucleo tegmentale

Ach e colina-‐acetiltransferasi, l’enzima che la sintetizza, sono state trovate in numerosi tessuti non

nervosi quali eritrociti, cellule immunitarie, cellule endoteliali e epiteliali, placenta e sangue. La

funzione del sistema colinergico non neuronale non è stata ancora completamente chiarita. Esso

contribuisce alla regolazione della circolazione ematica in quanto l’Ach causa una vasodilatazione

generalizzata poiché stimola la produzione di nitrossido dagli endoteli vascolari e dagli eritrociti. Il

nitrossido rilascia le fibre muscolari lisce de vasi e modifica i parametri emoreologici. A livello

bronchiale l’Ach liberata dalle cellule della mucosa bronchiale regola la funzione ciliare e la

riparazione della mucosa. È presumibile che l’Ach non neuronale contribuisca, assieme a quella

liberata dalle terminazioni vagali, al controllo colinergico dell’infiammazione.

L’Ach è sintetizzata a partire dalla colina e

dall’AcetilCoA ad opera dell’enzima colina

acetiltransferasi (ChAT). La colina per la

sintesi dell’Ach deriva dalla colina libera nel

plasma e da quella dei fosfolipidi,

principalmente della fosfatidilcolina (lecitina).

Quest’ultima viene fornita all’organismo con il

cibo. La sintesi dell’Ach è regolata in modo

che, in condizioni fisiologiche, la quantità di

trasmettitore nei terminali nervosi sia

mantenuta quasi costante, in quanto la

sintesi tieni il passo con la liberazione. Se la

liberazione indotta dalla depolarizzazione è

aumentata, la sintesi di Ach è

accelerata per ripristinarne il livello intraneuronale. La disponibilità dei precursori, la

concentrazione dei prodotti di reazione e l’attività dell’enzima, sono i fattori che regolano la sintesi

e i livelli di Ach.

L’Ach sintetizzata nel citoplasma è accumulata nelle vescicole sinaptiche da un trasportatore

vescicolare (VAChT), analogamente a quanto succede per le monoamine. Il rilascio o la

liberazione di Ach, indotta dalla depolarizzazione causata dagli stimoli nervosi, avviene per

esocitosi calcio dipendente, mediante un complesso meccanismo che coinvolge l’intervento di

numerose proteine.

Una volta liberata nello spazio sinaptico, l’Ach è inattivata per idrolisi catalizzata principalmente

dell’acetilcolinesterasi (AChE), ma anche dalla butirrilcolinesterasi, per poi essere allontanata per

diffusione. Entrambi questi enzimi contengono un

sito anionico, caratterizzato da un residuo

glutammico, cui si lega la colina, e un sito

esterasico che contiene serina e istidina. Il

gruppo

acetilico dell’Ach si lega al gruppo idrossilico della serina dando origine ad un enzima acetilato ed

una molecola di colina libera. L’idrolisi spontanea rimuove con grande rapidità il gruppo acetilico

ripristinando l’attività enzimatica.

Gli inibitori delle colinesterasi sono sostanze di grande importanza tossicologica e terapeutica. Si

dividono in reversibili e irreversibili a seconda del modo di inibizione dell’enzima, e in selettivi e

non selettivi a seconda del grado di affinità per le colinesterasi. Essi sono anche chiamati

colinomimetici indiretti in quanto non agiscono direttamente sui recettori colinergici, ma potenziano

e prolungano l’azione dell’Ach. Sono inibitori reversibili l’edrofonio (ad azione rapida in quanto si

lega solo al sito anionico dell’enzima), i derivati carbammici (fisostigmina o eserina, neostigmina,

rivastigmina), la tacrina e il donepezil. Inibitori irreversibili sono gli organofosforici come l’insetticida

parathion. Nel caso degli inibitori carbammici l’idrolisi richiede da diversi minuti, come per la

fisostigmina ad alcune ore per la rivastigmina. Durante questo tempo l’enzima non è in grado di

inattivare l’Ach. Gli inibitori reversibili sono impiegati in terapia per potenziarla trasmissione

colinergica, ad esempio nella miastenia grave, nel glaucoma, in anestesia e nella demenza senile

da Alzheimer. Nel caso degli organofosforici, il legame fra enzima e residuo è molto stabile e il

tempo per l’idrolisi supera quello della biosintesi e turn-‐over di nuovo enzima; pertanto inibizione è

praticamente irreversibile. Gli organofosforici più potenti e volatili sono utilizzati come aggressivi

chimici (gas nervini), i meno potenti come insetticidi. Nella prima fase della reazione fra enzima e

organo fosforico è possibile riattivare l’enzima mediante la somministrazione di composti

altamente nucleofili che staccano il residuo fosforico dall’enzima. Il più noto

riattivatore nucleofilo è la PAM

(pralidossima) la cui tempestiva

somministrazione permette di

prevenire o attenuare l’intossicazione.

La possibilità di riattivare l’enzima è

persa dopo qualche ora perché

l’enzima va incontro ad invecchiamento

che lo converte in una forma che non

può più essere defosforilata. Tale

invecchiamento è

dovuto all’idrossilazione dell’atomo di fosforo legato all’enzima. Nell’intossicazione da

anticolinesterasici predominano i sintomi periferici causati iperfunzione del sistema parasimpatico

e i disturbi della trasmissione neuromuscolare che portano a paralisi muscolare.

Recettori colinergici

I ricettori per l’Ach si dividono in nicotinici (recettori canale) e muscarinici (accoppiati a proteine G).

Recettori nicotinici (nAChR): l’Ach agisce su questi recettori situati alle giunzioni neuromuscolari,

nei gangli, sulle cellule cromaffini e nel SNC. Gli nAchR appartengono al gruppo dei recettori

canale specifici per i cationi. La loro attivazione da parte dell’Ach (due molecole) o della nicotina

NIC (ligando naturale di questi recettori) causa l’apertura di un canale ionico seguita dalla

depolarizzazione e dalla risposta dell’effettore. Gli nAchR si presentano in diverse conformazioni

funzionali: a riposo, aperti e desensibilizzati. L’apertura del canale indotta dagli agonisti è seguita

dalla desensibilizzazione che può essere rapida o lenta, a seconda delle concentrazioni

dell’agonista. Il persistere di altre concentrazioni di Ach nello spazio sinaptico, come nel corso di

intossicazioni da inibitori della AchE, la somministrazione di alte dosi di NIC e di bloccanti

neuromuscolari di tipo depolarizzante, quali la succinilcolina, causa desensibilizzazione dei

recettori e blocco della trasmissione sinaptica. Sono chiamati antagonisti i ligandi che stabilizzano

il recettore in conformazione chiusa quali i curari. Sono stati sintetizzati anche modulatori allosterici

che, legandosi fuori dal sito aspecifico per l’Ach, modificano la conformazione funzionale dei

recettori. Il recettore nicotinico muscolare è posto sulla sommità delle pieghe della membrana post-‐

sinaptica ed è costituito da cinque subunità (α, β, δ, γ, ε) che formano una struttura a rosetta che

contiene un canale ionico. Tali subunità sono presenti in rapporto stechiometrico 2,1,1,1 dove la

subunità alfa contribuisce con la componente principale, mentre le subunità gamma o delta

contribuiscono con la componente complementare. Quindi non tutte le subunità del recettore

partecipano alla formazione dei siti di legame. Il sito di legame per la Ach e per gli agonisti è una

tasca idrofobica formata all’interfaccia fra subunità adiacenti. La maggiorana delle tasche risulta da

un’ansa della subunità alfa. La regione deputata la passaggio degli ioni presenta una porzione

extracellulare detta vestibolo, le cui cariche negative contribuiscono a concentrare i cationi al suo

interno. La struttura del recettore fa si che il legame con l’agonista determini l’apertura del canale

in microsecondi mediante un riarrangiamento dei legami idrogeno fra gli aminoacidi vicini al sito di

legame.

Gli nAchR neuronali sono anche essi pentameri e sono definiti omomerici o eteromerici. I primi

sono costituiti da un solo tipo di subunità, in genere alfa 7, i secondi da due tipi di subunità, alfa e

beta. Nella tabella sottostante sono riassunti: localizzazione, permeabilità ionica, agonisti ed

antagonisti selettivi dei recettori muscolari e neuronali.

Tra gli agonisti dei recettori nicotinici ricordiamo la nicotina, attiva su tutti i recettori nicotinici ma

con maggiore affinità per il recettore neuronale (α4)2(β2)3 attraverso il quale esercita la sua

complessa azione come sostanza da abuso sul SNC. Gli antagonisti nicotinici sono classificati in

ganglioplegici e curari. Nelle gravi crisi ipertensive e nel corso di interventi chirurgici si utilizza dei

ganglioplegici solo il trimetafano.

Numerosi curari, non depolarizzanti, antagonisti competitivi quali la d-‐tubocurarina, il pancuronio,

l’atracurio e la succinilcolina sono usati come coadiuvanti in anestesia, per ottenere il

rilasciamento muscolare in corso di interventi chirurgici. La succinilcolina è l’unico bloccante

neuromuscolare depolarizzante attualmente in uso.

Recettori muscarinici (mAchR): sono recettori accoppiati a proteine G che mediano molte azioni

dell’Ach nei sistemi nervoso vegetativo e centrale. Esistono cinque sottotipi di mAchR suddivisibili

in due sottoclassi M1 e M2, la prima composta dai recettori M1, M3, M5 la seconda dai recettori M2

e M4, le cui caratteristiche sono riassunte in tabella.

Il legame fra l’agonista e il recettore avviene in una tasca al centro dell’anello formato da sette

territori transmembrana e determina una serie di cambiamenti conformazionali che inducono

l’accoppiamento con proteine G. A seconda della G protein a cui sono accoppiati e dei

meccanismi di trasduzione associati i singoli mAchR possono esercitare funzioni diverse.

Mediante accoppiamento con proteine G della classe

Gq/11 i recettori M1,3 e 5 stimolano la PLC inducendo la formazione di IP3 e DAG e inibiscono le

+

correnti di K . Inoltre si assiste ad un aumento dei livelli di cAMP a seguito dell’attivazione

dell’adenilato ciclasi. I recettori M2 e M4 interagiscono con proteine della classe Gi/0, inibiscono

l’adenilato ciclasi. Inoltre M2 e M4 consentono l’ingresso al potassio e inibiscono quello del calcio

I recettori M1 mediano le funzioni dei neuroni colinergici nell’attenzione, formazione della memoria,

sonno REM, liberazione di DA nello striato e secrezione salivare. Nelle cellule cardiache del nodo

del seno, i recettori M2 sono accoppiati mediante una proteina G0, a canali del potassio la cui

apertura è responsabile della bradicardia indotta dall’Ach. I recettori M3 sono responsabili delle

azioni stimolanti dell’Ach sulle ghiandole sudoripare, salivari, e della contrazione della muscolatura

liscia del tratto intestinale e delle vie urinarie. A livello endoteliale gli M3 mediano la formazione di

nitrossido da parte dell’Ach. Inoltre, regolano la secrezione di insulina da parte del pancreas, e a

livello ipotalamico intervengono nel controllo dell’appetito.

I farmaci agonisti di questi recettori sono anche detti colinomimetici diretti, in quanto riproducono le

azioni dell’Ach agendo direttamente sui recettori e sono per lo più di origine naturale (muscarina,

pilocarpina). La muscarina ha solo interesse tossicologico, viene estratta dal fungo Amanita

muscaria ed il suo avvelenamento si caratterizza in una prima fase da nausea, vomito, salivazione,

dolori addominali, diarrea, lacrimazione, disturbi visivi, bradicardia, ipotensione, broncospasmo,

tutti sintomi parasimpatici bloccati dalla somministrazione di atropina. In una seconda fase,

possono comparire allucinazioni, delirio, atassia e sonnolenza, dovuti all’acido ibotenico, al

muscimolo e ad altre sostanze attive sui recettori del GABA e dell’acido glutammico.

La pilocarpina viene somministrata per via sistemica nel trattamento della secchezza oculare e

orale (xerostomia). È usata come miotico nel trattamento del glaucoma.

Tra i principali colinomimetici di sintesi vi è il carbacolo, che ha affinità anche per i recettori

nicotinici ma presenta una maggiore affinità per gli M3 muscarinici. Esso non viene idrolizzato

dall’AchE. Viene usato sottoforma di collirio come miotico nel trattamento del glaucoma. Così

come la pilocarpina, il carbacolo induce contrazione del muscolo costrittore della pupilla e del

muscolo ciliare sotto il controllo parasimpatico. Il risultato sarà quello della miosi e l’allargamento

dei canali di Schlemm, con una riduzione della pressione intraoculare nei soggetti con glaucoma,

per defluizione dell’umor acqueo.

Gli antagonisti muscarinici sono anche detti parasimpaticolitici in quanto sono antagonisti

competitivi, reversibili dell’Ach, che bloccano le azioni del sistema parasimpatico. Il prototipo di

questi farmaci è l’atropina, la cui azione farmacologica è quella di inibire in maniera dose-‐dipendente

tutte le funzioni del sistema parasimpatico. Accanto all’atropina, ricordiamo la scopolamina con

azioni più intense sul SNC. I farmaci parasimpaticolitici sono impiegati in oculistica (per l’esame

del fondo dell’occhio), gastroenterologia (agiscono da antispastici), cardiologia, urologia (agiscono

da antispastici nelle coliche renali), patologia respiratoria (sono usati nei preparati respiratori per

dare sollievo nella rinite acuta), neurologia (usati per attenuare il Parkinsonismo che insorge dopo

trattamento con antipsicotici tipici, in pazienti intolleranti ai farmaci dopaminergici). I principali

effetti collaterali ad essi associati sono: secchezza delle fauci, stipsi, ritenzione urinaria,

tachicardia, midriasi, soprattutto in pazienti anziani.

Questi effetti possono comparire anche dopo trattamento con antistaminici, antidepressivi,

antipsicotici che, accanto alla loro azione principale, hanno anche azioni anticolinergiche seppur di

minore importanza rispetto all’atropina.

Trasmissione catecolaminergica: le catecolamine sono il principale neurotrasmettitore rilasciato

dalle terminazioni delle fibre post-‐gangliari del sistema simpatico periferico e dalla midollare del

surrene. A titolo informativo, si ricorda il ruolo che ha la degenerazione dei neuroni del sistema

dopaminergico nella genesi del morbo di Parkinson. Il sistema nervoso autonomo (SNA) regola le

funzioni involontarie (circolazione del sangue, respirazione, digestione ecc). Tali funzioni sono

sotto il controllo dei due sistemi che costituiscono il SNA, ossia il sistema nervoso simpatico e

parasimpatico. Il simpatico è responsabile della reazione di “lotta e fuga”, mentre il parasimpatico

di una serie di risposte che possono essere identificate con l’immagine di un “soggetto dopo un

lauto pasto”.

Neurotrasmettitori del SNA:

L’attività simpatica del SNA è sostenuta da neurotrasmettitori catecolaminergici:

• Noradrenalina (NA): è il principale neurotrasmettitore rilasciato da terminazioni sinaptiche

delle fibre nervose simpatiche

• Adrenalina (A): catecolamina principalmente prodotta dalla midollare del surrene e

rilasciata direttamente nel torrente circolatorio

• Dopamina (DA)

Poiché A e NA differiscono tra loro in termini di potenza sui vari recettori adrenergici, l’attivazione

dei nervi simpatici può produrre effetti diversi rispetto a quelli indotti dall’attivazione della midollare

del surrene. In genere, l’attivazione della midollare del surrene è indotta da stimolazioni “stressanti”

di maggiore intensità. L’attività del sistema parasimpatico è mediata dal neurotrasmettitore

Acetilcolina (Ach), attivo sui recettori periferici.

Una componente delle fibre che costituiscono il SNA non libera né catecolamine né Ach. Questo

sistema, detto NANC (non-‐adrenergic non-‐cholinergic), utilizza come trasmettitore maggioritario

l’ossido di azoto (NO).

Sia i neuroni colinergici che quelli catecolaminergici sono in grado di liberare neuropeptidi

generalmente dotati di attività sinergica a quella del neurotrasmettitore.

Effetti del sistema simpatico:

Nel miocardio, nelle cellule dei nodi senoatriale (SA) e atrioventricolare (AV) e nel tessuto di

conduzione sono espressi sia i recettori alfa1 che i recettori beta2, con una prevalenza del

sottotipo beta1.

L’attivazione di questi ultimi, nei nodi SA e AV nel tessuto di conduzione, induce rispettivamente

aumento della frequenza cardiaca (effetto cronotropo positivo), aumento della velocità di

conduzione atrioventricolare (effetto dromotropo positivo) e alterazioni del ritmo (effetto batmotropo

positivo). Per effetto diretto sul miocardio, le catecolamine aumentano la forza di contrazione

(effetto inotropo positivo), la gittata cardiaca, il lavoro cardiaco e il consumo di ossigeno. La

stimolazione del sistema simpatico, oltre ad aumentare l’attività cardiaca, provoca costrizione dei

vasi di resistenza pre-‐capillari della cute, delle mucose e del rene e attiva il sistema renina-‐

angiotensina-‐aldosterone, provocando un aumento della pressione arteriosa.

Gli effetti sulle resistenze periferiche di un distretto vascolare dipendono dal tipo di recettore che è

prevalentemente espresso: le catecolamine agiscono su recettori diversi e dotati di attività

vasodilatatrice (beta2) o vasocostrittrice (alfa1 giunzionali, alfa2 extragiunzionali). L’effetto finale

dell’attivazione del sistema simpatico sulle resistenze periferiche varierà in funzione del rapporto

A/NA dal momento che queste hanno spettri di potenza diversa sui vari recettori.

Sulla muscolatura liscia gli effetti delle catecolamine sono molteplici e dipendono dal tipo di

recettore espresso nei vari tessuti. Mediante l’attivazione dei beta2 rilasciano la muscolatura

gastrointestinale, in particolare la motilità e il tono della muscolatura di stomaco ed intestino

vengono diminuiti, mentre al contrario, la muscolatura degli sfinteri, che esprime recettori alfa1 è

contratta.

A livello bronchiale, la muscolatura esprime recettori beta2 ed è rilassata dalle catecolamine, infatti

l’attivazione simpatica migliora le capacità ventilatorie. Anche nel tratto urinario sono espressi

sottotipi recettoriali alfa e beta. Le catecolamine influenzano l’attività di tali recettori con importanti

effetti sull’attività urinaria. Per esempio, i recettori alfa sono il bersaglio dei farmaci alfa1-‐antagonisti

come quelli utilizzati per la IPB (ipertrofia prostatica benigna). I beta2 e 3 sono espressi lungo tutto

il tratto urinario e il legame con la NA media il rilassamento della muscolatura liscia.

A livello epatico, le catecolamine interagiscono con i recettori beta2 la cui stimolazione porta, da

un lato all’attivazione della glicogenofosforilasi, e dall’altro all’inibizione della glicogenosintetasi.

L’effetto risultante è una diminuzione della sintesi di glicogeno ed un aumento nella produzione di

glucosio, con aumento della glicemia.

Per ciò che concerne il tessuto adiposo, a livello di questo sono espressi i beta3 la cui stimolazione

media l’attivazione della trigliceridelipasi con conseguente effetto lipolitico ed aumento degli acidi

grassi liberi nel plasma.

A livello del sistema nervoso centrale (SNC) NA, A e DA hanno distribuzioni specifiche a cui sono

spesso associate funzioni distinte. Per esempio, il sistema dopaminergico gioca un ruolo

importante nel controllo extrapiramidale del movimento; infatti, alterazioni di alcune vie

dopaminergiche sono alla base del morbo di Parkinson.

SISTEMA NORADRENERGICO E DOPAMINERGICO: i sistemi noradrenergico e dopaminergico

sono coinvolti nel controllo di alcune funzioni psichiche e alterazioni della funzionalità

catecolaminergica centrale rappresentano una parte importante del substrato organico delle psicosi

e della depressione. Tra le ipotesi formulate sulle origini biochimiche di questa è stata suggerita

anche l’esistenza di una regolazione anomala dei sistemi noradrenergici. Infatti, sono state

dimostrate alterazioni dell’attività dei recettori alfa2 che controllano la secrezione della NA e un

aumento dei beta2 adrenergici nella corteccia frontale e nel sistema limbico. Tali alterazioni

potrebbero rendere ragione della presenza di ansia, agitazione psicomotoria, insonnia, anoressia e

turbe del SNA nei soggetti depressi. Il trattamento con antidepressivi provoca però a lungo termine

desensitizzazione dei recettori beta1. Il sistema adrenergico e noradrenergico esercitano un

duplice controllo sia stimolatorio, mediato dai recettori alfa1, che inibitorio sulla secrezione di ACTH

mediato dai recettori di tipo beta, agendo sia a livello ipotalamico che dell’ipofisi.

La DA è importante nel SNC per la modulazione non solo dell’attività psichica e motoria, ma

anche del tono dell’umore, della secrezione di alcuni ormoni ipofisari e, probabilmente, di alcune

componenti dei processi cognitivi. I principali sistemi dopaminergici del SNC sono:

1. Il sistema nigrostriatale che origine dalla substantia nigra e proietta a diverse aree del nucleo

striato

2. Il sistema mesolimbico che origina dalla ventral tegmental area (VTA) e innerva e

proietta sul nucleo accumbens

3. Il sistema dopaminergico mesotalamico

4. I sistemi dopaminergici tuberoinfundibolare e tuberoipofisario

Le vie dopaminergiche che vanno dalla VTA al nucleo accumbens e alla corteccia prefrontale sono

coinvolte nella percezione del piacere, nella gratificazione da sostazne chimiche (sostanze da

abuso), da

comportamenti diversi quali il sesso, il gioco d’azzardo, l’alimentazione, il godimento estetico di

opere d’arte.

Recettori dopaminergici sono presenti nella zona chemorecettrice di innesco del vomito (CTZ),

nella quale sono anche presenti recettori istaminergici e colinergici. Mentre l’attivazione dei

recettori dopaminergici, soprattutto i D2 induce il vomito, antagonisti dei recettori dopaminergici,

muscarinici e H1-‐istaminici e agonisti dei recettori serotoninergici 5HT3 sono dotati di attività

antiemetica.

È da notare che i recettori dopaminergici sono anche situati a livello della parete gastrica dove

sembrano mediare l’inibizione della motilità gastrica che si ha in corso di nausea e vomito. Farmaci

ad attività antidopaminergica sono un utile strumento per il controllo del vomito, come per esempio

la metoclopramide. Tuttavia, la pericolosità degli effetti derivati dall’uso cronico (Parkinsonismo) e

l’entità della sedazione fanno spesso preferire l’uso di antistaminici. È importante ricordare che la

CTZ è situata in una zona dell’SNC non protetta volutamente dalla BEE. La somministrazione di

farmaci scarsamente liposolubili e quindi relativamente incapaci di superare la BEE, come il

domperidone (Peridon), antagonista D2, riduce l’entità degli effetti centrali e ne permette l’uso, ad

esempio, nel controllo del vomito indotto da farmaci dopaminergici nel corso della terapia del

morbo di Parkinson.

Sono stati identificati neuroni e recettori dopaminergici in nuclei specifici dell’ipotalamo. In

particolare, l’attivazione dei D2 nel nucleo perifornicale produce una diminuzione del consumo di

cibo e l’assunzione di farmaci antipsicotici ad attività antidopaminergica induce un aumento

ponderale. Anche la temperatura corporea è in parte regolata dalla dopamina; infatti, la

stimolazione dei recettori D2 ipotalamici induce ipotermia nell’animale da esperimento, ma in

alcuni pazienti psichiatrici in terapia con antipsicotici si può manifestare un’alterazione dei sistemi

termoregolatori con marcata ipertermia. Tale situazione prende il nome di sindrome maligna da

neurolettici.

La dopamina è il principale fattore inibitorio della secrezione di prolattina dall’ipofisi. I recettori

ipofisari attraverso cui la DA esercita il suo effetto inibitorio sul rilascio di prolattina sono del

sottotipo D2.

L’antagonismo sui recettori D2 da parte dei neurolettici provoca una marcata iperprolattinemia con

insorgenza di amenorrea e galattorrea nella donna e ginecomastia e impotenza nell’uomo.

L’inibizione della secrezione di prolattina, indotta farmacologicamente dalla somministrazione di

farmaci agonisti dei recettori D2 trova applicazione nella terapia di prolattinomi. 62

SINTESI, IMMAGAZZINAMENTO E METABIOLISMO DELLE

CATECOLAMINE: il punto di partenza delle catecolamine è

rappresentato dagli aminoacidi essenziali fenilalanina (Phe) e

tirosina (Tyr) che derivano dalle proteine della dieta. L’assunzione

di tirosina con la dieta è sufficiente per la sintesi delle

catecolamine, tuttavia, la Phe può essere trasformata in Tyr per

mezzo della fenilalaninaidrossilasi, enzima assente nella malattia

conosciuta come fenilchetonuria.

La tirosinaidrossilasi catalizza la reazione che porta dalla Tyr

alla formazione di DOPA (L-‐diidrossifenilalanina). La DOPA non si

accumula nei nervi catecolaminergici perché si forma

lentamente e viene rapidamente convertita in dopamina (DA)

ad opera della DOPA decarbossilasi. Questo enzima, detto

anche decarbossilasi degli aminoacidi aromatici per la scarsa

specificità di substrati, richiede il piridossal fosfato come

coenzima. La trasformazione di DOPA in DA è

inibita in maniera competitiva da una serie di farmaci qual: metildopa, carbidopa, e benserazide. Va

ricordato che l’enzima agisce solo sugli isomeri levogiri. Carbidopa e benserazide non sono in

grado di superare la BEE e pertanto, in associazione con la L-‐DOPA, si utilizzano nella terapia del

Parkinson. In questo modo, viene inibita a livello periferico la trasformazione della L-‐DOPA in DA

e vengono ridotti i possibili effetti collaterali che possono insorgere per stimolazione dei recettori

dopaminergici periferici (vomito, ipotensione).

Le cellule cromaffini del surrene e i neuroni adrenergici e noradrenergici sono caratterizzati dalla

capacità di esprimere un enzima, la DA-‐beta-‐idrossilasi che converte la DA in NA. L’enzima contiene

rame come gruppo prostetico e necessita di acido ascorbico come cofattore.

Infine, nelle cellule cromaffini e nei neuroni adrenergici, la NA è metilata ad A ad opera

dell’enzima feniletanolamina-‐N-‐metiltransferasi.

Nella terminazione nervosa, le catecolamine sono presenti in forma libera nel citoplasma o

racchiuse in vescicole sinaptiche dove possono essere libere o legate a complessi

macromolecolari. La captazione della NA attraverso la membrana della vescicola coinvolge un

meccanismo di trasporto che utilizza come fonte di energia il gradiente di pH vescicola/citoplasma

creato da una pompa protonica vescicolare che consuma ATP. Le vescicole sinaptiche dei terminali

catecolaminergici contengono ATP, un alto contenuto di proteine acide ed idrosolubili chiamate

cromogranine, cationi bivalenti (Ca, Mg). Tutti questi elementi formano il complesso

macromolecolare che lega le catecolamine all’interno delle vescicole. In questo modo la

concentrazione di neurotrasmettitore libero all’interno della vescicola è molto ridotta. La maggior

parte della NA presente nelle terminazioni nervose è contenuta nelle vescicole e solo una piccola

quota si trova libera nel citoplasma.

Le catecolamine vengono liberate in maniera massiva nello spazio sinaptico in seguito a

depolarizzazione della membrana presinaptica e agiscono a livello recettoriale. Queste azioni sono

di durata limitata. Le catecolamine liberate nello spazio sinaptico vengono infatti rapidamente

eliminate attraverso due principali meccanismi: catabolismo e ricaptazione.

Le principali vie di degradazione delle catecolamine sono rappresentate dalla deaminazione ossidativa,

operata dalle MAO, e dalla O-‐metilazione operata dalle COMT. I composti formati dalle COMT sono

substrati per le MAO e viceversa. Le MAO neuronali, sia di tipo A che B, sono localizzate

prevalentemente sulla membrana esterna dei mitocondri presenti nella terminazione

catecolaminergica. In particolare le MAO-‐B sono prevalentemente neuronali mentre le MAO-‐A sono

ubiquitarie. Le A sono specializzate nel deaminare la catena laterale etilaminica di derivati indolici e

sono presenti a livello dei neuroni adrenergici e serotoninergici sia centrali che periferici. Le B

sono specializzate nel deaminare i nuclei feniletilaminici (DA, tiramina). Un farmaco inibitore

irreversibile delle MAO, l’iproniazide, è stato il primo farmaco utilizzato per il trattamento della

depressione. Tuttavia, gli inibitori irreversibili delle MAO aumentano la disponibilità della tiramina,

contenuta in molti cibi, (vini, formaggi, salumi), provocando crisi ipertensive anche gravi (interazione

farmaco-‐alimento). Successivamente sono stati sviluppati inibitori reversibili delle MAO-‐B, come la

selegilina, che induce aumento della disponibilità sinaptica della DA. Il farmaco può essere utilizzato da

solo o in associazione con la L-‐DOPA nella terapia del morbo di Parkinson. A causa della specificità

di azione nei confronti della MAO-‐B, la selegilina ha scarsa attività antidepressiva e non potenzia gli

effetti cardiovascolari indotti dall’assunzione di tiramina.

Le COMT sono localizzate preferenzialmente in sede post-‐sinaptica, soprattutto a livello

citoplasmatico. Funge da donatore di gruppi metilici la SAM. Questi enzimi sono ubiquitari

nell’organismo, sono dotati di selettività per il gruppo catecolico, e sono attivati dal Mg e altri

cationi bivalenti. Sono in corso di sviluppo

farmaci (tolcalpone ed entacapone) in grado di bloccare l’attività della COMT con l’intento di migliorare

le caratteristiche farmacocinetiche e farmacodinamiche della L-‐DOPA nel trattamento del Parkinson.

I meccanismi di reuptake (ricaptazione) sono in grado di riportare all’interno della cellula circa l’80%

della quantità di neurotrasmettitore liberato nello spazio sinaptico in seguito a depolarizzazione. Il

+

reuptake è un processo che procede con un meccanismo attivo, saturabile, Na -‐dipendente, e dovuto

a specifici trasportatori di membrana localizzati a livello presinaptico. I trasportatori per le

catecolamine non sono selettivi, trasportano anche serotonina ma differiscono per l’affinità di

legame con il substrato da trasportare; si possono così distinguere un trasportatore per A/NA uno

per la serotonina e uno per la DA. La selettività d’azione è imposta dalla loro espressione che è

tipicamente cellula specifica: i neuroni noradrenergici, sia centrali che periferici, esprimono

selettivamente il trasportatore per la NA, quella

dopaminergici il trasportatore per la DA e quelli serotoninergici il trasportatore per la serotonina.

Le terminazioni nervose che liberano NA e A hanno sulla loro membrana trasportatori in grado di

ricaptare le amine liberate. Questi trasportatori non sono selettivi ciascuno per la propria amina e

son o in grado di ricaptare anche amine diverse, seppur con diversa efficienza. Ad esempio il

trasportatore per la noradrenalina NET trasporta con maggiore efficienza la NA, ma può interagire

anche con la DA che lega addirittura con maggiore affinità. La capacità del NET di trasportare la DA

è alla base di un’importante interazione tra trasmissione dopaminergica e farmaci capaci di

bloccare specificamente il NET. Infatti, in aree cerebrali dove la densità di terminazioni

noradrenergiche è elevata rispetto a quella delle terminazioni dopaminergiche, come ad esempio la

corteccia prefrontale, il NET partecipa in misura consistente a “ripulire” lo spazio extracellulare dalla

DA liberata dalle terminazioni dopaminergiche. In queste condizioni, un bloccante del NET come la

desipramina, può causare un aumento più robusto della concentrazione extracellulare di DA nelle

aree corticali di quello provocato dai bloccanti specifici del DAT. Il NET appartiene

+ —

alla famiglia dei trasportatori NA /Cl dipendenti, non è influenzato dalla concentrazione di ioni K,

ed è

bersaglio molecolare di farmaci antidepressivi, cocaina e simpaticomimetici indiretti.

RCETTORI PER LE CATECOLAMINE

Tutti i recettori del sistema catecolaminergico appartengono alla superfamiglia dei recettori

accoppiati alle proteine G. Essi sono distinti in recettori adrenergici (per A e NA) e recettori

dopaminergici. Sulla base della sensibilità a farmaci diversi, delle omologie di sequenza, e dei

meccanismi di trasduzione attivati, sia gli adrenergici che i dopaminergici, sono ulteriormente

suddivisi in famiglie che comprendonio diversi membri.

Recettori adrenergici: i recettori adrenergici sono classificati in:

-‐ α : si conoscono due sottotipi di recettori α.

Gli alfa 1 sono presenti nella muscolatura

liscia vascolare dove mediano la

vasocostrizione, gli alfa 2 sono localizzati

sulle terminazioni noradrenergiche dove

esercitano un controllo inibitorio sulla

liberazione di NA e nei gangli

parasimpatici dello stomaco dove

inibiscono la liberazione di Ach.

Nonostante gli alfa 2 siano per lo più

presinaptici, essi sono anche presenti a

livello della muscolatura liscia vascolare.

I recettori alfa 1 attivano la fosfolipasi C

(PLC).

La loro stimolazione da parte delle catecolamine attiva quindi la produzione di IP3 e DAG dal

PIP2. L’IP3 interagisce con specifici recettori intracellulari stimolando la liberazione del calcio

dai depositi intracellulari. Il calcio attiva proteinchinasi calcio/calmodulina dipendenti e facilita la

traslocazione della proteinchinasi C (PKC) dal citoplasma alla membrana cellulare rendendola

disponibile alla’attivazione da parte del DAG. Gli alfa 1 mediano in gran parte gli effetti

contratturanti esercitati dal simpatico sulla muscolatura liscia e sono localizzati

prevalentemente a livello dei vasi, della muscolatura liscia gastrointestinale, del tratto genito-‐

urinario, nel cuore e in aree cerebrali come corteccia, ippocampo e ipotalamo.

I recettori alfa 2 mediano molti effetti

metabolici periferici del simpatico, facilitano

l’aggregazione piastrinica e partecipano alla

vasocostrizione indotta dall’adrenalina. Essi

giocano un ruolo importante nel controllo della

pressione arteriosa sia inibendo il rilascio di

catecolamine dalle terminazioni sinaptiche

simpatiche che controllando in senso inibitorio

l’attività dei centri vasomotori centrali. A livello

centrale gli alfa 2

sono presenti nel tronco encefalico, nella corteccia cerebrale, nell’ippocampo, nel cervelletto

nell’ipofisi e nel midollo spinale. A livello periferico si trovano nel rene, nella muscolatura

scheletrica e bronchiale, nei vasi. La stimolazione dei recettori alfa 2, che interagiscono con

una proteina G inibitoria, Gi, diminuisce l’attività dell’adenilato ciclasi con conseguente dei

livelli intracellulari di cAMP. Inoltre gli +

alfa 2 di tipo a possono modulare l’attività dei canali ionici promuovendo la fuoriuscita di K e

inibendo 2+

l’influsso del Ca . Invece i recettori alfa 2 di tipo b inibiscono in modo diretto l’attività dei canali

al calcio voltaggio dipendenti.

-‐ β: sono stati identificati recettori beta 1, beta 2 e beta 3, tutti e tre accoppiati con una proteina

G stimolatoria Gs, i quali attivano l’adenilato ciclasi con formazione di cAMP. I beta 1 sono

localizzati nel cuore dove mediano gli effetti inotropo, cronotropo, batmotropo e dromotropo-‐

positivi delle catecolamine; nell’apparato iuxtaglomerulare

del rene dove mediano l’effetto

stimolatorio della NA sulla secrezione

della renina; nel SNC. La NA e la A sono

pressoché equipotenti nello stimolare

questi recettori. In dettaglio l’attivazione

dei recettori beta 1 presenti sulle cellule

miocardiche porta ad un aumento della

formazione di cAMP; la subunità catalitica

della PKA (cPKA) fosforila canali al

Ca e al K voltaggio dipendenti con conseguente aumento dell’influsso di calcio e attivazioni di

correnti rectifire. L’aumento della concentrazione di calcio intracellulare che ne consegue, è

+

responsabile dell’effetto inotropo positivo delle catecolamine; l’attivazione di correnti di K

accelera la

ripolarizazione del miocardiocita. I recettori beta 2 sono localizzati nelle muscolature lisce

dove inducono rilassamento, nella muscolatura scheletrica dove aumentano la forza di

contrazione, nel fegato e nel SNC. Il beta 3 è localizzato nel tessuto adiposo, dove è coinvolto

nella regolazione della termogenesi e della lipolisi, e sulla muscolatura liscia gastrointestinale e

genito-‐urinaria.

Recettori dopaminergici: sono stati classificati per lungo tempo in due classi, D1 e D2.

Appartengono alla famiglia D1 i sottotipi recettoriali D1 e D5 e alla famiglia D2 i recettori D2, D3 e

D4. Le due famiglie D1 e D2 si differenziano anche nel sistema di trasduzione del segnale

utilizzato: i D1 stimolano la formazione di cAMP e aumentano l’attività della PLC mentre i D2

inibiscono l’adenilato ciclasi, attivano l’efflusso di K e inibiscono l’influsso di Ca. Infine i D1 e D2

sono distribuiti in maniera diversa nei neuroni cerebrali e nelle cellule endocrine. Studi in vitro e in

vivo sull’uomo hanno dimostrato che, nelle due patologie in cui il sistema dopaminergico è

significativamente implicato, Parkinson e schizofrenia, i recettori dopaminergici sono soggetti a

profonde modificazioni funzionali. È stato dimostrato che sia i D1 che D2 diventano supersensitivi,

anche se è ancora dibattuto se tale supersensitività recettoriale sia dovuta al trattamento con

neurolettici o sia parte integrante dell’eziopatologia della malattia.

Principi di intervento farmacologico sui recettori alfa-‐adrenergici

agonisti dei recettori alfa 1: i farmaci simpaticomimetici rappresentano un gruppo di composti

 che, per la loro proprietà di attivare in modo relativamente selettivo i recettori alfa 1 nella

muscolatura liscia vascolare, inducono vasocostrizione con aumento delle resistenze vascolari

periferiche innalzamento della pressione arteriosa. Quest’ultimo effetto è associato a

bradicardia sinusale causata da attivazione di riflessi vagali ed è bloccato dall’atropina

(antagonista dei recettori colinergici muscarinici). L’utilità clinica di questi farmaci è limitata al

trattamento di alcuni pazienti con ipotensione o shock. Vengono inoltre utilizzati come

vasocostrittori e decongestionanti per uso topico, a livello della mucosa nasale o nell’occhio.

Possono essere associati agli anestetici locali per aumentare la durata d’azione dell’anestesia

riducendo la velocità di diffusione dell’anestetico locale nella circolazione sistemica

agonisti dei recettori alfa 2: i farmaci agonisti selettivi dei recettori alfa 2 trovano impiego nella

 terapia dell’ipertensione arteriosa. Nonostante gli effetti collaterali gli agonisti alfa 2, non più

considerati di prima scelta nel trattamento antipertensivo, sono tuttora un valido aiuto

terapeutico in caso di forme ipertensive particolarmente resistenti alla terapia. La loro efficacia

è dovuta all’interazione con i recettori alfa 2 del tronco encefalico i quali, attivati, provocano la

diminuzione del tono simpatico e l’aumento di quello parasimpatico, con conseguente

diminuzione della pressione arteriosa. Parte dell’effetto antipertensivo è anche dovuto alla

capacità di inibire il rilascio di NA dalle terminazioni simpatiche. Somministrati per EV possono

provocare inizialmente aumenti transitori della pressione, secondari all’attivazione dei recettori

alfa 2 presenti nelle arteriole. L’attivazione degli alfa 2 centrali è anche responsabile delle

proprietà sedative della clonidina e di altri alfa 2 agonisti selettivi ad azione centrale, che

possono venire utilizzati nella preanestesia e nella neuroleptoanestesia. Questi farmaci

riducono notevolmente le dosi di anestetici o di oppiacei necessari per indurre anestesia.

antagonisti dei recettori alfa: si dividono in selettivi e non, in base alla capacità di discriminare

 tra recettori alfa 1 e 2. Alcuni, come la prazosina e derivati, sono più potenti sugli alfa 1 che

sugli alfa 2; altri come la yohimbina, hanno uno spettro di potenza inverso. I non selettivi sono

attivi su entrambi i sottotipi recettoriali. Inoltre, l’antagonista non selettivo, fenossibenzamina,

lega i recettori alfa in modo irreversibile. Gli alfa 1 antagonisti selettivi provocano rilasciamento

degli sfinteri della vescica e vasodilatazione; per tali effetti sono impiegati per facilitare la

minzione nell’ipertrofia prostatica, e negli episodi acuti di ipertensione. La yohimbina, unico

antagonista relativamente selettivo per i recettori alfa 2, ha effetti opposti a quelli della

clonidina ed è stato a lungo utilizzato nel trattamento dell’impotenza maschile.

Principi di intervento farmacologico sui recettori beta-‐adrenergici

agonisti dei recettori beta 2: trovano impiego terapeutico importante nel trattamento della

 broncocostrizione nei pazienti con asma o BPCO (bronco-‐pneumopatie-‐croniche-‐ostruttive) e

nel trattamento del parto pretermine. Pur trattandosi di situazioni completamente diverse, il

razionale farmacologico dell’uso dei beta agonisti è l’effetto miorilassante sulla muscolatura

liscia. L’A è più attiva sui recettori beta della NA. L’isoproterenolo, il primo farmaco dotato di

selettività per i recettori beta, non discriminava tuttavia tra beta 1 e 2. Successivamente,

sono stati sviluppati farmaci beta due selettivi di grande utilità nel controllo sintomatologico

dell’asma e altre BPCO. L’attivazione dei recettori beta 1 ha effetti stimolatori cardiaci e sulla

pressione arteriosa (sia per aumento della gittata cardiaca, che per il rilascio di renina),

mentre l’attivazione dei beta 2 comporta vasodilatazione periferica. La stimolazione dei beta

2 presenti sulle fibre muscolari striate può provocare tremori. A seguito di somministrazione

per via sistemica di alte dosi di farmaci beta 2 agonisti si può osservare un aumento della

concentrazione plasmatica di glucosio, acido lattico, e acidi grassi liberi, e riduzione della

concentrazione plasmatica di potassio. L’insorgenza di tali effetti collaterali ha portato

all’individuazione di strategie operative per ottenere una stimolazione duratura dei recettori

beta 2 bronchiali con minimi effetti sui recettori degli altri tessuti. Inoltre si è cercato di produrre

molecole più resistenti alla degradazione enzimatica e assorbibili per via orale.

antagonisti dei recettori beta: i beta bloccanti hanno un’enorme importanza nel trattamento

 di numerose patologie cardiovascolari, ipertensione, aritmie, ischemia miocardica e

scompenso cardiaco. Il prototipo di questa famiglia di antagonisti dei recettori beta è il

propranololo, definito beta bloccante non selettivo poiché si lega sia ai beta 1 che 2. I

farmaci sviluppati successivamente si distinguono per alcune caratteristiche: (a) la capacità

di discriminare tra i sottotipi recettoriali

(metoprololo, atenololo, nebivololo selettivi per i beta 1); (b) un certo grado di attività

simpatico mimetica intrinseca (pindololo, acebutololo); (c) proprietà vaso dilatante

(celiprololo, cervedilolo). Gli effetti terapeutici più importanti dei beta bloccanti come pure il

corollario degli effetti indesiderati, sono quelli cardiovascolari. Interagendo con i recettori

beta 1 cardiaci, i beta bloccanti ne impediscono l’interazione con le catecolamine, con

conseguente diminuzione della forza di contrazione, della gittata e della frequenza cardiaca,

presentando quindi un effetto inotropo, cronotropo, batmotropo e dromotropo negativo.

Questi effetti sono particolarmente evidenti quando il sistema simpatico è attivato, come

durante l’esercizio fisico o in condizioni di stress. Gli effetti cardiaci rendono i beta bloccanti

utili nella terapia dell’angina, situazione in cui vi è discrepanza tra richiesta e apporto di

ossigeno. La somministrazione di un beta bloccante provoca una riduzione della richiesta di

O da parte del cuore, con un miglioramento della tolleranza all’esercizio fisico. I beta

2

bloccanti hanno effetti importanti sul ritmo e sull’automatismo cardiaci.

Essi riducono la frequenza del nodo del seno, diminuiscono la velocità di depolarizzazione

di pacemaker ectopici, rallentano la conduzione atriale e la conduzione del nodo

atrioventricolare, facendone una classe essenziale di farmaci antiaritmici. La diminuzione

della gittata cardiaca e della frequenza, nonché la diminuzione della produzione di renina,

con riduzione dell’attivazione del sistema renina-‐angiotensina-‐aldosterone, rendono tali

farmaci utilizzati nella terapia dell’ipertensione, sia da soli che in associazione ad altri

farmaci ipotensivanti. Basse dosi di beta bloccanti sono utilizzate nel trattamento dello

scompenso cardiaco congestizio in fase iniziale.

L’assunzione di tali farmaci permette di interrompere il circolo vizioso di attivazione

simpatica riflessa che il sistema cardiovascolare mette in atto per sopperire alla ridotta

gittata cardiaca alla base della fisiopatologia dello scompenso. I beta bloccanti, riducendo

l’attivazione simpatica riflessa, oltre a ridurre la tachicardia e la vasocostrizione, riducono

anche l’attivazione del sistema renina-‐angiotensina-‐aldosterone, deleterio per un cuore

scompensato. Il limite di questa terapia è l’effetto inotropo negativo, ed è per questo motivo

che la terapia può essere effettuata solo in pazienti con una gittata cardiaca non

completamente compromessa e la dose del farmaco deve essere bassa e “titolata” per

ogni paziente. Accanto agli effetti terapeutici hanno effetti collaterali legati a loro

meccanismo d’azione che ne limitano l’impiego in alcune situazioni cliniche. È utile

ricordare che i beta bloccanti non selettivi interagendo con i recettori beta 2 vasali

provocano vaso costrizione, che può essere importante in pazienti con arteriopatie; per

interazione con i recettori beta 2 della muscolatura bronchiale provocano broncocostrizione

nei casi di asma bronchiale e BPCO; per interazione con i recettori beta 2 epatici

provocano diminuzione della produzione di glucosio, potenziando così l’ipoglicemia da

insulina nel diabetico. Si ravvisa anche come effetto collaterale la disfunzione erettile nella

terapia ipertensiva sui giovani, tuttavia il meccanismo con cui si verifica non è noto: si

ipotizza che possa essere dovuta ad un aumento relativo delle influenze vasocostrittive

mediate dai recettori beta 1 nel corpo cavernoso, come conseguenza del blocco delle

influenze vasodilatanti mediate dai recettori beta 2.

Principi di intervento farmacologico sui recettori dopaminergici

I farmaci attivi su questi recettori rappresentano utili rimedi nel trattamento del Parkinson e

delle psicosi. Più di recente la stimolazione dopaminergica è entrata a far parte delle terapie

dello scompenso cardiaco acuto. L’influenza della DA sull’emesi e sulla secrezione ormonale

ha aperto la via a trattamenti sintomatici del vomito e di disfunzioni ormonali soprattutto a

carico del sistema della prolattina.

La DA è utilizzata nello shock cariogeno, sindrome clinica caratterizzata da un’insufficiente

 perfusione tissutale associata ad ipotensione. La caduta della pressione arteriosa in caso di

shock induce generalmente una marcata attivazione del simpatico che produce

vasocostrizione periferica ed aumento della frequenza e della forza di contrazione cardiaca,

diminuendo allo stesso tempo il flusso renale. A basse dosi la DA attiva principalmente i

recettori D1 presenti nei vasi renali e coronarici. L’aumento dell’attività dell’adenilato ciclasi

provoca dilatazione delle arterie renali con conseguente aumento del flusso renale, della

velocità di filtrazione glomerulare e dell’escrezione di sodio. Questi effetti esclusivamente

renali sono utili nello shock cariogeno e ipovolemico. A concentrazioni elevate la DA attiva

anche i recettori alfa 1 e produce vasocostrizione generalizzata.

Nel trattamento del morbo di Parkinson oltre alla L-‐DOPA, somministrata con lo scopo di

 aumentare il contenuto di neurotrasmettitore nei neuroni dopaminergici residui nel sistema

nigro-‐ striatale, ci si avvale di una serie di agonisti dopaminergici derivati dall’ergot

(bromocriptina, pergolide, lisuride ecc.). La bromocriptina e la lisuride agiscono da agonisti

sui recettori D2 ma da antagonisti sui D1; la lisuride è anche dotata di attività serotoninergica.

La pergolide è invece attiva come agonista su entrambi i sottotipi dopaminergici. La

bromocriptina è utilizzata insieme alla L-‐ DOPA in quei pazienti in cui il trattamento primario

non assicura un’adeguata remissione dei sintomi o in cui gli episodi di “on-‐off” compaiono

con eccessiva frequenza. L’uso di questi farmaci è limitato dai loro effetti collaterali quali:

nausea, vomito, e ipotensione posturale.

I farmaci neurolettici o antipsicotici controllano sintomi fondamentali della schizofrenia,

 come l’agitazione psicomotoria e le turbe senso percettive. Vengono distinti in due

categorie: classici e atipici. Una caratteristica che accomuna i farmaci antipsicotici

(neurolettici) è la loro capacità di bloccare i recettori D2 (proprietà che è alla base della

teoria dopaminergica della schizofrenia). Molti di questi farmaci sono capaci anche di

bloccare i recettori D1 e sono spesso anche dotati di attività antagonista sui recettori

adrenergici alfa; in particolare la clozapina è un potente antagonista alfa 1 ed è quasi del

tutto privo di attività antidopaminergica. Il trattamento con antipsicotici induce la comparsa

di diverse sindromi neurologiche: alcune compaiono acutamente in concomitanza con la

somministrazione dei farmaci, altre sono più tardive e possono comparire anche dopo anni

dal trattamento. Altri effetti collaterali riguardano il sistema cardiovascolare in cui l’effetto più

comune è la comparsa di ipotensione ortostatica.

L’importanza del sistema dopaminergico nel controllo della CTZ e della motilità

 gastrointestinale è risaputa. Oltre ad alcuni antipsicotici, la terapia antiemetica si avvale

anche di farmaci antidopaminergici, che, come la metoclopramide, sono privi di effetti

antipsicotici (ma possono indurre sindromi extrapiramidali e galattorrea perché passano la

BEE) o che, come il domperidone diffondono in quantità limitata attraverso la BEE. L’attività

antiemetica è anche dovuta agli effetti procinetici sullo svuotamento gastrico. Alcuni

neurolettici come il droperidolo, producono un profondo stato di sedazione caratterizzato da

riduzione dello stato d’ansia e dell’attività motoria, e aumentano la sensibilità ad altri farmaci

capaci di deprimere il SNC. La concomitante somministrazione di un analgesico oppioide

trasforma la sedazione in neurolepto-‐analgesia; con l’ausilio del protossido d’azoto

l’analgesia viene convertita in neurolepto-‐anestesia.

T ras m issi on e ser o t on i ne r g ica : le serotonina o 5-‐idrossitriptamina (SER o 5-‐HT) è sintetizzata a

partire dal suo precursore L-‐triptofano (Trp), fornito con la dieta e trasportato all’interno delle cellule

dal trasportatore degli aminoacidi (aa) neutri. Poiché esiste competizione tra gli aa neutri per il

trasportatore, la biodisponibilità del Trp è legata al tipo di dieta: diete ricche di carboidrati

favoriscono la sintesi di Trp.

La sintesi di SER inizia con l’idrossilazione enzimatica del Trp e la formazione di idrossi-‐Trp (5-‐OH-‐

Trp) da parte del Trp-‐ossidrilasi; tale enzima non è inibito dal prodotto della reazione e la sua

attività è modulata positivamente dalla stimolazione dei neuroni serotoninergici. Tale enzima inoltre,

catalizza la prima tappa della sintesi della melatonina. Il 5-‐OH-‐Trp viene decarbossilato a 5-‐

idrossitriptamina (5-‐HT) da una decarbossilasi degli aa aromatici. Il 5-‐OH-‐Trp può essere

somministrato come farmaco esogeno e trasformato in 5-‐HT.

La 5-‐HT viene ossidata a 5-‐idrossi-‐3-‐indolacetaldeide da parte dalla MAO-‐A localizzata in parte sui

mitocondri all’interno delle terminazioni nervose. L’aldeide è immediatamente trasformata in acido

5-‐ idrossi-‐indolacetico (5-‐HIAA) da parte dell’aldeide idrogenasi. Circa un terzo dei metaboliti della

5-‐HT sono dovuti a trasformazione del neurotrasmettitore in O-‐solfato per opera di una

sulfotransferasi.

Una volta sintetizzata (o ricaptata dal trasportatore di membrana), la 5-‐HT viene concentrata nei

neuroni in vescicole presenti nelle terminazioni sinaptiche da un trasportatore simile a quello che

trasferisce NA e DA nelle vescicole dei rispettivi neuroni. 2+

La liberazione fisiologica della SER dalle terminazioni nervose avviene per esocitosi Ca -‐dipendente

di vescicole presinaptiche e può essere modulata positivamente o negativamente da sostanze

diverse (spesso neurotrasmettitori provenienti da neuroni circostanti) che attivano recettori

presinaptici non serotoninergici situati sulle terminazioni sinaptiche che liberano SER. Anche i

recettori presinaptici serotoninergici (autorecettori) modulano il rilascio di SER.

Una volta liberata nello spazio intersinaptico, la concentrazione della SER si riduce per l’intervento

di due processi:

1. Diluizione negli spazi extracellulari e passaggio nei vasi sanguigni

2. Ricaptazione ad opera di un trasportatore di membrana a livello presinaptico (SERT)

Tale trasportatore SERT appartiene alla superfamiglia genica di cui sono membri i trasportatori per

i neurotrasmettitori aminergici. Il SERT svolge un ruolo critico per la terminazione della

neurotrasmissione serotoninergica ed è il bersaglio farmacologico di alcuni antidepressivi, di

numerosi agenti neurotossici (ecstasy) e sostanze da abuso.

Ad esempio, antidepressivi triciclici e non, legandosi reversibilmente a un sito presente sul

versante extracellulare del SERT, inibiscono la ricaptazione di 5-‐HT. In realtà, molti dei triciclici

(nortriptilina, amitriptilina ecc…) sono in grado di inibire anche l’attività dei trasportatori di altre

monoamine. Gli inibitori selettivi della ricaptazione della SER (SSRI) come la fluoxetina,

paroxetina, sertralina ecc… sono antidepressivi non triciclici dotati invece di selettività per il

SERT. Tutti questi farmaci sono usati nella terapia dei disturbi dell’umore, dell’ ansia e di altre

malattie psichiatriche.

Il legame della 5-‐HT con il SERT avviene nello spessore della membrana cellulare, in una sorta di

tasca formata dai tratti idrofobici, e l’affinità sul sito di legame è modulata da sodio e cloro che sono

co-‐ trasportati all’interno della cellula. In seguito all’attivazione, il SERT può essere internalizzato e

la cellula regola attraverso questa via il numero di trasportatori sulla superficie cellulare. Il SERT

è in grado sia di ricatturare che di estrudere la SER, fenomeno che è alla base del meccanismo

d’azione di farmaci agonisti indiretti.

Recettori serotoninergici: sono classificati in 7 famiglie con almeno 14 diversi sottotipi,

caratterizzati da specifiche proprietà strutturali, biochimiche e farmacologiche.

• La famiglia dei recettori 5-‐HT1 comprende i sottotipi A, B, D, E, F accoppiati preferibilmente a

proteine G inibitorie, che determinano una riduzione dei livelli intracellulari di cAMP

• La famiglia 5-‐HT2 è costituita da tre sottotipi: A, B, C accoppiati a proteine G che inducono un

aumento dei livelli di IP3 e il rilascio intracellulare di ione calcio

• La famiglia dei recettori 5-‐HT3 comprende le isoforme A, B, C, D, E, Ea, recettori canale

pentamerici operati da ligando strutturalmente simili ai recettori nicotinici per l’Ach. Questi recettori

sono localizzati sui neuroni centrali e periferici dove inducono una rapida depolarizzazione tramite

influsso di ioni sodio e calcio ed efflusso di potassio.

• La famiglia dei recettori 5-‐HT4 comprende le isoforme: A, B, C, D, E, F, G, H. Sono recettori

accoppiati a proteine G stimolatorie che, tramite stimolazione dell’adenilato ciclasi, aumentano

i livelli di cAMP.

• La famiglia dei recettori 5-‐HT5 comprende le isoforme A e B la cui attivazione determina,

tramite l’accoppiamento a proteine G inibitorie, una riduzione di cAMP intracellulare

• Le famiglia dei recettori 5-‐HT6 e 7 comprendono entrambe recettori accoppiati a

proteine G stimolatorie, aumentano quindi il cAMP intracellulare

Funzioni e distribuzione del sistema serotoninergico: il 95% della SER è sintetizzato nelle

cellule enterocromaffini del tratto intestinale. La SER da esse rilasciata nel sangue viene captata

dalle piastrine che la accumulano in granuli di secrezione e la liberano durante l’aggregazione. La

SER è prodotta dai neuroni presenti nel SNC e P, e per molti anni è stata studiata soprattutto in

relazione al suo ruolo nella modulazione del comportamento e nella fisiopatologia di malattie

neuropsichiatriche. Tuttavia, è anche coinvolta in una serie di processi fisiologici e fisiopatologici

nell’intero organismo che includono l’aggregazione piastrinica e le funzioni del sistema

cardiovascolare, la peristalsi e il sistema gastrointestinale, la glicemia e il bilancio energetico, il

metabolismo osseo, il sistema della respirazione, le funzioni sessuali, l’aggressività, il ciclo sonno-‐

veglia, il controllo del dolore e il sistema nocicettivo. La SER agisce sui seguenti distretti:

• SNC: la SER è notoriamente coinvolta nella fisiopatologia di malattie psichiatriche, quali

depressione, ansia, disturbi ossessivi compulsivi, psicosi, tossicodipendenza e disturbi

dell’alimentazione. Inoltre, una

mancanza di SER è legata ad un comportamento aggressivo. La SER, modulando la

produzione di ormoni sessuali, ha effetti inibitori sul comportamento sessuale. La SER ha

effetti inibitori sulla percezione del dolore e sull’appetito, modula la temperatura corporea,

regola il livello dell’umore ed è importante nel controllo del vomito. La SER è un importante

regolatore del sistema sonno-‐veglia, controllando sia i meccanismi di sonno che di risveglio, a

seconda delle strutture nervose e dei recettori attivati. Farmaci che interferiscono con le vie

serotoninergiche hanno effetti sul sonno che possono essere positivi (riduzione dell’insonnia

nella depressione) o negativi (insonnia nel trattamento con SSRI).

• Sistema cardiovascolare: ha effetti molteplici e complessi che includono il controllo dell’emostasi,

della funzione piastrinica, della pressione sanguigna, del funzionamento cardiaco. Le piastrine

mancano degli enzimi deputati alla sintesi della SER, però possiedono un trasportatore capace di

captarla dal sangue. Quasi tutta la SER nel sangue è infatti immagazzinata nelle piastrine.

Quando queste sono attivate da segnali come quelli prodotti a seguito di emorragia (danno

endoteliale ed ischemia), rilasciano vari fattori, inclusa la SER, che promuovono l’emostasi. La

SER, legando i recettori 5-‐HT2A sulle piastrine, promuove la formazione di trombi. Inoltre, la SER

esercita un effetto vasocostrittore. Gli effetti sul tono vasale sono molteplici e dovuti a meccanismi

quali: a) attivazione dei recettori 5-‐HT1A localizzati sui neuroni dei nuclei vasomotori che mediano

l’ipotensione; b) inibizione del rilascio di NA dalle terminazioni simpatiche; c) attivazione della

produzione di nitrossido probabilmente attraverso l’attivazione dei recettori 5-‐HT2, da parte di

cellule endoteliali. Gli SSRI possono ridurre l’aggregazione e aumentare la durata di emorragie

perché inibiscono la ricaptazione e l’accumulo di SER da parte delle piastrine. Di converso

numerosi dati suggeriscono che il trattamento con SSRI potrebbe ridurre il rischio di infarto del

miocardio. Mediante l’attivazione dei meccanismi simpatici e parasimpatici, la SER esercita effetti

cronotropi e inotropi sul cuore. L’attivazione dei recettori 5-‐HT1A induce inibizione simpatica e

bradicardia, mentre quella dei 5-‐HT2A induce attivazione simpatica con aumento di pressione e

tachicardia.

• Sistema gastrointestinale (GI) e genito-‐urinario (GU): la SER regola le funzioni in diversi

tratti del sistema GI, tra cui lo svuotamento gastrico, le secrezioni e la peristalsi intestinale.

Quando il cibo entra nel tratto GI, viene spinto lungo l’intestino da onde peristaltiche che sono

modulate dalla SER, rilasciata dalle cellule enterocromaffini in risposta a vari segnali (Ach,

stimolazione simpatica, aumento della pressione intraluminale, abbassamento del pH). Nel

tratto GI la SER regola anche la secrezione di enzimi pancreatici, comunicando il bisogno di

enzimi esocrini rilasciati dal pancreas in base allo stato e al contenuto del tratto GI.

A livello del tratto GU, la SER aumenta la latenza dell’eiaculazione e ritarda l’orgasmo attraverso la

stimolazione dei recettori 5-‐HT2C e 5-‐HT1B, mentre esercita un effetto opposto attraverso il

recettore 5-‐HT1A. La SER modula la minzione in modo simile all’eiaculazione. I circuiti spinali che

controllano l’attività della vescica sono intensamente innervate da fibre serotoninergiche.

Un’attivazione di queste fibre porta ad una riduzione del tono parasimpatico e ad un’attivazione del

simpatico, con conseguente aumento della capacità della vescica, dovuta ad una diminuzione dello

svuotamento.

• Metabolismo e sistema endocrino: il sistema serotoninergico controlla anche a livello centrale il

bilancio energetico e la modulazione dell’asse ipotalamo-‐ipofisi-‐surrene (HPA). Si ritiene che i

recettori 5-‐HT2C ipotalamici abbiano un ruolo centrale nella regolazione dell’omeostasi del

glucosio e del bilancio energetico. Per tale motivo, agonisti 5-‐HT2C sono stati proposti per il

trattamento dell’obesità e del diabete. Alcune evidenze hanno suggerito che la SER abbia un

effetto ipoglicemizzante mediato dai recettori 5-‐HT2A espressi nei muscoli scheletrici, dovuto a

un aumento del trasportatore di glucosio

a livello della membrana cellulare. I livelli di SER sono bassi nei soggetti affetti da diabete

insulino-‐ dipendente (tipo I), ed è stato suggerito che tale carenza potrebbe contribuire alla

maggiore incidenza di malattie psichiatriche associate a questa patologia. Il sistema

serotoninergico regola la secrezione di ormoni steroidei e prolattina, regola l’asse HPA a vari

livelli ed esercita effetti complessi sulla risposta allo stress. Inoltre, gli osteoblasti e gli osteociti

esprimono trasportatore e recettori per la SER. Gli SSRI, aumentando la disponibilità di SER,

riducono la massa ossea.

• Controllo del dolore ed anestesia: il sistema serotoninergico controlla la percezione del

dolore a vari livelli nel SNC e P. Nell’infiammazione di tessuti, il rilascio locale di SER

sensitizza fibre nervose periferiche che trasportano informazioni nocicettive al SNC. Il

complesso coinvolgimento del sistema serotoninergico nella modulazione del dolore spiega

l’efficacia di farmaci serotoninergici nel trattamento del dolore. Alcuni antidepressivi triciclici

sono usati nella terapia del dolore e i triptani sono attivi nella cefalea mediante l’attivazione

dei recettori talamici.

Farmaci attivi sui recettori serotoninergici: sono stati sviluppati agonisti e antagonisti selettivi su

tali recettori che hanno mostrato proprietà farmacologiche utili in campo clinico. Tuttavia, la

maggior parte dei farmaci attivi sul sistema serotoninergico è caratterizzata da un profilo

recettoriale misto.

Agonisti parziali dei recettori 5-‐HT1: alcuni farmaci ansiolitici sono agonisti parziali dei 5-‐HT1A che si

comportano da autorecettori. Sembra che la conseguente inibizione serotoninergica sia responsabile

degli effetti ansiolitici di alcuni agonisti parziali dei recettori 5-‐HT1A (buspirone, gepirone ecc…) e

dei loro effetti collaterali. La stimolazione di tali recettori induce infatti iperfagia e ipotermia. Inoltre,

essi hanno un ruolo importante nella modulazione delle funzioni cognitive e nei sintomi negativi della

schizofrenia: alcuni antipsicotici atipici (aripiprazolo, clozapina, olanzapina) sono agonisti parziali dei

5-‐HT1A. Infine, sono in

sviluppo agonisti recettoriali per il trattamento di disturbi cognitivi legati all’Alzheimer e molecole

con potenziale attività antidepressiva.

L’efficacia terapeutica nel trattamento dell’emicrania acuta dei triptani (rizatriptan, sumatriptan)

agonisti 5-‐ HT1B, D, E, F si ritiene sia dovuta all’attivazione di questi recettori a livello delle fibre

sensitive del trigemino, associate ai grossi vasi meningei. Ciò inibirebbe la liberazione di sostanze

vasodilatatorie come l’NO considerate responsabili dell’emicrania.

Farmaci attivi sui recettori 5-‐HT2: il sottotipo A controlla le risposte biochimiche e

comportamentali alle sostanze da abuso. Ad esempio, l’LSD, un potente allucinogeno, sebbene

agisca su un gran numero di recettori, esercita il suo effetto principalmente mediante agonismo

sui recettori 5-‐HT2A. Inoltre, diversi antipsicotici tipici (clorprmazina, aloperidolo) e atipici

(risperidone, clozapina, olozapina) e alcuni antidepressivi come la fluoxetina hanno un’azione

antagonista sui recettori 5-‐HT2. L’isotipo A è ampiamente distribuito anche a livello periferico,

dove induce aggregazione piastrinica e aumento della permeabilità capillare.

Farmaci attivi sui recettori 5-‐HT3: tali recettori sono particolarmente concentrati in aree del

cervello implicate nel riflesso del vomito. I setroni, antagonisti recettoriali selettivi, sono utilizzati nel

trattamento del vomito incoercibile indotto da alcuni chemioterapici.

Farmaci attivi sui recettori 5-‐HT4: tali recettori sono localizzati nel tratto GI e nel cuore, dove regolano

rispettivamente l’attività peristaltica e la forza contrattile delle fibre atriali cardiache. L’unico farmaco

attualmente usato nella terapia per la costipazione è la procalopride (benzamide), per i suoi minori

effetti collaterali.

Farmaci attivi sui recettori 5-‐HT6 e 7: per ciò che riguarda i 6, si tratta di molecole in fase di studio per

la terapia contro l’Alzheimer; per i 7 sono antidepressivi.

L a tras m i ss i on e i sta m i ne rg i c a : chimicamente l’istamina è il 5-‐(2aminoetil)imidazolo o β-‐

imidazoliletilamina. La catena etilaminica è presente anche in altri neurotrasmettitori di tipo

amminico (DA, NA, 5-‐HT); il nucleo imidazolico invece è assente negli altri neurotrasmettitori e

conferisce all’istamina proprietà distinte, quali il tautomerismo, che le consente di essere presente

in due differenti isoforme.

Queste proprietà tautomeriche dell’istamina

sono importanti per l’attivazione dei diversi

recettori. A pH fisiologico, l’istamina si trova

prevalentemente in forma cationica;

modificazioni della struttura chimica modificano

l’affinità recettoriale e, di conseguenza, la

risposta biologica.

Si distinguono 4 recettori per l’istamina H1, H2, H3, H4 tutti metabotropici accoppiati a proteine G.

Biosintesi e metabolismo: l’istamina si forma per decarbossilazione dell’aa L-‐istidina ad opera della L-‐

istidino decarbossilasi. Sebbene l’istamina esogena possa essere captata dai diversi tessuti, è

improbabile che quella presente negli alimenti come tale o formatasi nel lume intestinale ad opera

della flora batterica contribuisca in maniera significativa al pool endogeno dell’ammina. L’istamina

assunta con la dieta è infatti inattivata dai batteri intestinali a N-‐acetil istamina e le piccole quantità

dell’ammina che possono essere assorbite sono prontamente metabolizzate in sede epatica ed

extraepatica. I tessuti di mammifero contengono due diversi enzimi capaci di decarbossilare l’istidina:

una L-‐aminoacido decarbossilasi aromatica (AADC) che ha una bassa affinità per l’istidina e che può

decarbossilare molti aa aromatici, e una istidino decarbossilasi specifica per il substrato L-‐istidina, la

cui attività in molti tessuti è circa 100 volte inferiore a quella della AADC. L’istidino decarbossilasi

ha il piridossal fosfato (Vitamina B6) come cofattore ed è particolarmente concentrata nello

stomaco, nei mastociti e a livello dei neuroni istaminergici. A livello neuronale, l’istamina è

trasportata nelle vescicole neuronali dal trasportatore vescicolare per le monoamine.

Nell’uomo, il metabolismo dell’istamina avviene principalmente per N-‐metilazione dell’anello

aromatico ad opera della imidazolo N-‐metiltransferasi che, trasferendo il metile dalla SAM

all’istidina, forma tele-‐metil-‐ istamina e S-‐adenosil-‐omocisteina, che è un inibitore della reazione.

Dopo la reazione operata dalle N-‐metiltransferasi la tele-‐metil-‐istamina è deaminata da una

MAO-‐B ad acido tele-‐metil-‐imidazolacetico che è il principale metabolita urinario dell’istamina.

Una seconda via metabolica comprende la deaminazione ossidativa dell’ammina ad opera di una

diamino-‐ ossidasi (DAO, istaminasi) ad acido imidazolacetico, di cui una larga parte è eliminata con le

urine, dopo coniugazione con il ribosio, come acido ribosil-‐imidazolacetico.

Nel complesso, solo una piccola percentuale viene eliminata come istamina tal quale, il resto

come metaboliti.

A livello del SNC sono presenti un pool neuronale ed uno

extraneuronale di istamina. A livello neuronale, l’istamina è

immagazzinata in vescicole sinaptiche e viene liberata da

stimoli depolarizzanti; la liberazione è dipendente dalla

2+

presenza di Ca nel medium extracellulare, il quale

entrerebbe nella cellula attraverso l’apertura di un canale

voltaggio-‐dipendente. Negli altri tessuti, la maggior parte

dell’istamina, sia di neosintesi che captata, è

immagazzinata nei mastociti e nei basofili circolanti, dove è

concentrata nei granuli metacromatici, insieme ad altre

sostanze farmacologicamente attive come l’eparina,

peptidi, proteasi e proteoglicani. I meccanismi attraverso

cui può essere liberata sono due: 1) sostanze come la

polimixina B, la D-‐ curarina ed altre possono provocare la

liberazione di istamina

per esocitosi sequenziale, ossia attraverso un processo che implica la fusione delle membrane dei

granuli con la membrana plasmatica del mastocita/basofilo e la successiva esposizione dei granuli

all’ambiente extracellulare, dove l’istamina presente nel granulo in forma cationica viene liberata

all’esterno della membrana cellulare; 2) può essere liberata anche attraverso un processo non

esocitico che prevede la lisi della membrana del mastocita. Un importante meccanismo

fisiopatologico per la liberazione di istamina è quello immunologico, conseguente all’interazione

dell’antigene specifico con le IgE presenti sulla membrana plasmatica del mastocita , dei tessuti e

dei basofili circolanti (reazioni di ipersensibilità di I tipo). La liberazione di istamina può avvenire

anche nel corso di reazioni immunologiche IgG o IgM mediate (reazioni di ipersensibilità di III tipo),

a seguito dell’attivazione del complemento.

La secrezione di istamina può essere inibita dagli agonisti beta2-‐adrenergici, mentre un

potenziamento della liberazione si osserva invece con gli agonisti muscarinici e alfa adrenergici.

Il processo secretorio è regolato in senso inibitorio anche da PGE che attivano l’adenilato ciclasi

e dall’istamina stessa, attraverso l’attivazione del recettore H2.

Distribuzione e funzioni del sistema istaminergico:

• CERVELLO e SNC: è presente prevalentemente nell’ipotalamo. L’istamina penetra

scarsamente la barriera ematoliquorale, e deve perciò essere sintetizzata localmente;

pertanto, in buona parte, l’istamina cerebrale è localizzata nelle terminazioni sinaptiche

assieme all’enzima deputato alla sua sintesi. Come detto prima, esistono a livello cerebrale

due pool dell’ammina; quello neuronale è rapidamente utilizzato e risintetizzato, quello non

neuronale, prevalentemente di tipo mastocita rio e vascolare, con emivita più lunga. I

mastociti cerebrali hanno una localizzazione perivasale dove regolano il flusso sanguigno, la

permeabilità vasale e/o la reattività immunologica. Essi sembrano coinvolti in patologie

neurodegenerative come la sclerosi multipla, l’Alzheimer, o l’encefalopatia di Wernicke. Il

ruolo dell’istamina cerebrale è stato per molti anni, accreditato solo per gli effetti sedativi e

oressigeni (che generano appetito) dei classici antistaminici H1 e di numerosi psicofarmaci

come gli antipsicotici tipici e atipici e gli antidepressivi. Questi effetti collaterali erano dovuti al

blocco dei recettori H1, cruciali nella regolazione del ciclo sonno-‐veglia e nell’assunzione di

cibo. Nonostante tale evidenza, molti antistaminici anti H1 usati in clinica non hanno trovato

uso nella terapia del sonno, per la loro lunga emivita e per gli effetti collaterali.

L’istamina agisce sia a livello pre che postsinaptico. A livello postsinaptico agisce attraverso

tutti e 4 i suoi recettori e, una volta inattivata, il suo metabolita l’acido imidazolacetico, ha

attività agonista per il recettore GABA-‐A. Il recettore H3 funziona come un etero recettore

inibitorio: la sua stimolazione a livello cerebrale inibisce la secrezione di Ach, DA, NA, 5-‐HT e di

alcuni peptidi.

L’istamina è coinvolta nel controllo delle emozioni e nei processi cognitivi, modulando la

trasmissione colinergica: in pazienti affetti da Alzheimer deceduti sono stati rilevati livelli di

istamina nell’ipotalamo, nell’ippocampo e nella corteccia temporale significativamente più bassi

rispetto ai decessi per altre patologie. L’istamina è anche coinvolta nella regolazione della

temperatura corporea e delle funzioni neuroendocrine, modula infatti la secrezione di

vasopressina, ossitocina, di prolattina, ormone adrenocorticotropo ACTH e di endorfine,

processi in cui i recettori H1 e H2 sembrano coinvolti. Di recente, notevole attenzione è stata

indirizzata al coinvolgimento dell’istamina nelle malattie autoimmuni e nella

neuroinfiammazione.

• SISTEMA CARDIOVASCOLARE: l’iniezione intradermica di istamina evoca la cosiddetta

“triplice risposta di Lewis” che comprende eritema, edema locale e una zona di ipertermia

periferica che si manifesta più lentamente. L’effetto coinvolge: muscolo liscio del microcircolo,

endotelio capillare e venulare e terminazioni nervose sensitive. La tipizzazione recettoriale

della risposta vascolare all’istamina è complessa. I recettori H1 e 2 contribuiscono a

determinare gli effetti vascolari dell’istamina. L’azione primaria dell’istamina sul cuore è

caratterizzata, oltre che da un aumento della frequenza e della contrattilità, da una diminuzione

della velocità di conduzione atrio-‐ventricolare, da un aumento dell’automatismo e del flusso

coronarico. La diminuzione del tono vasale, come pure l’aumento del flusso coronarico,

determinati dall’istamina, sono dovuti anche alla stimolazione della produzione di NO da parte

delle cellule endoteliali e delle cellule muscolari lisce in prevalenza attraverso l’attivazione dei

recettori istaminergici H1 e 2.

Gli effetti cronotropo e inotropo dell’istamina sembrano dovuti soprattutto all’attivazione dei

recettori H2. Le azioni sulla conduzione atrio-‐ventricolare, effetto dromotropo negativo, sono

dovuti all’attivazione dei recettori H1; quelli sul circolo coronarico coinvolgono entrambi i

recettori.

L’istamina ha anche un ruolo come mediatore intracellulare durante l’aggregazione piastrinica

e nella riparazione tissutale.

• STOMACO: la secrezione gastrica acida è un

processo dinamico e complesso che risulta essere

regolato oltre che da fattori ormonali e paracrini,

come la gastrina, l’istamina, la somatostatina,

anche da fattori neuronali e da stimoli meccanici e

chimici, quali la distensione della parete gastrica e

l’azione di sostanze quali la caffeina e l’etanolo. In

particolare, i principali fattori in grado di stimolare

la secrezione acida sono l’istamina, la gastrina e

l’Ach. L’istamina, rilasciata dalle cellule

enterocromaffini si lega al recettore H2 che attiva

l’adenilato ciclasi con aumento del cAMP. La

gastrina si lega ai recettori CCK2 che attivano la

PLC e inducono il

2+

rilascio di Ca nel citosol. Inoltre, essa è in grado di

stimolare la liberazione di istamina dalle cellule

enterocromaffini. L’Ach rilasciata dai neuroni

intramurali si lega ai recettori M3 con aumento

della 2+

concentrazione intracellulare di Ca . L’attivazione di questi meccanismi trasduzionali

contribuisce infine a favorire un aumento dei livelli intracellulare di

2+

cAMP e Ca , che determinano l’attivazione di

chinasi intracellulari favorenti il passaggio della

pompa protonica dal citoplasma alla membrana. In

+ +

condizioni di riposo, la H /K ATPasi è contenuta

prevalentemente nelle vescicole citoplasmatiche. In

seguito a stimolazione, queste vescicole si fondono

con la membrana plasmatica apicale, determinando il

disassemblaggio della pompa e l’espressione in

membrana della stessa. Quando lo stimolo secretorio

termina, la pompa protonica viene

riassorbita e il compartimento tubulo-‐vescicolare viene ristabilito.

Inoltre, affinché la pompa protonica possa funzionare correttamente, è necessaria anche la

+

presenza di ioni K sul versante extracellulare. La principale fonte di tali ioni a tale livello è

rappresentata dal canale del potassio, espresso sulla membrana cellulare delle stesse cellule.

Così come la stimolazione, anche la riduzione della secrezione acida da parte della pompa

protonica è finemente regolata. Le due principali

patologie associate all’ipersecrezione gastrica sono l’ulcera peptica e il reflusso

gastroesofageo. Sono stati sviluppati degli inibitori di pompa protonica come l’omeprazolo che

rappresenta il farmaco d’eccellenza in questi casi. Il legame di tali inibitori alla porzione

extracellulare della pompa protonica richiede l’acidificazione dell’ambiente circostante ed è

irreversibile. Infatti, gli inibitori di pompa protonica devono essere convertiti nella propria forma

attiva dal basso pH presente a livello gastrico, prima di potersi legare ai residui di cisteina

presenti sul lato extracellulare della pompa stessa. A causa di tale meccanismo di attivazione,

si osserva un tempo di latenza tra l’assunzione del farmaco e la risposta allo stesso. L’impiego

dei composti che riducono l’attività della pompa protonica dovrebbe tener conto delle

conseguente del sovradosaggio che può comportare una ipergastrinemia compensatoria che,

se prolungata, determina una iperplasia delle cellule parietali ed enterocromaffini. Le

conseguenze cliniche consistono in una secrezione acida di rimbalzo che può indurre sintomi

dispeptici in soggetti sani ed esacerbare i sintomi in pazienti affetti da reflusso o ulcera peptica.

• MUSCOLATURA LISCIA: l’istamina causa contrazione della muscolatura liscia intestinale

attraverso la stimolazione dei recettori istaminergici H1; i recettori H2 mediano il rilasciamento;

gli H3 hanno un ruolo inibitorio modulando a livello presinaptico la neurotrasmissione.

L’istamina a concentrazioni normali causa broncocostrizione non marcata. Tuttavia, i pazienti

affetti da asma bronchiale sono estremamente sensibili all’istamina. L’azione spasmogena

sulla muscolatura liscia bronchiale è mediata dai recettori H1.

• SISTEMA IMMUNITARIO: la partecipazione dell’istamina al cross-‐talk tra citochine e cellule

implicate nel differenziamento dei LTH1 e 2 è stata sottolineata da diversi studi. La recente

scoperta del recettore H4 a livello di mastociti e altre cellule dell’infiammazione ha focalizzato

l’attenzione sull’uso di antagonisti selettivi del recettore H4 nell’asma allergico e in patologie

infiammatorie. Il recettore H4 è stato evidenziato anche nel tessuto sinoviale di pazienti affetti

da artrite reumatoide e osteoartrite. Variazioni nell’espressione di questo recettore sono state

correlate con la durata e la severità della malattia.

Farmaci attivi sui recettori istaminergici: il termine antistaminico si riferisce agli antagonisti del

recettore H1. Numerosi farmaci in uso tuttora o con un potenziale uso clinico futuro

interferiscono con la trasmissione istaminergica a vari livelli. In particolare, gli antagonisti del

recettore H1 sono usati nelle reazioni allergiche. Questi (clorfeniramina, mepiramina,

prometazina) trovano il loro maggiore impiego nella prevenzione e nella terapia di tali patologie. I

più recenti antagonisti H1 dotati di scarso effetto sedativo sono usati nel trattamento della rinite

allergica e dell’orticaria cronica. Gli effetti sedativi sono legati al blocco dei recettori H1 centrali.

Antagonisti H1 meno lipofili e quindi con minore capacità di penetrazione della BEE e forse dotati di

una maggiore affinità per i recettori H1 periferici, sono stati recentemente commercializzati

(terfenadina). Gli antistaminici H1 sono ben assorbiti dopo somministrazione orale, il loro effetto si

manifesta entro 15-‐30 minuti, è massimo dopo 1 ora e persiste per 3-‐6 ore. A dosi terapeutiche

provocano una serie di effetti collaterali: la sedazione è l’effetto più comune, provocato da tutti gli

anti-‐H1, sebbene in quantità differenti. L’incidenza dei disturbi gastrointestinali è elevata.

Manifestazioni allergiche, anche di tipo anafilattico, possono verificarsi dopo la loro

somministrazione; la capacità istamino-‐liberatrice di alcuni farmaci può spiagare l’insorgenza di questi

fenomeni.

Gli antagonisti del recettore H2 sono tra i farmaci più utilizzati nella terapia dell’ulcera peptica. Il

recettore H2 ha un ruolo di primaria importanza a livello gastrico, per il controllo della secrezione

cloro-‐peptica. La più importante azione antagonista degli H2 consiste nel bloccare la secrezione

acida stimolata da istamina, gastrina, farmaci colinergici e dalla stimolazione vagale, diminuendo

sia la concentrazione idrogenionica che la quantità della secrezione. Tali molecole trovano ampio

uso nell’ulcera peptica, nel reflusso gastroesofageo e nella sindrome di Zolliger-‐Ellison. Nell’ulcera

peptica gli antagonisti recettoriali H2 alleviano i sintomi e promuovono la guarigione della lesione;

nella sindrome di Zolliger-‐Ellison, in cui l’ipersecrezione acida è dovuta ad un tumore che secerne

gastrina, gli H2 bloccanti sono efficaci nel controllare la sintomatologia legata all’eccessiva

secrezione acida e sono usati sia come trattamento primario che come terapia preparatoria prima

dell’intervento chirurgico. Un antagonismo farmacologico dei recettori H2 centrali può verificarsi in

particolari situazioni e si esplica con irrequietezza, disorientamento, talvolta allucinazioni; si è

osservata anche iperprolattinemia. Tali farmaci sono ben tollerati e solo in pochi pazienti si

verificano effetti collaterali. La cimetidina, antagonista del recettore H2, può indurre ginecomastia

nell’uomo, galattorrea nella donna e granulocitopenia. Essa inibisce le reazioni del metabolismo

ossidativo catalizzate dal CYP3A4, dando luogo a numerose interazioni farmacologiche.

Per ciò che concerne i recettori H3, essi nel SNC sono implicati nel meccanismo sonno-‐veglia, nei

processi cognitivi e nella memoria. Agonisti inversi degli H3 sono stati proposti per il trattamento

del deficit dell’attenzione, associato ad iperattività motoria, e nei disturbi della memoria, nella

narcolessia e del dolore neuropatico.

I farmaci attivi sui recettori H4 sono in fase di studio con la prospettiva di diminuire il prurito e il

dolore neuropatico.

La trasmissione GABAergica: il GABA è il principale neurotrasmettitore inibitorio nel SNC dei

mammiferi. I diversi tipi di recettori a cui si lega svolgono un ruolo fisiologico cruciale nella

regolazione dell’eccitabilità neuronale in tutte le aree del SNC e rappresentano anche il bersaglio

molecolare di numerose classi di farmaci di rilevanza clinica quali BDZ ed anestetici generali,

ormoni endogeni come i neuro steroidi, nonché di sostanze d’abuso quale l’etanolo. Il GABA è

stato classificato come un aa inibitorio in quanto tale sostanza, prodotta dalle cellule nervose e da

queste liberata nello spazio sinaptico, era in grado di trasmettere un segnale inibitorio ad altre

cellule nervose. Tale molecola ha un ruolo rilevante nel controllo di varie funzioni cerebrali e quindi

nella fisiopatologia di numerose malattie mentali e neurologiche.

Sintesi, distribuzione e metabolismo: la glutammato decarbossilasi (GAD) è l’enzima deputato alla

sintesi di GABA a partire dall’acido glutammico. Tale reazione di decarbossilazione ha come cofattore

il piridossal fosfato. La GAD è un enzima altamente specifico e può essere inibita da diversi inibitori

del cofattore, quali i composti idrazinici (isoniazide, tiosemicarbazide). La distribuzione di GAD nel

SNC riflette quella del GABA: l’enzima si trova in forma solubile quasi esclusivamente nel citoplasma

delle terminazioni nervose. Il GABA sintetizzato nel citoplasma è immagazzinato nelle vescicole

sinaptiche presenti nella porzione N-‐terminale degli assoni. Il suo accumulo vescicolare è effettuato

da un trasportatore specifico che utilizza come fonte di energia il gradiente elettrico e di pH

presenti tra il lume vescicolare e il citoplasma e generati dalla pompa protonica vescicolare. Il GABA

viene degradato dalla α-‐chetoglutaricotransaminasi (GABA-‐T) che lo deamina a semialdeide

succinica, poi a sua volta ossidata ad acido succinico che entra nel ciclo di Krebs.

Il gruppo amminico viene trasferito dalla GABA-‐T ad una molecola di α-‐chetoglutarato per formare

l’acido glutammico, riutilizzato per la sintesi di nuovo GABA.

L’inibizione della GABA-‐T indotta da farmaci quali l’etanolamina-‐Ossigeno-‐solfato, il γ-‐vinilGABA e

l’acido valproico, si traduce in un aumento nella concentrazione di neurotrasmettitore e nel

potenziamento della sinapsi GABAergica. Alcuni farmaci capaci di inibire la GABA-‐T trovano

importante uso nella terapia antiepilettica.

Liberazione e ricaptazione del GABA: il GABA viene liberato sia spontaneamente sia in seguito

2+

alla depolarizzazione Ca -‐dipendente indotta dalla stimolazione nervosa. A livello delle terminazioni

GABAergiche esistono molteplici proteine trasportatrici (GAT) che rimuovono rapidamente il GABA

dallo spazio sinaptico, ponendo così fine alla sua azione. Farmaci inibitori della ricaptazione

possiedono attività antiepilettica.

Recettori per il GABA: studi biochimici e di elettrofisiologia hanno dimostrato l’esistenza di diversi

recettori per il GABA che differiscono per struttura molecolare, meccanismo di trasduzione del

segnale, distribuzione tissutale, localizzazione cellulare, funzione e profilo farmacologico.

Convenzionalmente questi recettori sono stati denominati GABA-‐A e GABA-‐B.

I primi mediano l’azione inibitoria veloce (< 100 millisecondi) e sono recettori canale permeabili agli

ioni cloro, attivati dal legame con due molecole di GABA sui siti specifici. Ai recettori GABA-‐A sono

associati siti di legame specifici per altre molecole di notevole importanza farmacologica, come i

barbiturici e le BDZ.

I recettori GABA-‐B mediano l’inibizione lenta (> 100 millisecondi) e sono accoppiati a proteine G

inibitorie. Esistono recettori per il GABA anche a livello retinico; tali recettori dapprima denominati

GABA-‐C, oggi vengono classificati come una sottopopolazione dei GABA-‐A, da cui differisce tuttavia

per l’insensibilità ai barbiturici e alle BDZ.

• GABA-‐A: struttura, funzione e modulazione

farmacologica. Questi recettori sono strutture

macromolecolari complesse che fanno parte della

superfamiglia di recettori canale. Si tratta di glicoproteine

eteropentameriche composte dalla combinazione di

diverse subunità con differenti sottotipi (α, β, γ, δ, ε, ρ,

strettamente correlate che si assemblano a formare un

θ)

canale permeabile allo ione cloro.

I recettori GABA-‐A più abbondanti nel cervello dei mammiferi presentano una struttura

pentamerica risultante dalla combinazione di due subunità α, due β ed una γ.

Vi sono tuttavia alcuni recettori che non presentano tale struttura eteropentamerica: fanno infatti

eccezione i recettori GABA-‐A della retina (ex GABA-‐C) che presentano una struttura omomerica

costituita dalle subunità ρ.

Il legame del GABA su questi recettori produce un cambiamento conformazionale che determina

l’apertura del canale centrale, permettendo il flusso degli ioni cloro. L’aumentata permeabilità al

cloro è inoltre associata ad un incremento del tempo medio di apertura del canale indotto

dall’interazione tra il GABA, presente nello spazio sinaptico, e il GABA-‐A. Tale fenomeno è

rapido e transitorio e la presenza prolungata del GABA nello spazio sinaptico produce un effetto

di desensibilizzazione del recettore.

L’azione inibitoria veloce del GABA indotta dall’attivazione dei recettori GABA-‐A può essere

mediata sia da un meccanismo postsinaptico sia da uno presinaptico.

A livello postsinaptico, l’interazione del GABA col recettore determina un aumento della

conduttanza allo ione cloro. La maggiore concentrazione di ioni cloro a livello intracellulare è

associata ad una iperpolarizzazione della membrana, che si traduce in un aumento della

soglia di eccitabilità, con conseguente riduzione della probabilità che un potenziale d’azione

possa avere inizio.

Il meccanismo di inibizione presinaptica si attua prevalentemente a livello di alcune sinapsi nei

motoneuroni del midollo spinale, dove i recettori GABA-‐A si localizzano su terminazioni nervose

ad azione eccitatoria. L’attivazione di questi recettori da parte del GABA si traduce in una

fuoriuscita di ioni cloro, presenti in elevate concentrazioni intracellulari, con conseguente

depolarizzazione della membrana e inibizione funzionale del terminale eccitatorio. L’effetto finale

sarà una ridotta attivazione del motoneurone. Questa attività eccitatoria del GABA è

un’eccezione alla regola ma non è un fenomeno che si osserva solo nel midollo spinale. Si

tratta di un meccanismo normalmente presente nelle prime fasi dello sviluppo del sistema

nervoso, quando ancora non esiste un sistema di estrusione del cloro e le sue concentrazioni

intracellulari rimangono elevate. Man mano che lo sviluppo procede, il sistema di estrusione del

cloro diventa operativo e i recettori GABA-‐A assumono il loro classico ruolo inibitorio

iperpolarizzando le cellule attraverso l’ingresso di cloro al loro interno.

Il recettore GABA-‐A include sei principali domini di legame per molecole endogene o

esogene che possono modulare in maniera positiva o negativa l’attività del GABA. Questi

domini di legame includono siti localizzati all’interno o vicino al canale al cloro come ad

esempio: quelli per il GABA, per le BDZ, per i barbiturici ed altre molecole come la

picrotossina e gli steroidi. Inoltre, altre sostanze come gli anestetici generali, l’etanolo e

l’antibiotico penicillina inducono effetti modulatori su tali recettori.

In particolare, è stato dimostrato che nel complesso recettoriale esistono due siti di legame per

il GABA localizzati sulle due subunità β. Oltre al GABA, in corrispondenza di questi siti si

possono legare: agonisti GABA-‐mimetici, che inducono risposte simili a quelle indotte dal GABA

(ad esempio il muscimolo) o antagonisti che producono effetti opposti a quelli del GABA (come il

convulsivante bicucullina).

L’interazione con il recettore da parte di queste molecole si traduce in un cambiamento

conformazionale del canale che determina la sua apertura e l’ingresso iperpolarizzante di

cloro. Le BDZ hanno siti di legame sul recettore GABA-‐A differenti rispetto a quelli a cui si

lega il GABA.

L’attivazione del sito di legame per le BDZ facilita l’interazione del GABA con i propri siti

recettoriali. Ne deriva così un aumento della frequenza dell’apertura del canale al cloro in

presenza di GABA. Pertanto, le BDZ attraverso una modificazione allosterica, pur interagendo

con siti di legame diversi da quelli del GABA, riescono a modulare positivamente la

trasmissione GABAergica. Bisogna sottolineare quindi che, in assenza di GABA, tali farmaci

non hanno efficacia clinica.

Al contrario, i barbiturici potenziano la trasmissione GABAergica interagendo con siti recettoriali

specifici localizzati sulla superficie luminare del canale GABA-‐A. L’occupazione di questi siti ha

come effetto principale quello di aumentare il tempo medio di apertura del canale anche

indipendentemente dalla presenza del neurotrasmettitore.

È facile capire come, mentre gli effetti deprimenti il SNC imputabili alle BDZ sono autolimitanti e

in genere non mortali, l’attivazione mediata dai barbiturici del sistema GABAergico centrale può

condurre a depressione generalizzata con blocco dei centri respiratori e morte.

Il recettore GABA-‐A ospita i siti di legame per antagonisti dei barbiturici sia diretti che indiretti

come la picrotossina e derivati organofosforici (TBPS), i quali bloccano la funzione del canale

ionico, inducendo effetti opposti a quelli dei barbiturici (ansia, convulsioni).

Anche la penicillina interferisce con l’attività del canale: essa infatti presenta una carica netta

negativa che interagisce con i residui aminoacidici carichi positivamente all’interno del canale,

impedendo così il passaggio degli ioni cloro.

Il recettore GABA-‐A si dimostra assai sensibile agli anestetici generali (profopol, alotano)

che, a concentrazioni clinicamente efficaci, ne aumentano la funzione. Infatti, essi hanno la

capacità di attivare direttamente il canale al cloro anche in assenza di GABA, con un’azione

detta “GABA-‐ mimetica”.

Anche l’etanolo, similmente alle BDZ e ai barbiturici, è in grado di potenziare la trasmissione

GABAergica. In particolare, è stato suggerito che i recettori GABA-‐A extrasinaptici siano

responsabili dell’effetto ansiolitico dell’etanolo, mentre i recettori sinaptici ne mediano gli effetti

deprimenti più marcati, quali la sedazione, l’incoordinazione motoria e la tossicità.

Infine, anche i neurosteroidi, ossia ormoni steroidei prodotti dal cervello, sono in grado di

modulare la risposta GABAergica: i due metaboliti attivi del progesterone (allopregnanolone e

allotetraidrodesossicorticosterone) sono tra i più potenti modulatori positivi del GABA-‐A,

aumentando la frequenza e la durata di apertura del canale al cloro. Derivati steroidei solfati

(pregnenolone solfato), al contrario, inibiscono la frequenza di apertura del canale al cloro,

modulando in maniera negativa la funzione del recettore GABA-‐A.

• GABA-‐B: struttura, funzione e modulazione farmacologica.

Questi recettori si classificano come

metabotropici accoppiati a proteine

G, la cui struttura funzionale è

rappresentata dall’eterodimero

composto dalle subunità GABA-‐B1

e GABA-‐B2.

Queste due subunità interagiscono

tra loro attraverso i loro domini C-‐

terminali a formare una struttura

detta coiled-‐coil. La porzione B1 è

deputata a formare il sito di legame

per il GABA e per gli

agonisti/antagonisti; la B2 ha la

funzione di accoppiarsi alla proteina

G, 2+ +

innescando i sistemi effettori che comprendono l’adenilato ciclasi e i canali del Ca e del K .

L’interazione del recettore con il GABA o con un agonista determina l’attivazione di una

proteina G inibitoria, con inibizione dell’adenilato ciclasi e ridotta sintesi di cAMP.

A livello presinaptico, si ha una diminuzione della conduttanza dei canali voltaggio-‐dipendenti

2+

del Ca

di tipo N o P/Q con ridotto influsso di calcio, che sembra essere il principale meccanismo

capace di inibire il rilascio di neurotrasmettitori. +

La modulazione positiva della conduttanza del K è invece associata ai recettori GABA-‐B

postsinaptici.

L’aumento della permeabilità al potassio e quindi il suo efflusso dalla cellula determina un

effetto iperpolarizzante che abbassa la soglia di eccitabilità della cellula.

Il prototipo di farmaco agonista che agisce sui recettori GABA-‐B è il baclofen, utilizzato come

agente spasmolitico e utile come miorilassante ad azione centrale nei casi di spasticità,

compresa quella da sclerosi multipla.

Tuttavia, la comparsa di effetti collaterali a dosi elevate (nausea, vertigini, sonnolenza,

confusione mentale, allucinazioni, convulsioni) talora ne limita l’utilizzo.

Oggi si studia l’efficacia del baclofen anche nella soppressione del craving indotto dalla dipendenza

da sostanze da abuso (etanolo, cocaina, nicotina e morfino-‐simili).

Due analoghi del baclofen, faclofen e saclofen, possiedono invece attività antagonista sul

recettore GABA-‐B e sono in via di studio per il miglioramento dei processi cognitivi e come

anticonvulsivanti.

Più di recente, è stata proposta una nuova classe di composti che agiscono sul recettore GABA-‐

B con un meccanismo differente. Si tratta di molecole (ad esempio il CGP7930) che, pur non

esercitando alcuna azione diretta sul recettore, sono in grado di accentuare gli effetti del GABA o

del baclofen legandosi su un sito allosterico recettoriale. Tali sostanze agiscono quindi da

modulatori allosterici positivi.

Trasmissione mediata da aminoacidi eccitatori: il glutammato (Glu) è responsabile dell’eccitazione

nella maggior parte delle sinapsi del SNC. È ben dimostrato che questo comune aa è presente in

concentrazione molto elevata (100 mM) nelle vescicole sinaptiche e viene liberato dai terminali

neuronali in maniera calcio-‐ dipendente, depolarizzando strutture postsinaptiche attivando specifici

recettori. Esistono inoltre sulle membrane sia neuronali che gliali specifici trasportatori che trasportano

all’interno delle cellule il Glu, una volta che esso è stato liberato.

La neurotrasmissione glutammatergica è responsabile di molte funzioni proprie del cervello (dalla

percezione ordinata delle sensazioni e del dolore, all’apprendimento, alla memoria, al controllo del

tono dell’umore e della funzione motoria). Alterazioni della funzione sinaptica eccitatoria sarebbero

poi responsabili di patologie importanti di tipo neurologico e psichiatrico quali: convulsioni, malattie

neurodegenerative, morte neuronale post-‐ischemica, depressione, schizofrenia, dolore neuropatico

ecc.

Sintesi e metabolismo del

Glu: poiché la barriera emato-‐

liquorale è quasi

impermeabile al Glu, questo

deve essere sintetizzato nel

tessuto nervoso. Il glucosio è

da considerare il principale

precursore del Glu: dalla

glicolisi e dal ciclo di Krebs si

forma alfa-‐chetoglutarato che

può ricevere un gruppo

amminico e formare

glutammato. Diverse

transaminasi catalizzano

questa

reazione. Un’altra importante via biosintetica è rappresentata dalla desamidazione della

glutammina ad opera della glutamminasi. Il catabolismo dell’aa è in gran parte da attribuire alla

glutammato deidrogenasi, capace di riformare alfa-‐chetoglutarato e ammonio. Una seconda via

catabolica particolarmente abbondante in cellule gliali è facilitata dall’azione della glutammino

sintetasi, che trasforma il glutammato in glutammina, che può essere eliminata (trasportata

all’esterno della barriera emato-‐liquorale) o utilizzata dai neuroni per la risintesi di glutammato.

Accumulo vescicolare, trasporto e spegnimento del segnale glutammatergico: la

concentrazione di Glu nel tessuto nervoso è piuttosto elevata (fino a 10 mM), tuttavia negli spazi

extracellulari del cervello e nel liquido cefalo-‐rachidiano la

concentrazione di Glu è circa

diecimila volte inferiore. Ciò è in gran

parte da attribuire alla presenza di

efficienti trasportatori sulle

membrane delle cellule neuronali e

gliali. In condizioni fisiologiche, i

trasportatori trasferiscono il Glu

dall’esterno all’interno della cellula e

contribuiscono allo spegnimento del

segnale nelle sinapsi eccitatorie, e a

mantenere entro livelli fisiologici le

concentrazioni dell’aa nel liquido

cefalo-‐rachidiano.

Nell’uomo, questi trasportatori sono

stati chiamati EAAT da 1 a 5, dove

EAAT

significa excitatory amino acid transporters. Il trasporto del Glu all’interno della cellula avviene

utilizzando l’energia prodotta dalla sodio/potassio ATPasi e quindi dal gradiente ionico ai due lati della

+

membrana cellulare. Insieme all’aa, vengono co-‐trasportati all’interno della cellula 3 ioni Na e un

+

protone, mentre uno ione K viene trasferito all’esterno della cellula e l’equilibrio ionico viene

ripristinato grazie a una corrente anionica cloruro-‐mediata. È stato suggerito che tale corrente

anionica possa attenuare l’eccitabilità neuronale e la liberazione addizionale di glutammato.

Modificazioni dell’espressione o della funzione dei trasportatori per il Glu sono state associate ad un

numero elevato di patologie quali: SLA, epilessia, danno cerebrale post-‐ischemico e post-‐traumatico,

la corea di Huntington, la demenza da AIDS e altre forme

demenziali, la dipendenza da farmaci. È ovvio quindi che tali trasportatori siano considerati

importanti bersagli per farmaci attivi nelle patologie del SNC. È da segnalare che un comune

antibiotico beta-‐lattamico, il ceftriaxone, è capace di aumentare l’espressione di EAAT2, il più attivo

dei trasportatori gliali e di migliorare la prognosi della SLA in modelli animali.

Una volta al’interno della cellula, il Glu può venire immagazzinato in apposite vescicole nelle

quali raggiunge elevate concentrazioni. Ciò è dovuto all’attività di specifici trasportatori, i

vGLUT (vescicular glutammate transporter). I vGLUT hanno bassa affinità per il Glu e la loro

attività inizia solo quando le concentrazioni dell’aa superano 1 mM. Sono comunque molto

selettivi e sono incapaci di trasportare l’aspartato.

La concentrazione di Glu negli spazi extracellulari del SNC è regolata non solo dai trasportatori

EAAT1-‐5 che, in condizioni fisiologiche, trasferiscono il trasmettitore dall’esterno all’interno della cellula

contribuendo così allo spegnimento del segnale, ma anche dallo scambiatore cistina-‐glutammato.

Quest’ultimo trasporta cistina all’interno della cellula scambiandola con Glu che, al contrario, è

trasferito negli spazi extracellulari.

I recettori per il Glu: il Glu può attivare sia recettori canale (ionotropici) che metabotropici.

Esistono poi recettori delta il cui ruolo è ancora da chiarire.

Nel caso dei recettori canale, si distinguono:

1. Recettori AMPA (per l’acido 6-‐ammino-‐3-‐idrossi-‐5-‐metil-‐4-‐ isoxazol-‐propionico): sono localizzati

nella membrana postsinaptica e sono responsabili della risposta eccitatoria depolarizzante,

rapida, tipica delle sinapsi glutammatergiche. Tali recettori in linea di massima sono molto

permeabili al sodio e poco al calcio. La scarsa permeabilità al calcio si spiga con la presenza

nel canale ionico di un residuo di arginina.

2. Recettori per il kainato: sono sia postsinaptici che

presinaptici.

I presinaptici modulano la liberazione del

neurotrasmettitore con un meccanismo a feed-‐back positivo, cioè l'attivazione del recettore

presinaptico da parte del glutammato induce la liberazione del neurotrasmettitore. I recettori

postsinaptici per il kainato sono molto permeabili al sodio e mediano l’apertura di un canale per

il sodio e sono responsabili della risposta eccitatoria depolarizzante e rapida.

3. Recettori per l’NMDA (N-‐metil-‐D-‐aspartato): essi possono essere costituiti da combinazioni di 3

subunità denominate NR1, NR2 e NR3, ognuna delle quali può esistere in varie isoforme e varianti.

L’NMDA attiva un particolare tipo di recettore canale dotato di una cinetica elettrofisiologica lenta

ma di elevata permeabilità al calcio. Per attivare il recettore dell’NMDA, localizzato a livello

postsinaptico, è necessaria la presenza sia di glutammato (agonista) che della glicina o della D-‐

serina (coattivatori). Il glutammato si lega alla subunità NR2 mentre la glicina a cavallo tra la NR1 e

la NR2, due molecole di ognuno di essi sono necessarie per l’attivazione.

In condizioni basali, lo ione magnesio previene l’attivazione del canale e non permette

l’ingresso di calcio anche in presenza di trasmettitori. Solo quando la cellula è depolarizzata, il

blocco del magnesio è rimosso e il recettore viene attivato e diventa permeabile. Questo

meccanismo è legato alla presenza di un residuo di asparagina (N) in corrispondenza della

subunità M2 del canale ionico. L’influsso di calcio, mediato dall’attivazione del recettore per

l’NMDA, è significativo, può mediare importanti effetti biologici quali:

a) attivazione della fosfolipasi A2: questo determina un potenziamento del rilascio

presinaptico ed una inibizione dell’uptake gliale del glutammato

b) attivazione della nitrossido sintetasi che genera ossido nitrico: questo attiva la sintesi di cGMP

nelle terminazioni nervose e stimola l’uptake del glutammato

c) attivazione dell’ornitina decarbossilasi: questo porta alla sintesi di poliammine con il risultato

finale di potenziare l’influsso di calcio

d) attivazione di una proteina chinasi C (PKC): essa fosforila il recettore e regola il blocco del

magnesio

e) espressione di geni precoci il cui trascritto regola i target dei geni attivati (tra i potenziali

target vi sono anche i geni che inducono apoptosi). Più in generale, gli effetti finali sono di

tipo trofico (durante la formazione dei contatti sinaptici), di tipo regolatorio della trasmissione

sinaptica (nei processi di apprendimento e memorizzazione, potenziamento e depressione

sinaptica di lunga durata) ed infine effetti di tipo tossico che possono produrre necrosi

neuronale. I recettori metabotropici per il glutammato (mGlu)

costituiscono la prima famiglia dei recettori

accoppiati alle proteine G. Essi si dividono in 8

famiglie, dalla mGlu1 alla mGlu8, divisibili in tre

gruppi. Il primo gruppo (mGlu1 e 5) si localizza per

lo più a livello postsinaptico, con la funzione di

rinforzare la trasmissione glutammatergica durante

fenomeni di plasticità sinaptica, interagendo con i

recettori canale del glutammato ed altri canali

ionici. Tali recettori del primo gruppo modulano

inoltre positivamente il rilascio di glutammato e

negativamente il rilascio di GABA. Questi recettori

sono di tipo eccitatorio e, quando espressi in

sistemi eterologhi, esplicano la loro funzione

mediante l’accoppiamento ad una proteina Gq11 che attiva la PLC con conseguente idrolisi del

PIP2 di membrana e formazione di IP3 e DAG, responsabili del rilascio intracellulare di calcio e

dell’attivazione della PKC. Altri processi di signaling coinvolgono l’attivazione dell’adenilato ciclasi,

della fosfolipasi D o la stimolazione della cascata delle MAP chinasi.

Gli mGlu del secondo gruppo (mGlu2 e 3) hanno localizzazione prevalentemente presinaptica e

svolgono un ruolo di tipo inibitorio sulla sinapsi glutammatergica, riducendo il rilascio di glutammato

solo nei processi di ipereccitabilità neuronale, mentre non intervengono nei casi di trasmissione

eccitatoria normale. L’mGlu2 è inoltre localizzato sui terminali di neuroni GABAergici, dove controlla

in senso inibitorio il rilascio di GABA, fungendo da etero recettore. L’mGlu3 si può ritrovare anche a

livello postsinaptico.

Gli mGlu del terzo gruppo (mGlu4, 6, 7, 8) svolgono anch’essi un controllo inibitorio sui livelli di

glutammato extracellulare (feedback inibitorio fisiologico) e sono prevalentemente presinaptici.

I recettori mGlu sono espressi anche in organi periferici quali: cuore, timo, pancreas, fegato,

intestino, osso, testicoli, cute (cheratinociti e terminali nocicettivi afferenti e papille gustative).

I recettori mGlu del secondo e terzo gruppo sono accoppiati a proteine G inibitorie e comportano

l’inibizione dell’adenilato ciclasi. Essi hanno il compito di mantenere la trasmissione

glutammatergica nel range fisiologico in modo da prevenire condizioni di ipereccitabilità neuronale.

Eccitotossicità da glutammato: l’accumulo di glutammato negli spazi extracellulari del cervello è

selettivamente tossico per i neuroni. Tale tossicità, definita eccitotossicità, ha le caratteristiche

molecolari sia della necrosi che dell’apoptosi, a seconda dell’area cerebrale coinvolta e della

situazione metabolica dei neuroni interessati. Il danno cellulare è legato all’accumulo di calcio

citoplasmatico, responsabile dell’attivazione di enzimi calcio-‐dipendenti come peptidasi (caspasi,

catepsine), lipasi, endonucleasi ecc.

L’aumentata attività di tali enzimi determina fra l’altro la formazione di ROS, altamente reattivi in

grado di danneggiare il DNA e di attivare enzimi nucleari quali la PARP che depleta la cellula di

ATP e contribuisce alla necrosi/apoptosi.

Farmaci e trasmissione eccitatoria: solo tre molecole, il cui principale meccanismo d’azione

consiste in una modificazione funzionale della sinapsi eccitatoria, sono state approvate per l’uso

clinico e sono ketamina, memantina e riluzolo.

La ketamina è un anestetico generale, antagonista non competitivo del recettore NMDA. Essa

causa dipendenza ed è usata come droga da abuso (club drug) e nel trattamento della

depressione. La

somministrazione di ketamina nel cervello di ratto attiva mTOR, una proteina chinasi. Poiché

l’effetto antidepressivo della ketamina è antagonizzato dalla somministrazione locale di

tobramicina, un inibitore della fosforilazione mediata da mTOR, è stato proposto che l’attivazione

della via di mTOR sia responsabile dell’azione antidepressiva della ketamina. Le proteine

neosintetizzate localmente in seguito all’attivazione di mTOR hanno una emivita di alcuni giorni;

questo spiegherebbe la lunga durata (3-‐4 giorni) dell’effetto antidepressivo della ketamina, anche se

quest’ultima ha un’emivita di un paio d’ore.

La memantina è anch’essa attiva sul complesso recettoriale NMDA-‐canale al calcio. È l’unico

inibitore del recettore per l’NMDA autorizzato nei casi di Alzheimer di grado moderato o grave.

Essa agirebbe come antagonista non competitivo relativamente poco affine per il recettore per

l’NMDA e ridurrebbe gli effetti deleteri di livelli patologicamente elevati di glutammato negli spazi

extracellulari del cervello.

Il riluzolo è una molecola capace di ridurre la liberazione di trasmettitore, utilizzata con poco

successo terapeutico per ridurre la progressione della SLA.

La trasmissione purinergica: l’adenosina è un nucleoside endogeno costituito da un anello

purinico sostituito in N6 da un gruppo amminico e in N9 da un anello D-‐ribosilico; essa e le sue forme

fosforilate (AMP, ADP e ATP) sono presenti in diversi tessuti dei mammiferi dove esplicano una

grande varietà di effetti biologici. Le purine sono co-‐localizzate con “neurotrasmettitori classici” nelle

sinapsi del SNC e periferico. Sono inoltre immagazzinate nei granuli di alcune cellule circolanti,

quali le piastrine.

Gli effetti delle purine sono dovuti in parte a modulazione degli effetti evocati dai trasmettitori con

cui sono co-‐rilasciate, in parte all’attivazione dei recettori purinergici localizzati su tessuti ed organi

bersaglio, e, nel caso del SNC e periferico, a modulazione del rilascio dagli stessi terminali, grazie

alla presenza di recettori presinaptici. Ulteriori elementi che aggiungono complessità a tale sistema

sono:

• Il neurotrasmettitore non è unico ma si tratta in realtà di una famiglia di composti

biologicamente attivi che possono generarsi per idrolisi successiva a partire da ATP.

• La sorgente di questi neurotrasmettitori non è unicamente neuronale o piastrinica in

quanto essi possono essere rilasciati ubiquitariamente anche da altri tessuti soprattutto in

caso di emergenza metabolica

Questi fattori, uniti alla difficoltà di distinguere chiaramente le purine “trasmettitoriali” da quelle

coinvolte nei processi cellulari energetici, hanno reso particolarmente difficile l’identificazione di vie

di trasmissione purinergiche.

Fonti, metabolismo e rilascio delle purine: come detto sopra, le purine possono essere

immagazzinate anche nelle piastrine, sottoforma di aggregati densi da cui sono rilasciate mediante

esocitosi durante l’attivazione piastrinica. Anche nei terminali presinaptici del sistema nervoso, ATP è

immagazzinato nelle vescicole sinaptiche in associazione con neurotrasmettitori classici, quali: NA,

ACH, DA, 5-‐HT, aa eccitatori e

peptidi. In condizioni fisiologiche, il rilascio di purine dai terminali avviene esclusivamente dal pool

2+

vescicolare con un meccanismo Ca -‐dipendente; in condizioni patologiche, in conseguenza

dell’alterazione della permeabilità della membrana plasmatica, il rilascio può avvenire dal pool

metabolico sia di cellule nervose che di cellule endoteliali, muscolari, globuli rossi e qualsiasi tipo

cellulare danneggiato.

Dopo il rilascio, ATP è substrato di enzimi detti ectoATPasi che lo degradano sequenzialmente ad

ADP, AMP e adenosina. Tutti questi metaboliti, con diversa efficacia, attivano i recettori purinergici.

L’adenosina è degradata nel metabolita inattivo inosina dall’enzima exo-‐adenosinadeaminasi (ADA)

o inattivata per ricaptazione all’interno

della cellula tramite il

trasportatore nucleotidico

simmetrico (N) che permette il

riciclo di adenosina nel pool delle

purine intracellulari a seguito della

sua rifosforilazione.

Il trasportatore specifico (N) che

riduce la concentrazione

extracellulare di adenosina, viene

bloccato dal Dilazep e dal

Dipiridamolo. Si ritiene che tali

agenti farmacologici possano

avere effetti benefici nell’ischemia

cerebrale e cardiaca grazie al

potenziamento degli effetti

recettoriali di adenosina conseguente all’aumentata disponibilità del nucleoside recettoriale nello

spazio extracellulare.

Recettori: sono di due tipi, P1 quando attivati dall’adenosina, P2 se attivati da ATP.

I P1 sono inibiti competitivamente dalle

xantine, quali caffeina, teobromina e

teofillina, totalmente inattive sui P2.

Ciascuna delle due famiglie comprende

diversi sottotipi recettoriali con distinta

struttura molecolare, meccanismi di

trasduzione e profilo farmacologico.

Nel caso dei P1, ne esistono 4

accoppiati a proteine G: A1, A2A e A2B,

A3. A1 e A3 inibiscono l’adenilato ciclasi

con riduzione dei livelli di cAMP,

mediante proteine G inibitorie. Gli A2 sia

A che B stimolano l’adenilato ciclasi con

effetto opposto, attraverso proteine G

stimolatorie.

In alcuni tessuti, i recettori A1 e A3 stimolano anche l’attività della PLC, con aumento di DAG e IP3

e il recettore A1 può anche agire sui canali ionici per il calcio o il potassio, grazie alla sua capacità

di interagire con vari sottotipi di proteine G. Tale interazione promuove la fuoriuscita di potassio dal

citoplasma con conseguente iperpolarizzazione della membrana cellulare.

I recettori A1, A2 e A3 differiscono, talvolta in modo marcato, per quel che riguarda la distribuzione

nell’organismo, gli effetti evocati e il diverso profilo di risposta farmacologica ad analoghi non

idrolizzabili di adenosina.

Per quanto riguarda i P2, in base alla loro topologia di membrana e al meccanismo di trasduzione,

si riconoscono due grosse sottofamiglie di recettori: i P2X (canale) e i P2Y (metabotropici).

I P2X mediano le risposte veloci e transienti all’ATP e partecipano alle risposte depolarizzanti nei

tessuti eccitabili. Sono canali permeabili a cationi mono e bivalenti. I P2Y sono accoppiati a proteine

G stimolatorie ed inibitorie sull’adenilato ciclasi e a proteine Gq con stimolazione di PLC,

produzione di IP3 e rilascio di calcio dai depositi intracellulari.

Ruoli biologici delle purine: in alcuni sistemi biologici ATP e adenosina inducono effetti simili, in

altri mostrano attività opposte. Questo antagonismo funzionale è particolarmente interessante, in

quanto in molti casi l’adenosina deriva dall’ATP rilasciata dalle terminazioni nervose. Come già

detto, l’ATP evoca risposte veloci e transienti e partecipa alle risposte depolarizzanti nei tessuti

eccitabili; ad esse segue l’effetto più lento ed inibitorio dell’adenosina. Quest’ultima regola con un

meccanismo di feedback negativo sia le attività eccitatorie dell’ATP che quelle dei

neurotrasmettitori classici liberati insieme all’ATP dai terminali nervosi. Ne deriva inoltre che, più è

elevato il grado di attivazione iniziale (maggiore rilascio di ATP) maggiore sarà il controllo inibitorio

da parte dell’adenosina.

• SISTEMA CARDIOVASCOLARE: nel cuore l’ATP induce inotropismo positivo, additivo con

quello prodotto dagli agonisti beta-‐adrenergici e dovuto ad attivazione dei recettori P2X e

stimolazione della conduttanza al calcio. Molto meglio caratterizzate dal punto di vista

terapeutico sono le attività inotropa e cronotropa negative esercitate dall’adenosina; il recettore

coinvolto è il sottotipo A1 che svolge un antagonismo funzionale degli effetti inotropi e

cronotropi positivi delle catecolamine. A livello atriale, gli effetti dell’adenosina sono diretti e

dovuti all’attivazione della conduttanza al potassio; a livello ventricolare, gli effetti sono indiretti

e dovuti ad attenuazione dell’ingresso di calcio attraverso i canali L, indotta dai recettori

catecolaminergici beta1. Queste attività sono sfruttate nel controllo delle aritmie

sopraventricolari.

A livello vasale, sia l’ATP che l’adenosina sono potenti vasodilatatori. L’effetto dell’adenosina è

diretto e mediato dai recettori A2; l’effetto dell’ATP è indiretto e secondario alla produzione di

NO, a sua volta dovuta all’attivazione dei recettori vasali P2Y.

A livello piastrinico, l’adenosina è un potente antiaggregante; l’ATP convertita ad ADP esercita

aggregazione. L’effetto dell’adenosina è mediato dai recettori A2, stimolatori sulla produzione di

cAMP, mentre quello dell’ADP è mediato dai recettori P2Y. Queste azioni sono già sfruttate

terapeuticamente con due classi di farmaci: dipiridamolo che inibendo la ricaptazione

dell’adenosina, ne potenzia l’attività sui recettori A2 vasali e piastrinici con conseguente

aumento della vasodilatazione locale e riduzione dell’aggregazione piastrinica. La principale

indicazione terapeutica di tale farmaco è la prevenzione dell’ictus in pazienti con TIA o ictus

ischemico totale da trombosi. La ticlopidina, il clopidogrel e gli antitrombotici di nuova

generazione come il ticagrelor, agiscono come inibitori selettivi del recettore P2Y, riducendo

marcatamente l’aggregabilità piastrinica e la formazione di trombi.

• SNC E SNP: l’ATP induce risposte eccitatorie mediate dai recettori P2X dei sottotipi 2 e 3

presenti sulle fibre sensitive periferiche, dove, una volta attivati dall’ATP rilasciato dalle cellule

circostanti in conseguenza di traumi o infiammazione, mediano risposte depolarizzanti che

permettono la trasmissione dell’impulso dolorifico al midollo spinale. Le fibre sensitive che

giungono al midollo spinale rilasciano vari trasmettitori eccitatori quali glutammato, sostanza P,

e di nuovo ATP; quest’ultimo attivando i recettori P2X 2 e 3 sui neuroni nocicettivi contribuisce

alla trasmissione centrale del dolore. Antagonisti selettivi di questi recettori sono in fase

avanzata di sviluppo come nuovi analgesici attivi in varie forme di dolore neuropatico

attualmente incurabili. L’adenosina è invece uno dei più potenti inibitori della trasmissione

eccitatoria e dell’esocitosi presinaptica (in particolare di catecolammine, Ach e aa eccitatori). È

proprio a queste attività, mediate dai recettori A1 sia pre che postsinaptici cerebrali, che sono

dovute le proprietà sedativo-‐ipnotiche, anticonvulsivanti e antiansia dell’adenosina. È

interessante notare che durante l’attacco epilettico, a causa delle ripetute scariche

depolarizzanti, vengono liberate grandi quantità di purine: ciò porta alla formazione di

adenosina che, inibendo il

rilascio dei neurotrasmettitori, riduce la diffusione della scarica epilettica. Si sta ora cercando di

sfruttare questo meccanismo endogeno di protezione per la riduzione del danno

neurodegenerativo conseguente agli attacchi epilettici; lo sviluppo di tali farmaci è stato finora

ostacolato dalla difficoltà di separare l’effetto desiderato dei recettori A1 cerebrali dagli effetti

mediati dai recettori A1 e A2A sul sistema cardiovascolare (ipotensione e bradicardia). È

proprio all’antagonismo dei recettori A1 inibitori centrali che si devono le proprietà eccitanti

(aumento dell’attenzione, della concentrazione, dell’apprendimento e più in generale della

performance) delle metilxantine (caffeina, teobromina, teofillina) presenti in bevande come

caffè, cola o in cibi come cioccolata, ampiamente diffusi. Il recettore A2A è invece presente

quasi esclusivamente nei gangli alla base, dove è co-‐localizzato con il recettore dopaminergico

D2 sugli interneuroni striatali contenenti GABA ed encefaline. Questi neuroni rappresentano

una stazione importante del sistema extrapiramidale e su di essi i recettori A2A e D2 mediano

effetti opposti: in particolare, l’adenosina inibisce e DA stimola l’attività locomotoria. Nel morbo

di Parkinson vi è una degenerazione progressiva dei neuroni dopaminergici che si manifesta

con bradicinesia e tremori; in tali soggetti gli antagonisti del recettore A2A alleviano

significamente i sintomi, riducendo l’inibizione dell’adenosina sull’attività motoria. Gli effetti

mediati dal recettore A2A nel sistema extrapiramidale rappresentano anche la base molecolare

della stimolazione dell’attività motoria indotta dalle metilxantine.

• SISTEMA RESPIRATORIO: nei pazienti asmatici ed affetti da rinite l’adenosina induce

broncocostrizione per lo più dovuta ad attivazione di recettori localizzati su cellule mediatrici

dell’infiammazione o sulle terminazioni nervose afferenti. Attraverso l’attivazione dei sottotipi

A2B e A3, l’adenosina potenzia il rilascio di istamina e di mediatori proinfiammatori e

procontratturanti da mastociti e basofili. Antagonisti di tali recettori potrebbero essere utili nel

prevenire o ridurre la broncocostrizione da adenosina endogena. Gli effetti indotti

dall’adenosina a livello bronchiale sono antagonizzati da metilxantine quali teofillina, a lungo

usata nella terapia dell’asma. Tuttavia non è ancora chiaro se l’effetto antiasmatico di queste

molecole sia del tutto ascrivibile a competizione recettoriale con l’adenosina o piuttosto ad

inibizione delle fosfodiesterasi bronchiali con aumento dei livelli intracellulari di cAMP.

• ALTRI SISTEMI: i recettori P1 e P2 sono stati identificati in tutti i sistemi, anche se in alcuni

casi il loro ruolo non è del tutto chiaro. Sulla muscolatura liscia della vescica, l’adenosina è un

potente rilassante, attraverso l’attivazione dei recettori A2. L’ATP invece induce una risposta

contratturante rapida e transiente. Questa attività bifasica delle purine ha permesso di

ipotizzarne un ruolo nel meccanismo di svuotamento della vescica con possibili sviluppi futuri

nel trattamento dell’incontinenza urinaria.

Nel sistema gastrointestinale l’ATP regola la secrezione di HCl dalle cellule epiteliali gastriche

ed esercita un’azione inibitoria sulla motilità intestinale. Inoltre, insieme all’adenosina, stimola

la glicogenolisi epatica e la secrezione pancreatica di insulina e glucagone.

Infine, gli adipociti posseggono recettori A1 e A2, modulatori sulla lipolisi e sull’ossidazione del

glucosio.

Farmacologia dell’NO: l’NO è un radicale di N originariamente studiato per le sue proprietà

2

tossiche come contaminante ambientale e del fumo di sigaretta; da oltre vent’anni si è scoperto

che in realtà è anche un importante mediatore fisiologico, cardine nella regolazione del tono

vascolare e coinvolto nella regolazione di importanti funzioni biologiche anche al di fuori del

sistema cardiovascolare soprattutto ne sistema immunitario, nella trasmissione nervosa, nel

metabolismo e nella funzionalità del muscolo scheletrico. La sua peculiarità di essere un gas lo

rende particolarmente sfruttabile dai sistemi biologici per la comunicazione intercellulare. L’NO può

interagire in diversi modi con la materia vivente, trasformandosi in composti più stabili che possono

sia essere attivi a livello biologico che essere utili come indici biochimici della produzione di NO.

Tra le varie reazioni possibili dell’NO ricordiamo quelle con due proteine contenenti ferro eme: la

guanilato ciclasi, e la citocromo-‐c-‐ossidasi, mediatori della stragrande maggioranza degli effetti

fisiologici dell’NO. Altre reazioni significative al confine tra patologia e fisiologia sono quelle con:

• Tioli: formazioni di mercaptani intracellulari, tra cui GSH

• Amine: formazione di nirosoamine cancerogene in quanto in grado di deaminare i nucleotidi

di DNA e RNA

• Tirosine: formazione di nitro tirosine indicatori di danno cellulare aspecifico e terminale

• Anione superossido: formazione di perossinitrito

Biosintesi dell’NO: la biosintesi dell’NO nelle cellule endoteliali e in altri distretti avviene

principalmente attraverso la trasformazione della L-‐Arginina (L-‐Arg) in L-‐Citrullina operata da enzimi

NOS (ossido nitrico sintasi). L’NO può essere generato ance per

via non enzimatica, attraverso la

disproporzione dei nitriti o la loro riduzione

diretta. Le condizioni perché tali reazioni

chimiche avvengano si hanno tipicamente a

pH acido: la generazione non enzimatica di

NO può quindi essere rilevante in condizioni

di danno tissutale in cui il pH si abbassi

(ischemia). Analoghi della L-‐Arg o Ornitina

agiscono da falsi substrati delle NOS e

sono inibitori selettivi della produzione di

NO. Tali inibitori della NOS inducono

un’importante riduzione della produzione

sia di

NO che di L-‐Citrullina. Il primo passaggio per la biosintesi di NO consiste nella trasformazione della

L-‐Arg in idrossiarginina. Questa interagirebbe quindi con H O sviluppatasi per opera dell’attività

2 2

catalasica propria di una porzione della NOS. Infine seguirebbe la formazione di un ulteriore substrato

intermedio che verrebbe convertito in L-‐citrullina, liberando NO. Le NOS costituiscono una famiglia di

enzimi diffusi in diversi tessuti ed aventi proprietà distinte. Sono state identificate tre isoforme della

NOS: NOS I neuronale, NOS II inducibile, NOS III endoteliale, in grado di funzionare solo se

associate in omodimeri. Un’importante 2+

caratteristica che differenzia le NOS I e III dalla II è la dipendenza dal Ca . Infatti i primi due

enzimi sono 2+

regolati dalle variazioni della concentrazione di Ca citosolico, mentre la NOS II genera NO in modo

indipendente da tali oscillazioni. In realtà tutte e tre le NOS legano il complesso Ca-‐calmodulina e

possono funzionare solo in presenza di tale complesso. Nel caso delle I e III la formazione del

complesso con la Ca-‐ calmodulina è direttamente dipendente dall’aumento della concentrazione di

Ca intracellulare; quando questa ritorna ai valori basali il complesso si dissocia e l’enzima ritorna

inattivo. Accanto alla regolazione

calcio-‐dipendente sono emerse altre regolazioni dell’attività enzimatica delle NOS mediate da

fosforilazioni ed interazioni proteina-‐proteina. Il sistema di trasduzione del segnale attivato dall’NO è

in grado di “sentire” la concentrazione di NO intracellulare e controllarne così la generazione. Nel caso

della NOS II il controllo da parte dell’NO si esercita sulla sintesi dell’enzima, promossa dal fattore di

trascrizione nucleare NF-‐κB. Se presente ad alti livelli, l’NO è in grado di legarsi al fattore inibitorio

citosolico dell’ NF-‐κB, detto I-‐ κB, stabilizzando il complesso I-‐κB/ NF-‐κB. Questo evento inibisce la

traslocazione nucleare di NF-‐κB e la conseguente stimolazione della trascrizione genica di NOS II. Un

altro fattore condizionante la sintesi di NO è la disponibilità di L-‐Arg in quanto precursore di NO.

Biochimica dell’NO: a concentrazioni nM l’NO agisce su due bersagli intracellulari: attiva la guanilato

ciclasi citosolica e inibisce la citocromo-‐c-‐ossidasi.

• Attivazione della guanilato ciclasi: si traduce in un aumento di cGMP con attivazione di proteine

cGMP-‐dipendenti (G-‐chinasi), importanti nel controllo dell’omeostasi del calcio. In particolare

2+

le G-‐ chinasi inibiscono l’attività delle fosfolipasi, inibiscono l’ingresso di Ca e ne stimolano

2+

l’estrusione, modulando negativamente la concentrazione intracellulare di Ca . le G-‐chinasi

quindi sono attori 2+

importanti nel controllo a feed-‐back negativo tra i sistemi dell’NO e del Ca : la generazione di

2+

NO, stimolata dall’aumento della concentrazione intracellulare di Ca , limita a sua volta

2+

questo aumento. L’interazione NO/Ca è molto importante nella regolazione fine del tono

vascolare: agonisti vasocostrittori inducono l’aumento della concentrazione intracellulare di

2+

Ca a cui segue l’attivazione delle chinasi della

catena leggera della miosina

(MLCK) con contrazione del

muscolo liscio vascolare. A

questo sistema si contrappone

in parallelo quello attivato

dall’NO: l’aumento della

concentrazione intracellulare di

2+

Ca , indotto dai

vasocostrittori, stimola la

produzione di NO da parte della

NOS III nelle cellule endoteliali.

L’NO diffonde quindi alle cellule

muscolari lisce sottostanti, dove attiva la guanilato ciclasi e quindi la G-‐chinasi. Ne consegue il

2+

calo della contrazione intracellulare di Ca che comporta l’inibizione della contrazione del

2+

muscolo liscio e quindi una vasodilatazione. L’interazione NO/Ca è coinvolta anche nella

regolazione del metabolismo degli sfingolipidi. L’idrolisi della sfingomielina a sfingosina,

2+

operata dalla sfingomielinasi, induce aumenti del Ca intracellulare con stimolazione delle

NOS I e III. L’NO così generato inibisce, attraverso un processo sempre G-‐chinasi

dipendente, l’attività della sfingomielinasi, generando un loop di controllo che ha un ruolo

rilevante nel regolare l’attività degli sfingolipidi e dell’NO.

• Inibizione della citocromo-‐c-‐ossidasi e controllo della respirazione mitocondriale: l’NO è il

messaggero intracellulare responsabile della regolazione dell’attività della citocromo-‐c-‐

ossidasi, il complesso terminale della catena di trasporto mitocondriale cui si lega l’ossigeno

che viene consumato durante la respirazione. L’NO si lega reversibilmente alla citocromo-‐

c-‐ossidasi sullo stesso sito su cui si lega l’ossigeno e con simile affinità. Ciò determina

competizione tra i due gas 96

per l’enzima. In condizioni di normossia tissutale il legame dell’NO è sfavorito e la

respirazione procede normalmente; al calare della concentrazione di ossigeno, il legame

dell’NO all’enzima è sfavorito, l’enzima riduce la sua attività e di conseguenza la

respirazione rallenta. Due sono le conseguenze biologiche di questa regolazione: da un

lato la progressiva riduzione della funzionalità mitocondriale induce la cellula a scegliere la

via glicolitica per produrre energia in anaerobiosi; dall’altro la ridistribuzione dell’ossigeno

che, non legandosi più alla citocromo-‐c-‐ossidasi, può essere veicolato ad altre cellule

nell’intorno, ritardandone l’ingresso nella fase ipossica. È importante sottolineare che

concentrazioni nM di NO inibiscono la stabilizzazione del fattore

HIF-‐1α, primo segnale di allerta cellulare per l’ipossia.

Effetti sistemici e d’organo dell’NO:

• Sistema cardiovascolare: la muscolatura liscia vasale è uno dei bersagli principali dell’azione

dell’NO. Composti capaci di rilasciare direttamente o indirettamente NO (nitroderivati come

nitroglicerina e sodio nitroprussiato) sono potenti vasodilatatori da tempo di usati come

trattamento di : angina pectoris, scompenso cardiaco, emergenze ipertensive. È stato

dimostrato che l’NO sia rilasciato dalle cellule endoteliali in concentrazioni efficaci, anche in

condizione di non stimolazione, suggerendo che l’intero sistema circolatorio sia mantenuto

sotto un continuo e stabile tono vaso dilatante. Lo squilibrio di tale tono contribuisce alla

patogenesi di malattie quali l’ipertensione arteriosa e l’aterosclerosi. Tra i distretti vascolari, quello

che sembra dipendere più direttamente dal rilascio di NO da parte dell’endotelio vasale è il circolo

coronarico. Il calibro vasale e le resistenze periferiche di questo distretto vengono accomodati

dal rilascio di mediatori a breve durata d’azione, tra cui l’NO. Una ridotta biosintesi di NO da

parte delle cellule ematiche circolanti e delle piastrine può avere effetti nocivi sul circolo

coronarico ed essere alla base di alcune forme di cardiopatia ischemica caratterizzate

dall’associazione di vasocostrizione coronarica e aumentata aggregazione piastrinica. Tale

fenomeno è inibito dall’NO in modo dipendente dal cGMP. L’importanza dell’NO diviene

particolarmente evidente in condizioni di ischemia miocardica. È noto che quando la perfusione

del tessuto ischemico riprende, si generano localmente radicali liberi dell’ossigeno che possono

reagire con l’NO contribuendo agli effetti dannosi sulle membrane cellulari e sulla funzione di

numerose proteine. La scoperta dell’esistenza di un tono vaso dilatante stabile, mantenuto da una

produzione costante di NO, che mantiene la PA entro limiti fisiologici, ha cambiato totalmente il

modo di vedere i sistemi di regolazione della PA e la patogenesi dell’ipertensione. La scoperta del

ruolo dell’NO ha stimolato l’utilizzo di donatori di NO e di supplementi dell’L-‐Arg nella terapia

dell’ipertensione. La via metabolica L-‐Arg-‐NO è importante anche a livello renale e una sua

alterazione può portare a ipertensione renale e reno-‐vascolare. L’NO regola positivamente la

funzione glomerulare attraverso la vasodilatazione dell’arteriola afferente che, associata a un

minore effetto al livello dell’arteriola efferente, si concretizza in un incremento finale del coefficiente

di filtrazione glomerulare. È interessante notare come il sistema dell’angiotensina II principale

regolatore positivo della pressione di filtrazione glomerulare, abbia effetti inibitori

sull’espressione della NOS a livello dell’apparato iuxtaglomerulare. Un altro ruolo dell’NO è da

ricercarsi nelle modificazioni che esso determina sul metabolismo del’acido arachidonico,

considerato il ruolo fondamentale giocato dai prostanoidi nella fisiologia renale. Effettivamente

esiste una stretta correlazione positiva di NO e attività della prostaglandina sintetasi, l’enzima

che converte l’acido arachidonico in PG. Il buon funzionamento delle cellule endoteliali è

necessario anche per respingere l’insulto di fattori aterogeni. Tali fattori sono 97

rappresentati dall’attivazione piastrinica e da agenti rilasciati durante i processi di

degranulazione. Tra questi ci sono sostanze ad azione vasocostrittrice e proaterogena che

contribuiscono alla trasformazione delle cellule muscolari lisce endoteliali in “foam cells”

(cellule schiumose). Tra le proprietà importanti dell’NO vi sono l’inibizione

dell’aggregazione piastrinica e dell’adesione dei leucociti all’endotelio. Inoltre l’NO è

importante nella patogenesi dell’ipotensione in corso di shock endotossico e ipovolemico.

Lo shock endotossico è uno stato di grave ipotensione determinato dalla liberazione in

circolo di endotossine batteriche che producono una vasodilatazione spesso resistente alla

somministrazione di sostanze vasocostrittrici quali le amine simpaticomimetiche.

L’ipotensione è dovuta al rilascio di sostanze in grado di indurre la sintesi di NOS II nelle

cellule muscolari lisce. La susseguente generazione continua di alte concentrazioni di NO

ha un ruolo di primo piano nella patogenesi dello shock endotossico e anche della fase

terminale dello shock ipovolemico, quando alla vasocostrizione generalizzata si sostituisce

la vasodilatazione irreversibile che conduce a morte. L’impiego di inibitori della NOS

ripristina una discreta reattività dei vasi sanguigni agli agenti vasocostrittori e riduce, di

conseguenza, l’ipotensione marcata che accompagna l’endotossiemia. Tuttavia l’impiego

terapeutico delle NOS non ha avuto successo in quanto non si traduce in un miglioramento

significativo del quadro clinico. Questo dipende dal fatto che nessuno degli inibitori in

commercio è realmente selettivo per le isoforme specifiche di NOS; l’effetto positivo

dell’inibizione della NOS II è controbilanciato da quello negativo risultante dalla inibizione di

NOS III che regola il tono basale dell’endotelio e inibisce l’aggregazione piastrinica. Di

fatto, pazienti trattati con inibitori della NOS mostravano sovente riduzione della gittata

cardiaca, danno tissutale da ipoperfusione, nonché iperaggragazione delle piastrine

soprattutto nei polmoni. Per ovviare a tale inconveniente sarebbero necessari antagonisti

selettivi della NOS II ora in fase di validazione preclinica. È importante ricordare che parte

degli effetti benefici dei farmaci utili nella terapia dello shock endotossico (desametasone e

glucocorticoidi) è legata alla capacità di in inibire la produzione di citochine che inducono

l’espressione della NOS II senza modificare l’espressione/attività della NOS III.

• SNC e SNP: la NOS I è presente in molte aree del SNC, tra cui cervelletto e ippocampo.

L’estrema complessità e articolazione dei rapporti tra

componente endoteliale dei vasi del microcircolo,

neuroni e cellule gliali capaci di rilasciare NO

rende particolarmente complesso il ruolo giocato

dall’NO nelle varie funzioni connesse al sistema

nervoso. Gli astrociti, in particolare, per la loro

posizione a cavallo dei i vasi del microcircolo

cerebrale e delle cellule nervose, rappresentano

un importante elemento di connessione

anatomica e funzionale tra i diversi sistemi

cellulari del SNC.

A livello del SNC, l’NO è in grado di modulare i

fenomeni di plasticità sinaptica che sono alla

base dei processi di apprendimento e memoria.

Tra questi, sono stati particolarmente studiati la

la LTD (long term depression) e la LTP (long term

potentiation), la cui induzione è strettamente

dipendente dall’attivazione della

neurotrasmissione eccitatoria 98

glutammatergica. Infatti, in seguito a depolarizzazione del neurone presinaptico, il

glutammato viene rilasciato dalla terminazione nervosa e attiva i recettori AMPA e NMDA

sulla membrana postsinaptica. Si ha quindi depolarizzazione postsinaptica, dovuta

+ 2+

all’entrata del Na , che consente l’ingresso del Ca . L’aumento della concentrazione

intracellulare di calcio attiva la NOS neuronale, che è calcio-‐calmodulina-‐dipendente. Si

forma così NO che può agire sia a livello della sede di formazione che diffondere nello spazio

extracellulare e stimolare la guanilato ciclasi, con aumento

del cGMP. Ne consegue l’attivazione di specifiche chinasi che aumentano la secrezione di

neurotrasmettitore, e sono quindi alla base degli effetti modulatori sull’attività sinaptica.

L’attivazione calcio-‐dipendente della NOS e la conseguente generazione di NO sono in grado

di rendere refrattarie per lunghi periodi di tempo le sinapsi potenziate, riducendo così la

probabilità che la LTP si trasformi in attività epilettica. Tale fenomeno si basa sulla

dimostrata azione inattivante dell’NO sulle correnti di calcio evocate dalla stimolazione del

recettore NMDA. Molti studi hanno documentato come l’inibizione delle NOS I e III porti

effettivamente a deficit cognitivi. L’NO è coinvolto anche nelle sindromi emicraniche.

L’emicrania classica è generata da una vasodilatazione dei vasi subdurali ed epidurali con

conseguente risposta cefalalgica a carattere accessuale. Alla base della persistente

vasodilatazione, substrato fisiopatologico dell’emicrania, vi è in molti casi un’abnorme

attivazione della via metabolica L-‐Arg-‐NO: la maggior parte delle forme di emicrania classica

può essere scatenata da farmaci donatori di NO quali sodio nitroprussiato o nitrati organici

(classico test alla nitroglicerina per la diagnosi delle cefalee). Studi clinici hanno dimostrato

una certa efficacia degli antagonisti della NOS nel trattamento di varie forme di emicrania.

L’NO modula l’asse ipotalamo ipofisario. Alcuni neuroni ipotalamici esprimono NOS I; la

stimolazione di questi nuclei porta alla secrezione del fattore di rilascio delle corticotropine

(CRF), che poi attiva le cellule dell’ipofisi anteriore a rilasciare ACTH, favorendo l’increzione

(secrezione interna) di corticosteroidi a livello del surrene. La generazione di NO a livello

ipofisario è necessaria per il rilascio di importanti mediatori quali vasopressina, ossitocina

(neuropeptidi) e gli oppioidi; mentre l’NO non pare coinvolto nella secrezione di CRF mediata

da NA. Neuroni esprimenti NOS I nell’ipotalamo sono rilevanti anche nel controllo della fertilità.

La generazione di NO da parte di questi neuroni è necessaria alla secrezione dell’ormone

rilasciante le gonadotropine, che stimola la secrezione di LH e FSH dall’ipofisi anteriore

responsabili della steroidogenesi e della gametogenesi. Le vie nitrergiche rappresentano

un’importante componente del sistema vegetativo in cui Ach e NA non agiscono da

neurotrasmettitori naturali; si parla infatti di fibre NANC, ossia non-‐adrenergche-‐ non-‐

colinergiche, responsabili dell’innervazione autonoma della muscolatura liscia

gastrointestinale, di organi pelvici, delle vie respiratorie e del sistema genito-‐urinario. Vie

nitrergiche regolano lo svuotamento gastrico e la progressione dell’onda peristaltica, stimolano

l’assorbimento gastrointestinale di elettroliti e aumentano la secrezione gastroduodenale

di muco e bicarbonato. Infine, prevengono un’eccessiva secrezione gastrica acida, svolgendo

un ruolo protettivo ed eupeptico. Non sorprende dunque il fatto che alcune patologie del tratto

gastroesofageo come l’acalasia dell’esofago, siano dipendenti da una degenerazione delle

terminazioni nitrergiche del plesso mioenterico. L’NO è importante anche nella

trasmissione nervosa a livello del pene. La stimolazione delle fibre nitrergiche del tessuto

cavernoso si accompagna alla liberazione di NO con aumento dei livelli di cGMP. Ne

consegue la dilatazione dei vasi post-‐capillari, l’aumento del turgore dei corpi cavernosi che

concorrono in maniera determinante all’erezione del pene. 99

• Apparato muscolare: nel muscolo l’NO

è prodotto da una isoforma specifica

della NOS I, chiamata NOS-‐Iμ e dalla

NOS III. L’NO controlla la fisiologia

muscolare e regola i processi di

riparazione del muscolo sia in caso di

traumi o malattie degenerative

muscolari, ma anche nel corso della

normale attività contrattile. Il ruolo

dell’NO nel riparo del muscolo

scheletrico ha portato alla definizione

di nuove possibilità di intervento nel

caso delle distrofie muscolari. Il ruolo

della NOS-‐Iμ come generatore di NO

nel muscolo scheletrico appare

particolarmente rilevante; tale enzima infatti è localizzato al complesso distrofina-‐

glicoproteine . Tale complesso è un aggregato proteico e glicoproteico costituito da

distroglicano, sarcoglicano, e sintrofine. La cui funzione è quella di fungere da ponte tra

l’actina citoscheletrica e la matrice extracellulare, consolidando meccanicamente la

miofibra e fungendo da sensore della contrazione muscolare. In particolare l’alfa sintrofina

presenta un dominio che permette l’ancoraggio della

NOS-‐Iμ, localizzando quindi l’enzima in posizione favorevole per “sentire l’attività muscolare”

grazie alla vicinanza con i canali del calcio-‐voltaggio dipendenti. Grazie a questo suo

collegamento funzionale con l’attività muscolare, l’NO regola l’accoppiamento eccitazione-‐

contrazione in modo da minimizzare il danno muscolare durante la contrazione stessa. Il

secondo parametro rilevante regolato dall’NO nel muscolo è il bilancio energetico, in

quanto l’NO contribuisce ad accoppiare il fabbisogno accresciuto di energia nel muscolo in

contrazione con una aumentata disponibilità di energia. Questo avviene grazie all’induzione

di vasodilatazione e quindi all’aumento del flusso ematico di ossigeno, nutrienti, e grazie

alla regolazione di enzimi rilevanti nel bilancio energetico come la GAPDH e la creatina

chinasi. Questi effetti nel muscolo sono mediati da tutte e tre le azioni biochimiche dell’NO:

aumento di cGMP, inibizione della citocromo-‐c-‐ossidasi, nitrosazioni. L’NO gioca un ruolo

rilevante anche nella miogenesi: agendo attraverso meccanismi cGMP dipendenti,

promuove l’attivazione e la proliferazione di cellule staminali miogeniche (cellule satelliti),

coinvolte nella rigenerazione muscolare durante la degenerazione patologica o dopo danno

meccanico.

• Sistema immunitario (SI): l’NO è un fine regolatore del SI coinvolto nei processi

infiammatori, grazie alla sua capacità di indurre citostasi ed effetti antimicrobici e

antitumorali diretti. Molte cellule del sistema immunitario esprimono NOS III oppure NOS II.

La NOS III è stata ritrovata in LT e LB, macrofagi e NK, cellule nelle quali l’espressione di

tale enzima è in genere successiva a stimoli di attivazione specifici per ciascuno tipo

cellulare. L’espressione di NOS II si osserva in macrofagi attivati, LB attivati, NK e cellule

dendritiche e può essere stimolata da citochine e chemochine da sole o in combinazione.

L’espressione di NOS II è aumentata in seguito a infezioni batteriche o virali. Se il

meccanismo di induzione di NOS II non da parte dei virus è ancora chiaro, i batteri invece

agiscono essenzialmente attraverso l’attivazione dei recettori Toll-‐Like (TLR). La

generazione di grandi quantità NO da parte di NOS II svolge azione litica. Il meccanismo

dell’azione battericida dell’NO non è stato ancora chiarito in modo univoco. L’NO prodotto

in grandi quantità è in grado di 100

generare perossinitrito e bloccare l’attività delle deidrogenasi batteriche. Inoltre, l’NO induce

apoptosi dei macrofagi infettati, facilitando così l’eliminazione dell’infezione. Un ruolo

importante a riguardo è giocato dell’induzione NO-‐dipendente della sintesi della proteina

proapoptotica p53.

Recentemente è stato scoperto che l’azione battericida dell’NO si gioca anche sul fronte

dei LT di prima barriera: l’NO prodotto facilita la proliferazione dei linfociti ed evita il loro

naturale processo di autoeliminazione per apoptosi, permettendo loro di contribuire in

modo più efficace alla difesa dai patogeni intracellulari. Infine l’NO può facilitare anche la

presentazione dell’antigene da parte delle cellule dendritiche, aumentandone sia la

capacità di endocitare antigeni rilevanti sia di attivare i cloni T linfocitari specifici.

• Sistema respiratorio: la NOS III è presente a livello delle cellule endoteliali dei vasi

polmonari e la liberazione di NO rappresenta un omento fondamentale nella regolazione

della funzionalità del circolo in questi organi. Sebbene il ruolo fisiologico dell’NO a livello

polmonare non sia ancora definitivamente caratterizzato, esso viene somministrato in alcuni

paesi per inalazione per il trattamento dell’ipertensione polmonare cronica e

dell’insufficienza respiratoria neonatale, situazioni cliniche in cui l’NO aumenta

significativamente l’ossigenazione del circolo arterioso.

• Malattie metaboliche: evidenze numerose suggeriscono una correlazione tra il sistema dell’NO e

la patogenesi di malattie metaboliche come l’insulino-‐resistenza. La correlazione

potenzialmente importante tra insulino-‐resistenza e concentrazioni plasmatiche dell’inibitore

endogeno della NOS, ADMA, è stata suggerita dall’osservazione di una relazione positiva fra

insulino-‐resistenza e livelli circolanti di ADMA. Nei pazienti con ridotta sensibilità all’insulina, la

funzione endoteliale è compromessa: la vasodilatazione NO-‐dipendente è alterata e i livelli

plasmatici di ADMA significativamente aumentati. Somministrando farmaci in grado di

migliorare la sensibilità insulinica, i livelli plasmatici di ADMA vengono ridotti in maniera

significativa, così come lo stress ossidativo dell’endotelio e l’adesione dei monociti allo stesso.

Farmacologia dell’NO: i farmaci che interferiscono con la generazione di NO o con le sue vie di

trasduzione possono essere raggruppati in 4 classi:

1. Nitrovasodilatatori tradizionali: l’amil nitrito e la nitroglicerina sono quelli di più antica

scoperta (seconda metà dell’800) efficaci nel trattamento dell’angina pectoris.

Successivamente, vennero identificati altri farmaci come l’isosorbide e la molsidomina,

utilizzati nel trattamento dell’angina, dell’infarto del miocardio e dello scompenso cardiaco.

Un altro importante farmaco è il nitroprussiato sodico usato nelle crisi ipertensive acute. Va

sottolineato che l’utilizzo di alcuni di questi nitro vasodilatatori, predispongono all’instaurarsi

di tolleranza ai loro effetti farmacologici qualora non si consideri una finestra temporale

giornaliera di sospensione del trattamento. Tra i maggiori responsabili di tale effetto sarebbe

l’aldeide deidrogenasi mitocondriale

di tipo 2 (ALDH-‐2). L’utilizzo del precursore di NO L-‐Arg si è rilevato poco efficace

clinicamente probabilmente a causa delle molteplici vie metaboliche di questo aa

alternative a quella catalizzata dalle NOS.

2. Esteri nitrici di farmaci noti: le proprietà farmacologiche dei nitrati organici, mediate da NO,

hanno stimolato la generazione di nuovi farmaci oggi in fase di sviluppo. Si tratta di molecole

a meccanismo d’azione multiplo in cui nitrati organici vengono legati mediante strutture

chimiche (spacers) a farmaci già utilizzati in terapia. Un esempio rappresentativo sono i FANS

donatori di NO (CINOD cicloxigenase inhibiting nitric oxide donors). In presenza del corredo

enzimatico di cellule e tessuti, avviene un’idrolisi che porta alla formazione del FANS di

partenza e di un rilascio lento di

NO. È noto che i FANS portano con se effetti collaterali quali gastrolesività ed aumento

della pressione sistolica, con aumento degli eventi avversi cardiovascolari. La presenza di

NO nella molecola FANS attenua gli effetti lesivi gastrointestinali grazie all’attivazione del

microcircolo locale e all’inibizione di processi infiammatori quale l’adesione leucocitaria.

Inoltre, l’NO impedisce il rialzo pressorio indotto dai FANS. Il risultato finale è un farmaco

con migliore tollerabilità e sicurezza. Un esempio che merita attenzione è il naproxcinod, un

donatore di NO derivato dal naprossene, efficace nel trattamento del dolore acuto e cronico

associato a patologie osteoarticolari, senza aumentare la pressione arteriosa sistemica. Di

interesse anche alcuni derivati di flurbiprofene e ibuprofene, studiati con successo in

modelli murini di distrofia muscolare. Altri potenziali farmaci sono in fase di studio per il

trattamento di patologie oculari come il glaucoma, con l’obbiettivo di ridurre l’elevata

ipertensione oculare, principale fattore di rischio i tale patologia.

3. Stimolatori dell’azione del cGMP: sono rappresentati da inibitori della PDE-‐5 (fosfodiesterasi-‐

5) selettiva per il cGMP. Grazie a questo meccanismo viene elevato il cGMP intracellulare e

quindi una serie di attività farmacologiche tipicamente associate all’NO. Il capostipite della

classe è il sildenafil (viagra) efficace nella terapia dell’impotenza maschile, in quanto

aumenta la dilatazione dei vasi post capillari accrescendo il turgore dei corpi cavernosi e di

conseguenza l’erezione del pene. Inibitori della PDE-‐5 sono stati approvati anche per il

trattamento dell’ipertensione polmonare.

4. Inibitori delle NOS: essi non hanno avuto sviluppo clinico nonostante alcuni risultati

interessanti ottenuti in fase di sperimentazione. Un primo problema è stato il fatto che i

primi inibitori delle NOS non erano isoforma-‐specifici.

Neuropeptidi di rilevanza farmacologica : i neuropeptidi sono piccole molecole proteiche (3-‐100 aa)

che regolano diverse funzioni del SNC. Identificati come prodotti secretori di cellule neuronali, essi

2+

sono rilasciati dalle terminazioni nervose in maniera Ca -‐dipendente e legano specifici rettori

accoppiati a proteine G, a localizzazione pre e postsinaptica, modulando la funzionalità neuronale.

Queste caratteristiche rendono i neuropeptidi simili ai neurotrasmettitori “classici”; tuttavia, a

differenza di questi ultimi, sintetizzati ad opera di appositi enzimi a partire da sostanze assunte con

la dieta, la sintesi dei neuropeptidi avviene nel corpo neuronale o nei dendriti dove sono presenti i

ribosomi a partire dal DNA genomico. La sintesi di neuropeptidi richiede la trascrizione in toto del

DNA genomico per formare un mRNA che sarà tradotto dalla macchina ribosomiale nella molecola

proteica. Tutti i neuropeptidi conosciuti sono sintetizzati come precursori di grosse dimensioni che,

immagazzinati in granuli secretori, sono tagliati da specifiche peptidasi per dare origine al peptide

maturo. I neuropeptidi sono in genere secreti all’esterno dello spazio sinaptico (secrezione

parasinaptica) e non sono ricaptati dai trasportatori presinaptici, andando in contro a metabolismo

extraneuronale ad opera di peptidasi specifiche.

A differenza dei neurotrasmettitori “veloci” come gli aa eccitatori o le catecolamine, immagazzinati

in piccole vescicole da cui fuoriescono nello spazio sinaptico anche dopo un singolo potenziale

d’azione, i neuropeptidi sono immagazzinati in grosse e

dense vescicole citoplasmatiche da cui si

liberano solo dopo una elevata frequenza

stimolatoria che consente di concentrare il

neuropeptide all’interno del sito secretorio. Si

tratta infatti di una secrezione regolata da un

segnale bioelettrico di tipo volume-‐dipendente,

che si ritrova anche al di fuori dello spazio

sinaptico.

Accanto a questo meccanismo secretorio vi è

anche una secrezione costituiva, secondo cui

una piccola quota di pro-‐peptide viene liberata

senza aver prima raggiunto una certa

concentrazione nella vescicola; in questi casi

il peptide non funzionerà come trasmettitore,

ma come fattore di crescita.

Va sottolineato che i neuropeptidi spesso esistono

anche come cotrasmettitori in neuroni che rilasciano neurotrasmettitori classici. Questa scoperta

ha consentito l‘identificazione di una nuova funzione per i neuropeptidi che, oltre ad essere in molti

casi veri neurotrasmettitori hanno anche il ruolo di neuro modulatori, ossia molecole che, rilasciate

dai neuroni in quantità inferiore rispetto al trasmettitore principale, sono in grado di potenziarne gli

effetti.

La funzione dei neuropeptidi non è solo quella di messaggeri cellulari, essi infatti contribuiscono

alla formazione di elementi strutturali durante lo sviluppo ontogenico del SNC e al mantenimento

della plasticità neuronale nell’adulto. I neuropeptidi esercitano le loro azioni soprattutto quando il

cervello si trova in condizioni di stress o afflitto da patologie; questo suggerisce che la

comunicazione peptidergica rappresenti un linguaggio fisiologico maggiormente utilizzato dal

cervello danneggiato, aprendo la strada alla possibilità di intervenire su tale sistema per lo

sviluppo di nuovi farmaci.

La mancanza di agonisti e antagonisti selettivi per i diversi recettori è stato un grave handicap alla

comprensione delle funzioni peptidergiche. Nella pratica clinica oggi sono usati solo pochi peptidi,

analoghi di sintesi dei peptidi endogeni, da somministrare per via iniettiva o come spray nasali.

Sistema oppioide: il sistema oppioide rappresenta uno dei sistemi endogeni di

neurotrasmissione/neuromudulazione costituito da specifici ligandi di natura peptidica e relativi

recettori. Esso è presente a livello del SNC e in periferia ed è coinvolto nella modulazione di

differenti e numerose funzioni. Da un punto di vista terminologico è bene distinguere il termine

oppiaceo da oppioide. Oppiacei sono i farmaci esogeni correlati chimicamente alla morfina,

capostipite degli analgesici narcotici, derivati dall’oppio. Per oppioidi invece si intendono le

sostanze endogene che rappresentano i ligandi naturali dei recettori per gli oppioidi. Tuttavia da

alcuni anni i due termini vengono utilizzati indifferentemente.

Da un punto di vista strutturale i peptidi oppioidi sono brevi sequenze aminoacidiche appartenenti a

3 famiglie: encefaline, endorfine e dinorfine. Ciascuna famiglia deriva da un distinto precursore che

va incontro a successive idrolisi enzimatiche che producono sequenze aminoacidiche più brevi,

biologicamente attive, in grado cioè di interagire con i recettori oppioidi.

I recettori per gli oppioidi: esistono tre tipi di recettori per gli oppioidi denominati: µ, δ, κ.

Accanto a questi tre esiste il recettore per la nocicettina NOP; esso è considerato correlato ai

recettori oppioidi piuttosto che oppioide in senso stretto dal momento che, malgrado l’elevata

omologia strutturale con i recettori oppioidi classici, esibisce una differente farmacologia.

Tutti i recettori oppioidi sono metabotropici e appartengono alla superfamiglie delle GPCR, con

subunità alfa di tipo inibitorio, la cui attivazione inibisce l’adenilato ciclasi, con conseguente

inibizione della produzione di cAMP. La stimolazione dei recettori µ, δ, κ presinaptici riduce la

liberazione di neurotrasmettitori inibendo i canali del calcio di tipo N, mentre la stimolazione dei µ

postsinaptici produce iperpolarizzazione attivando i canali del potassio e inibendo i canali del

calcio di tipo L. In tal modo gli oppioidi tendono ad inibire la trasmissione neuronale, come ad

esempio la trasmissione degli impulsi generati da stimoli nocicettivi.

I recettori oppioidi sono ampiamente distribuiti nel SNC e sono presenti anche in periferia. I recettori

di tipo

µ sono i più diffusi e abbondanti e mediano la maggior parte degli effetti farmacologici degli

analgesici oppiacei.

Effetti degli oppioidi:

• Modulazione della trasmissione nocicettiva: a livello del SNC i principali sistemi neuronali deputati

alla trasmissione e al controllo della nocicezione sono rappresentati dal sistema ascendente

spino-‐talamo-‐ corticale e dal sistema discendente encefalo-‐spinale. La localizzazione strategica

dei recettori oppioidi nonché le caratteristiche del loro sistema di trasduzione conferiscono al

sistema oppioide endogeno un importante ruolo nella modulazione delle afferenze nocicettive e

nella capacità di produrre analgesia. Tramite l’attivazione di nocicettori specifiche strutture poste

all’estremità terminale di fibre afferenti primarie, gli stimoli nocicettivi di elevata intensità generano

potenziali d’azione che giungono alle corna dorsali del midollo spinale, da cui specifici

interneuroni producono e liberano peptidi oppioidi (encefaline e dinorfine). Questi ultimi sono in

grado di regolare/inibire la trasmissione tra le fibre afferenti primarie e i neuroni del tratto spino-‐

talamico mediante recettori oppioidi presenti su due sedi: presinapticamente, sul terminale

spinale del neurone di primo ordine (neurone sensoriale primario che risponde agli stimoli e

trasmette informazioni codificate) o postsinapticamente sul neurone di secondo ordine(localizzato

nel midollo spinale o nel tronco cerebrale, esso riceve informazioni dai neuroni di primo ordine e le

trasmette al talamo)(spino-‐talamico). Il sistema inibitorio discendente origina dai neuroni della

sostanza grigia periacqueduttale (PAG) i cui neuroni proiettano su alcuni nuclei del

midollo allungato. Da qui originano fibre discendenti che decorrono attraverso il midollo spinale

e terminano nella sostanza gelatinosa dove influenzano la trasmissione nocicettiva afferente, in

parte direttamente e in parte mediante l’attivazione degli interneuroni oppioidi (teoria del

cancello). Gli effetti analgesici degli oppioidi nonché degli oppiacei sono dovuti alla loro

capacità di inibire direttamente la trasmissione ascendente degli impulsi nocicettivi dalle corna

dorsali del midollo e di attivare i circuiti di controllo del dolore che scendono dal talamo alle

corna dorsali. A livello spinale la maggior parte dei recettori µ, δ, κ sono localizzati

presinapticamente sui terminali dei nocicettori afferenti primari. L’attivazione dei recettori µ

provoca sempre analgesia, ad esempio nel sistema discendente mediante rimozione

dell’inibizione GABAergica sui neuroni della PAG che proiettano al midollo; differentemente

l’attivazione dei κ può dare analgesia ma anche iperalgesia, ad esempio inibendo gli stessi

neuroni discendenti dalla PAG. La presenza di recettori oppioidi periferici ha suggerito la

possibilità di un loro coinvolgimento nella modulazione nocicettiva anche in periferia. In

condizioni di infiammazione si assiste all’aumento dei recettori µ e κ assieme a una migrazione

di cellule immunitarie dai vasi al tessuto infiammato. In questa sede, i leucociti liberano peptidi

oppioidi in grado di interagire con i recettori up-‐regolati e produrre analgesia tramite l’inibizione

dell’eccitabilità dei nervi sensoriali e/o della liberazione di neuropeptidi proinfiammatori.

• Depressione respiratoria: peptidi oppioidi e farmaci oppiacei deprimono la respirazione

attraverso un effetto diretto sul centro respiratorio del tronco cerebrale. L’attivazione dei

recettori µ determina una marcata inibizione dei neuroni dei centri respiratori nel midollo

allungato che, in condizioni fisiologiche, innescano l’atto respiratorio in risposta allo stimolo

costituito dall’aumento della pressione parziale della CO nel sangue, prodotto dai processi

2

energetici metabolici. La morfina, a dosi terapeutiche deprime, frequenza, volume e scambi

respiratori e può anche determinare respiro irregolare e periodico. Tale effetto risulta dose-‐

dipendente e può portare a morte per arresto respiratorio.

• Effetti cardiovascolari: l’attivazione dei recettori oppioidi determina effetti contrastanti a carico

della pressione arteriosa e della frequenza cardiaca a seconda della dose di agonista, della via

di somministrazione, del sito di iniezione di condizioni di anestesia o di stress. Nell’uomo in

posizione supina dosi terapeutiche di oppiacei non alterano marcatamente i parametri

cardiocircolatori. Possono comunque verificarsi ipotensione ortostatica e svenimento, associati

a vasodilatazione periferica, riduzione delle resistenze periferiche e inibizione dei riflessi

barocettivi. La dilatazione periferica arteriolare e venosa indotta dalla morfina coinvolge diversi

meccanismi tra i quali il rilascio di istamina.

• Effetti sulla motilità viscerale: l’attivazione dei recettori µ ritarda lo svuotamento gastrico,

aumentando la possibilità di reflusso esofageo e, a livello intestinale, determina un sensibile

aumento del tono muscolare e una marcata diminuzione delle onde peristaltiche propulsive del

tenue e del crasso. Gli effetti gastrointestinali della morfina sono conseguenza della sua

azione centrale e periferica. La

stimolazione dei recettori µ, δ, κ a livello dei plessi nervosi intramurali determina

+

iperpolarizzazione secondari all’aumento della conduttanza al K e blocca la liberazione di Ach.

La tolleranza agli effetti gastrointestinali della morfina è scarsa e la costipazione costituisce un

grave effetto collaterale del suo uso cronico, soprattutto con le formulazioni orali. Inoltre la

morfina aumenta la pressione nel tratto

biliare a causa della costrizione dello sfintere di Oddi. La stimolazione dei recettori µ e δ

cerebrali e spinali inibisce il riflesso di svuotamento della vescica e aumenta il tono dello

sfintere vescicale. La stimolazione dei recettori κ favorisce la diuresi. Dosi terapeutiche di

morfina prolungano il travaglio del parto.

• Effetti sull’assunzione di cibo e sulla temperatura corporea: oppioidi e oppiacei sono in grado

di influenzare l’assunzione di cibo e liquidi. Gli agonisti oppiacei stimolano l’assunzione di

cibo, mentre gli

antagonisti la inibiscono. Il sistema oppioide svolge anche un ruolo nel controllo della

palatabilità del cibo, ovvero la sua scelta sulla base del gradimento. Questo suggerisce un

coinvolgimento del sistema oppioide nei circuiti della gratificazione attivati sia nel controllo

dell’assunzione di cibo sia da sostanze capaci di indurre comportamenti di abuso. I peptidi

oppioidi influenzano i meccanismi ipotalamici di regolazione della temperatura, con effetti

variabili e correlati alla temperatura esterna. Gli agonisti µ elevano la temperatura corporea dei

soggetti esposti a temperature ambientali superiori ai 30°C, gli agonisti µ e δ diminuiscono la

temperatura corporea dei soggetti esposti al freddo (4°C).

• Effetti sul sistema immunitario: diverse cellule del sistema immunitario producono peptidi. Le

endorfine aumentano l’attività citostatica dei monociti e il reclutamento delle NK, esercitando

anche un potente effetto chemotattico. Numerosi peptidi oppioidi esercitano effetti naloxone-‐

sensibili sulla funzione dei macrofagi e dei monociti, mentre la morfina produce essenzialmente

l’inibizione della formazione di rosette di linfociti. In generale l’effetto complessivo è di natura

immunosoppressiva.

Tolleranza e dipendenza fisica agli oppiacei: tolleranza e dipendenza sono fenomeni

farmacologici che si sviluppano in seguito ad esposizione cronica ad oppiacei.

• Tolleranza: si intende la riduzione dell’effetto farmacologico dopo somministrazioni ripetute di

agonisti dei recettori oppioidi; richiede la necessità di aumentare la dose per ottenere lo stesso

effetto

• Dipendenza (fisica): si instaura quando, raggiungendo dosaggi molto superiori a quelli iniziali,

l’organismo perde la sua omeostasi; interrompendo bruscamente la somministrazione

dell’agonista, si determina l’insorgenza delle crisi di astinenza.

Questi due fenomeni sono correlati fra loro e indipendenti dalla dipendenza psichica.

Per molti anni si è sostenuto che la tolleranza fisica agli oppiacei fosse la conseguenza di processi

di adattamento cellulare come la desensitizzazione acuta e la down-‐regulation recettoriale con

conseguente riduzione del numero dei recettori funzionali presenti sulla membrana cellulare. Oggi

si ritiene che i fenomeni di adattamento cellulare agli effetti cronici degli oppiacei coinvolgano una

complessa serie di eventi molecolari e cellulari in cui la modulazione del recettore rappresenta

solo il primo gradino.

La tolleranza si può osservare sia quando l’esposizione dell’agonista al recettore si verifica per

breve tempo (tolleranza acuta o tachifilassi) sia quando è prolungata (tolleranza cronica o

bradifilassi); in entrambi i casi si determina una diminuzione dell’effetto a valle. In analogia con altri

recettori della famiglia delle GPCR, è stato dimostrato che il legame di un agonista al recettore

oppioide, oltre ad attivare la trasduzione del segnale, determina anche eventi di desensitizzazione

a breve termine che possono portare a tolleranza e che coinvolgono la fosforilazione del recettore

ad opera di proteine chinasi. Successivamente alla desensitizzazione, si può verificare una

internalizzazione con endocitosi. L’internalizzazione dei recettori oppioidi è mediata in parte dalle

chinasi dei recettori GPCR, che fosforilano i recettori occupati dall’agonista, promuovendone

l’interazione con le beta-‐arrestine, che disaccoppiano il recettore dalla proteina G e ne promuovono

l’internalizzazione. Questo fenomeno non si verifica per la morfina che non è in grado di far

traslocare la beta-‐arrestina e quindi non determina l’internalizzazione del recettore.

La tolleranza cronica è stata associata a livello molecolare ad una superattivazione dell’adenilato

ciclasi (con aumento dei livelli di cAMP) e ad adattamenti delle subunità α e del complesso β delle

I/0

proteine G.

Alla sospensione di un trattamento cronico con oppiacei, si evidenzia una grave sindrome

astinenziale

caratterizzata da ricerca del farmaco, agitazione, nausea, vomito, dolori muscolari, crampi,

disforia, insonnia, diarrea, piloerezione, sudorazione.

La varietà e la gravità di questi sintomi contribuisce alla ricaduta nell’abuso.

Dipendenza psichica degli oppioidi sul sistema limbico: è noto che gli oppiacei possono

sviluppare il fenomeno della dipendenza psichica che può restare distinto dalla tolleranza e dalla

dipendenza fisica. La dipendenza psichica è un disordine cronicamente ricorrente caratterizzato da

un comportamento compulsivo, cioè di perdita di controllo nei confronti della ricerca e

dell’assunzione di sostanze di abuso, incurante dei danni procurati a se stessi e agli altri. Gli effetti

di rinforzo di tutte le sostanze di abuso sono dovuti ad azioni sul sistema mesolimbico corticale, un

circuito di neuroni a prevalenza dopaminergica,che proiettano dall’area tegmentale ventrale VTA al

nucleo accumbens NAc (precisamente nella shell di questo), all’amigdala e alla corteccia

prefrontale. Le proprietà di rinforzo positivo di tutte le sostanze di abuso sono il risultato

dell’attivazione delle proiezioni dopaminergiche mesolimbiche. Gli oppioidi endogeni e gli oppiacei

facilitano la liberazione di dopamina direttamente attivando i recettori µ e δ nel NAc e

indirettamente attivando i recettori µ sui neuroni GABAergici della VTA; in questa sede infatti

inibendo la trasmissione GABAergica (inibitoria), aumentano il firing dei neuroni dopaminergici.

Al contrario, l’attivazione dei recettori κ, indotta da oppioidi e oppiacei, inibisce la trasmissione

dopaminergica del circuito mesolimbico corticale: qui infatti i recettori κ sono localizzati sui corpi

cellulari dei neuroni dopaminergici nella VTA e sulle terminazioni nel NAc. La liberazione di

dopamina nel NAc viene associata agli effetti euforizzanti della sostanza da abuso.

Farmaci del sistema nervoso

Schizofrenia: è un termine piuttosto generico che non si riferisce ad una singola malattia, ma ad

un insieme di disturbi di natura psicotica caratterizzati da una certa gravità e dalla perdita di

contatto con la realtà (compromissione del cosiddetto "esame di realtà"). Il termine “schizofrenia”,

deriva dal greco psyché = spirito, anima e iatros che significa cura (medica). In realtà, la

schizofrenia non implica alcuna "doppia personalità", ma una "suddivisione delle funzioni mentali". I

primi segni di schizofrenia si manifestano generalmente nel corso dell'adolescenza e nei primi anni

dell'età adulta, con esordi legati alla difficoltà ad articolare i pensieri sino a vere e proprie

allucinazioni, deliri ed eloquio inusuale. Le persone affette da schizofrenia presentano difficoltà a

interagire con gli altri e tendono a isolarsi dal mondo esterno a causa della perdita con il senso

della realtà che li circonda. Il primo episodio di psicosi è spesso preceduto da sintomi (sintomi

prodromici) quali isolamento dalla vita sociale, difficoltà a svolgere il proprio lavoro, comportamento

e idee stravaganti, trascuratezza nell’igiene personale e appiattimento dei rapporti affettivi. Non

esiste un fattore specifico che possa essere identificato come causa della schizofrenia: è probabile

invece che diversi fattori, biologici, genetici, ambientali possano aumentare il rischio di sviluppare la

malattia (eterogeneità eziologica).

Fattori genetici: gli studi di epidemiologia genetica comunque sottolineano la complessità del

 processo di “trasmissione” ereditaria della malattia. Ad ora sono stati individuati solo due casi in

cui alterazioni cromosomiche sono state associate a schizofrenia. La prima riguarda il cromosoma

22 (delezioni 22q11) mentre la seconda riguarda uno scambio non corretto tra parti di cromosomi

diversi senza aggiunta o perdita di materiale (traslocazione bilanciata). La delezione 22q11 in

individui adulti è stata messa in relazione ad un maggior rischio di sviluppare schizofrenia, rischio

che nello studio di più ampie dimensioni. Sul tratto di cromosoma 22q11 è localizzato il gene che

codifica per l’enzima COMT (Catechol-‐O-‐Methyl Transferase) coinvolto nella degradazione della

dopamina il cui alterato metabolismo è alla base dell’ipotesi dopaminergica della schizofrenia. La

traslocazione bilanciata fra i cromosomi 1 e 11 è stata associata alla manifestazione di un quadro

sintomatologico coerente con alcune patologie quali schizofrenia, disordine bipolare e

depressione ricorrente.

Fattori biologici: secondo alcune ricerche la schizofrenia potrebbe essere legata ad

 alterazioni del funzionamento di particolari molecole come la dopamina, la serotonina e il

glutammato, che svolgono la funzione di neurotrasmettitori a livello di sistema nervoso

centrale.

E’ stato osservato che livelli di dopamina superiori a quelli fisiologici sulla via mesolimbica

sarebbero riconducibili alla sintomatologia “positiva” della schizofrenia, mentre livelli di

dopamina insufficienti in un’altra zona del cervello, la via mesocorticale, sarebbero responsabili

dell’insorgenza dei sintomi “negativi” della malattia. Ulteriore indicazione del coinvolgimento di

vie dopaminergiche come possibile concausa nello sviluppo della schizofrenia deriva dall’uso

dei farmaci che interagiscono con la dopamina. La somministrazione, infatti, di farmaci

antagonisti della dopamina determina un miglioramento della sintomatologia schizofrenica,

mentre la somministrazione di farmaci agonisti della dopamina ha un effetto contrario. Altra

indicazione a favore dell’ipotesi dopaminergica della schizofrenia è data da studi postmortem

che evidenziano in pazienti con schizofrenia non trattata livelli di dopamina più alti.

Il coinvolgimento della serotonina come possibile causa di schizofrenia si basa sull’osservazione

che farmaci con attività antagonista sui recettori 5-‐HT2 della serotonina mostrano un ruolo

terapeutico nel trattamento della malattia, in particolare verso i sintomi negativi (probabile

modulazione dell’attività della

corteccia pre-‐frontale). Inoltre sostanze con attività agonista sui recettori 5-‐HT2 possono

esacerbare i sintomi della schizofrenia e possedere attività allucinogena.

Altro neurotrasmettitore che potrebbe avere un ruolo causale nello sviluppo della schizofrenia è il

glutammato. L’ipotesi di un suo coinvolgimento si basa su prove sia anatomiche che biochimiche.

Le prime evidenziano alterazioni strutturali e funzionali nei pazienti schizofrenici in alcune aree

della corteccia cerebrale, dove il glutammato rappresenta il neurotrasmettitore prevalente. Le

seconde si basano sull’osservazione che sostanze con attività antagonista sul recettore NMDA

(recettore postsinaptico dell’acido glutammico), come la fenciclidina, siano in grado di indurre un

quadro sintomatologico sovrapponibile a quello della schizofrenia, suggerendo l’ipotesi che

all’origine della malattia possa essere coinvolto un ipofunzionamento del sistema

glutammatergico.

La schizofrenia si manifesta di solito tra i 18 e i 28 anni. L'esordio può essere improvviso oppure

preceduto da sintomi comportamentali che evidenziano rifiuto/paura del mondo esterno: chiusura

in se stessi, perdita di interesse verso l’ambiente circostante, interruzione senza apparente motivo

di amicizie e relazioni sentimentali, abbandono del lavoro o della scuola.

I sintomi della schizofrenia vengono suddivisi in due gruppi antitetici:

I sintomi positivi comprendono: delirio, allucinazione, disorganizzazione/frammentazione

 del pensiero, comportamento insolito (bizzarro) o esageratamente disorganizzato. I sintomi

positivi generalmente rispondono bene ai farmaci.

I sintomi negativi derivano dalla perdita di capacità che erano presenti prima dell’esordio

 della malattia e comprendono: apatia, appiattimento affettivo, difficoltà di parola

(produttività, fluidità e povertà del linguaggio), mancanza di idee e di voglia di fare, difficoltà

a mantenere l’attenzione, compromissione della vita di relazione con ripercussioni

importanti sulla sfera familiare e affettiva e gravi conseguenze sul piano lavorativo o

scolastico. I sintomi negativi hanno un esordio più lento e possono, almeno nella fase

iniziale, essere confusi con i sintomi della depressione. Sono più difficili da trattare con la

terapia farmacologica.

La terapia farmacologica si basa sulla somministrazione di farmaci con attività antagonista sui

recettori della dopamina, in particolare sul recettore D2 la cui iperstimolazione nel tratto

mesolimbico del sistema nervoso centrale è responsabile dei sintomi positivi della malattia. La

terapia farmacologica è risultata particolarmente efficace nel trattamento dei sintomi positivi, meno

per i sintomi negativi. Circa un terzo dei pazienti risulta resistente al trattamento farmacologico. I

farmaci neurolettici si distinguono in tipici e atipici. Gli antipsicotici tipici o tradizionali o di prima

generazione sono caratterizzati da una maggiore selettività per il recettore della dopamina D2

rispetto agli antipsicotici atipici o di seconda generazione, la cui azione farmacodinamica è legata

all’interazione sia con il recettore della dopamina D2, verso cui mostrano una minore affinità, che

con il recettore della serotonina 5-‐HT2. I recettori della dopamina che costituiscono il bersaglio

dell’azione dei farmaci antipsicotici si trovano nella regione mesolimbica e mesocorticale del

cervello, nei gangli della base e nell’adenoipofisi. L’antagonismo sui recettori D2 del tratto

mesolimbico è responsabili degli effetti terapeutici degli antipsicotici, mentre l’azione sui recettori

della dopamina a livello dei gangli della base e dell’adenoipofisi ne determina gli effetti collaterali

caratteristici (sintomi extrapiramidali, iperprolattinemia).

Gli antipsicotici tipici si distinguono a seconda della struttura chimica in butirrofenoni,

 fenotiazine e tioxanteni. Le fenotiazine a loro volta sono classificate in alifatiche (es.

clorpromazina, piperaziniche

(es. flufenazina) e piperidiniche (es. tioridazina). In base all’intensità dell’azione antipsicotica i

neurolettici di prima generazione sono ulteriormente classificati in bassa, media e alta potenza.

Gli antipsicotici atipici, introdotti sul mercato negli anni ’90 (il primo farmaco è stato la

 clonidina), erano stati inizialmente presentati come “più sicuri” (soprattutto in termini di effetti

collaterali extrapiramidali), ma con il progredire dell’esperienza clinica le differenze di

tollerabilità tra le due classi sono state progressivamente ridimensionale a tal punto che la

comunità scientifica tende attualmente a considerare i farmaci antipsicotici come un unico

gruppo eterogeneo di molecole.

Una metanalisi relativa a 150 studi clinici (81% di durata non superiore alle 12 settimane) per un

totale di

21.000 pazienti ha messo in evidenza una modesta superiorità in termini di efficacia, rispetto agli

antipsicotici di prima generazione, solo per gli antipsicotici atipici amisulpiride, clozapina,

olanzapina e risperidone. Dal punto di vista della tollerabilità, la revisione ha confermato un minor

rischio di effetti extrapiramidali per gli antipiscotici atipici ma solo se confrontati con l’aloperidolo,

che rappresenta il più potente dei neurolettici di prima generazione. Sempre paragonati

all’aloperidolo, gli antipsicotici atipici sono risultati provocare un maggior incremento del peso

corporeo, con l’eccezione di aripiprazolo e ziprasidone.

Farmaci antipsicotici: gli antipsicotici, scoperti casualmente come farmaci atarassici (ataraxia,

condizione di imperturbabilità) in grado di indurre uno stato di indifferenza nei confronti

dell’intervento chirurgico, sono altresì detti neurolettici a causa dei loro effetti inibitori sull’attività

motoria. Prototipo di questi farmaci è la clorpromazina. La scoperta che la clozapina coniugava

una maggiore efficacia con una minore o nulla capacità di indurre catalessia o effetti

extrapiramidali, consentì di diversificare i neurolettici in tipici ed atipici. A causa dei limiti intrinseci

di questa classificazione, così come di quella che suddivideva i neurolettici in “di prima

generazione” e “di seconda”, o in relazione alla loro attività solo sul recettore dopaminergico o su

entrambi i recettori dopaminergico e serotoninergico, si utilizzano più propriamente terminologie

quali convenzionali e non convenzionali.

I neurolettici convenzionali vengono ulteriormente classificati rispetto all’efficacia antipsicotica

come composti ad alta, media e bassa potenza sulla base della loro affinità per il recettore D2 e

alle equipollenze delle dosi terapeutiche medie rapportate a 100 mg di clorpromazina.

Per esempio l’aloperidolo, prototipo degli antipsicotici ad alta potenza, esibisce un’alta affinità

per il recettore D2 e dosi di 2-‐4 mg equivalgono a quella di 100 mg di clorpromazina; mentre per la

tioridazina, farmaco a bassa potenza la dose equivalente ai 100 mg di clorpromazina è

maggiore di 60 mg. Si ricorda che a queste equipollenze nell’attività antipsicotica non ne

corrisponde una stessa per quanto riguarda la ADR compresa la sedazione.

Strutture chimiche: tra i convenzionali occorre ricordare i triciclici (3 anelli condensati, i cui

 laterali sono quasi sempre fenilici). In base alle sostituzioni che la molecola subisce a livello

delle posizioni sull’anello, si dividono in tioxanteni e fenotiazine, ulteriormente suddivisibili e

classificabili in derivati alchilici (clorpromazina), piperidinici e piperazinici. La lunghezza

della catena laterale basica condiziona il profilo farmacologico delle molecole;

affinché si manifesti l’attività neurolettica

è necessario che le due funzioni azotate

siano separate da due/tre atomi di C.

Il prototipo degli antipsicotici non

convenzionali è la clozapina, dalla quale

sono derivati le dibenzotiazepine e le

tienobenzodiazepine. Altro composto non

convenzionale è il derivato del

benzisossazolo, risperidone. Fanno parte

della famiglia dei

non convenzionali alcune benzamidi sostituite, l’amisulpiride, e il

ziprasidone. Chiude questa classe l’aripiprazolo.

Farmacodinamica: l’ipotesi dopaminergica secondo la quale gli antipsicotici attenuano i

 sintomi della psicosi riducendo l’attività dopaminergica, fu proposta sulla base

dell’osservazione che, nell’animale da esperimento, la clorpromazina e l’aloperidolo

incrementavano le concentrazioni dei metaboliti della DA nelle aree cerebrali ricche di tale

trasmettitore. L’ipotesi di un meccanismo d’azione primariamente dopaminergico trovò

legittimazione negli studi di binding recettoriale che dimostrarono che la potenza antipsicotica

dei neurolettici convenzionali correlava in maniera diretta con l’affinità per il recettore DA di

tipo 2, indicando quest’ultimo come sito cruciale dell’attività di tali composti. Un’uguale

correlazione non è mai stata stabilita con nessun altro recettore dopaminergico. Studi in vivo

hanno evidenziato che la somministrazione protratta di tali composti nell’animale provoca

dapprima un transitorio incremento della frequenza di scarica dei neuroni dopaminergici, sia

nella via nigrostriatale coinvolta nella comparsa degli effetti motori indesiderati, sia nella VTA

del mesencefalo verosimilmente

implicata nella genesi dei disturbi psicotici, seguito poi da un prolungato silenzio elettrico. Più

precisamente il protrarsi dell’incremento del firing indotto da questi farmaci rende i neuroni

dopaminergici permanentemente depolarizzati e inattivi, evento definito “blocco da

depolarizzazione”. Questo si traduce in una riduzione dell’output dai nuclei dopaminergici

mesencefalici e ha lo stesso significato funzionale dell’antagonismo esercitato sui recettori

dopaminergici post-‐sinaptici. Studi con PET hanno chiarito l’importanza dell’entità

dell’occupazione del recettore D2 come elemento predittivo della risposta antipsicotica o della

comparsa di ADR. Quando l’occupazione del recettore D2 è superiore all’80% il rischio di

manifestazioni extrapiramidali aumenta significativamente; al contrario una soglia di

occupazione tra il 65 e l’80% si accompagna ad una soddisfacente risposta terapeutica con

ridotti rischi di ADR. Alcuni antipsicotici mostrano affinità per altri recettori quali: H1 istaminico,

muscarinici serotoninici e alfa 1 e 2 adrenergici, senza però che si sia potuto accertare o

escludere un loro ruolo rilevante nell’attività antipsicotica. Gli antipsicotici convenzionali sono in

grado di modulare la trasmissione glutammatergica; infatti si pensa che l’iperattività

dopaminergica ipotizzata nelle psicosi, possa derivare da un primitivo deficit del tono

glutammatergico. Ciò spiegherebbe perché antagonisti del recettore NMDA amplificano la

sintomatologia psicotica negli schizofrenici e inducono alterazioni del pensiero e disturbi

cognitivi in soggetti sani simili a quelli degli schizofrenici.

Gli antipsicotici non convenzionali alle dosi terapeutiche operano una minore occupazione

del recettore D2 rispetto ai composti convenzionali. La clozapina ad esempio esibisce

un’occupazione recettoriale solo del 50-‐60% di quella dei neurolettici tipici ed è incapace di

provocare una

up-‐regulation recettoriale anche dopo trattamenti prolungati, a livello dello striato. Spostandosi

nella corteccia frontale la clozapina provoca una più ampia occupazione del D2 e, dopo

somministrazione cronica, una chiara up-‐regulation. La clozapina esibisce un’affinità maggiore

per il recettore D1, cosa che ha richiamato l’attenzione per la prevalente localizzazione nella

corteccia frontale di tale recettore e lo ha proposto come ulteriore target degli agenti atipici. Un

aspetto di particolare interesse nel profilo farmacologico degli agenti atipici è la maggiore affinità

esibita per il recettore 5-‐HT2 rispetto al D2. Si pensa che quest’aspetto possa essere

A

responsabile dello spettro peculiare di attività di questa classe di neurolettici. L’evidenza che la

clozapina è in grado di facilitare la liberazione di glutammato nelle aree corticali può spiegare il suo

impatto positivo non solo sui sintomi positivi ma anche sui disturbi e sui deficit cognitivi, il che

rappresenta l’essenza dell’atipicità, intesa non solo come minore propensione agli effetti

extrapiramidali, ma soprattutto come superiorità nel trattamento del quadro neurocognitivo e

comportamentale laddove i neurolettici classici scontano la loro inefficacia. Poiché disfunzioni della

trasmissione gabaergica sono state recentemente implicate nella patogenesi della psicosi, è stato

suggerito che modulazioni di tale sistema possano essere responsabili dell’attività terapeutica dei

neurolettici. Le evidenze più numerose riguardano gli effetti sulla attività ed espressione della GAD,

enzima limitante la sintesi di GABA. Studi di binding indicano che tra gli atipici solo la clozapina e

l’olanzapina esibiscono una sostanziale affinità per i recettori muscarinici ed incrementano le

concentrazioni extracellulari di Ach nella corteccia prefrontale. Al contrario aloperidolo e

tioridazina sono privi di tale effetto. Né i neurolettici convenzionali né i non convenzionali

incrementano i livelli di Ach nel NAc e nello striato. La capacità degli antipsicotici non

convenzionali di incrementare il rilascio di Ach in maniera selettiva nelle aree implicate nei

processi neuro cognitivi suggerisce un coinvolgimento di tale effetto nel miglioramento

neuropsicologico indotto da tali composti. Il blocco del recettore M2 muscarinico è stato proposito

come meccanismo responsabile.

L’antagonismo del recettore alfa 1 adrenergico esercitato dagli antipsicotici tipici e atipici

sembra contribuire al controllo della sintomatologia positiva, quello operato sull’alfa 2

soprattutto ad opera 112

della clozapina, potrebbe essere coinvolto nell’efficacia terapeutica nei confronti dei disturbi

negativi e cognitivi.

Azioni: le azioni antipsicotiche dei neurolettici rispecchiano il blocco dei recettori della

 dopamina e della serotonina. Però molti di questi agenti bloccano anche i recettori

colinergici, adreenrgici e dell’istamina, causando una varietà di effetti collaterali.

I neurolettici riducono le allucinazioni e l’agitazione associate alla schizofrenia, grazie al blocco

dei recettori della dopamina nel sistema mesolimbico del SNC. Questi farmaci hanno anche un

effetto calmante e riducono l’attività fisica spontanea. A differenza dei deprimenti del sistema

nervoso centrale, come i barbiturici, i neurolettici non deprimono la funzione intellettiva del

paziente e provocano solo una minima scoordinazione motoria.

In seguito al trattamento cronico si presentano stimoli parkinsoniani, acatisia e discinesia

tardiva. Probabilmente la causa di questi sintomi indesiderati e il blocco dei recettori della

dopamina nelle vie nigro-‐striatali. La clozapina e il risperidone hanno una bassa incidenza di

questi sintomi.

Con l’eccezione della tioridazina, la maggioranza dei neurolettici ha effetti antiemetici mediati

dal blocco dei recettori D2 della dopamina localizzati nella CTZ.

Tutti i neurolettici, in particolare la tioridazina e la clorpromazina hanno effetti anticolinergici,

rappresentati da offuscamento della visione, secchezza delle fauci, sedazione, confusione e

inibizione della muscolatura liscia gastrointestinale e urinaria, con conseguenti stipsi e

ritenzione urinaria.

Il blocco dei recettori alfa-‐adrenergici causa ipotensione ortostatica e senso di testa vuota. I

neurolettici alterano anche il meccanismo di regolazione della temperatura corporea e possono

produrre poichilotermia (temperatura corporea che varia con la temperatura ambientale).

Nell’ipofisi i neurolettici bloccano i recettori D2, provocando un aumento della liberazione di

prolattina.

Farmacocinetica: il metabolismo degli antipsicotici convenzionali è largamente epatico e

 avviene attraverso processi di glucuronoconiugazione, ossidazione, demetilazione

idrossilazione ecc. Mentre la clorpromazina da luogo a più di cento metaboliti di cui almeno 10

con attività farmacologica, l’aloperidolo da luogo solo a 1 metabolita (aloperidolo ridotto) con

una più debole attività antagonista sul D2; esso a sua volta può essere riconvertito ad

aloperidolo, contribuendo così all’attività antipsicotica del progenitore. Recentemente sono stati

delineati i passaggi metabolici dei composti non convenzionali. La clozapina è metabolizzata

dal CYP3A4; l’olanzapina dal CYP1A2 e 2D6, quest’ultimo agisce anche sul risperidone

trasformandolo nel suo metabolita attivo in 9OH-‐risperidone.

Il sistema mitocondriale coinvolto nel metabolismo degli antipsicotici presenta differenza raziali

e polimorfismi genici che possono alterare i tassi ematici con importanti ricadute cliniche. Ciò

può avvenire anche per la concomitante somministrazione di farmaci o sostanze di natura non

medica (alimentari, voluttuarie). In tabella sono riassunti i parametri che influenzano la cinetica

degli antipsicotici.

Indicazioni e modalità d’uso: per quanto riguarda gli antipsicotici convenzionali, le loro

 principali indicazioni sono: schizofrenia, sindromi schizoaffettive, la fase maniacale dei disturbi

bipolari e psicosi senili, disturbi della personalità borderline, psicosi da sostanze d’abuso, morbo

di Huntington, di Gilles-‐ Tourette, ballismo e autismo. La loro somministrazione appare indurre

completa o quasi completa remissione dei sintomi positivi in circa il 70% dei pazienti. Il

miglioramento talvolta appare già nei primi giorni di trattamento anche se comunemente esso

compare dopo settimane o mesi. Tuttavia un 10% dei pazienti psicotici non migliora e un in

20% si sviluppa refrattarietà a tali composti anche dopo anni di risposta soddisfacente. Nel

trattamento della psicosi i risultati migliori si ottengono a dosi più basse capaci di ridurre i disturbi

positivi senza indurre ADR significative. Tuttavia il miglioramento della

sintomatologia per una globale valutazione del trattamento deve considerare altri fattori quali il

miglioramento della depressione, dell’ideazione suicidaria, delle funzioni cognitive. I neurolettici

possono essere somministrati per os o per via iniettiva (quest’ultimo caso è preferito nel caso di

pazienti agitati o che rifiutano i farmaci per os). Gli effetti di una dose intramuscolo possono

comparire già dopo un quarto d’ora. Le formulazioni depot dovrebbero essere riservate al

trattamento di mantenimento di quei pazienti già stabilizzati con compliance scarsa o nulla,

mentre rappresentano una scelta discutibile in caso di episodi acuti. Inoltre dinanzi ad ADR

sono necessarie parecchie settimane per ottenere una riduzione della concentrazione

circolante.

Con l’eccezione della clozapina che richiede, a causa delle sue potenziali ADR, continui e

ravvicinati controlli ematici, gli altri antipsicotici non convenzionali si confermano come

farmaci di sempre più ampia utilizzazione nel trattamento della schizofrenia, della depressione

con tratti psicotici, nei disturbi schizoaffettivi e nella maniacalità, per la loro maneggevolezza e

per la loro efficacia che si estende ai sintomi negativi e ai disturbi cognitivi.

La clozapina non è generalmente il farmaco antipsicotico di prima scelta a causa dei suoi effetti

collaterali; tuttavia per quei pazienti che non rispondono ai neurolettici tipici e ad almeno uno

degli atipici, si dovrebbe valutare sempre la possibilità di terapia con clozapina. Possono

beneficiare degli effetti della clozapina: i soggetti con gravi discinesie tardive; quelli che

sviluppano rilevanti effetti extrapiramidali già a dosi basse di neurolettici; i parkinsoniani che

abbiano sviluppato disturbi psicotici dopo terapie con L-‐Dopa e dopamina antagonisti.

A causa degli effetti sedativi e dell’ipotensione ortostatica, la terapia con clozapina dovrebbe essere

iniziata con un dosaggio di 12,5-‐25 mg/die ed essere incrementata fino a una posologia

quotidiana compresa fra i 250 e i 500 mg. Le somministrazioni quotidiane dovrebbero

essere due anche se, talvolta l’intera dose può essere somministrata poco prima di

addormentarsi per minimizzare la sedazione. Le dosi di mantenimento sono normalmente

più basse. Una volta che il dosaggio appropriato è stato raggiunto, la terapia può essere

continuata probabilmente indefinitamente. Invece dinanzi a una mancata risposta dopo sei mesi

deve essere valutata la possibilità di interrompere il trattamento o incrementarlo fino a 900 mg/die.

Essendo metabolizzata dal CYP1A2 e dai CYP 3A3 e 3A4 le sue concentrazioni ematiche sono

aumentate da farmaci inibitori di tali enzimi come la fluvoxamina e l’eritromicina e ridotte da induttori

enzimatici quali fenobarbitale, fenitoina e fumo di tabacco (data la presenza di IPA nel fumo). Tali

interazioni cinetiche sono importanti per il rischio, dose dipendente, di convulsioni associate

all’uso della clozapina.

Le dosi di risperidone (antipsicotico di prima linea) consigliate per il trattamento della

schizofrenia cadono nel range di 4-‐6 mg/die per le forme acute e 3-‐4 mg/die per le terapie di

mantenimento. Posologie più elevate possono subentrare nei casi refrattari. La lunga emivita

del metabolita attivo consente una monosomministrazione giornaliera. Attualmente disponibile

una formulazione parenterale long-‐acting ben tollerata di 20-‐50 mg ogni due settimane.

L’olanzapina rappresenta il farmaco di prima scelta per il trattamento di tutte le forme cliniche

di psicosi. È efficace sui disturbi positivi e negativi riducendo il numero di ricadute e il numero

di

ri-‐ospedalizzazioni. Attualmente trova fondamento l’ipotesi che l’olanzapina possegga capacità

di stabilizzazione dell’umore. Le dosi iniziali sono generalmente di 5-‐10 mg, considerando una

posologia efficace tra i 10 e i 20 mg/die. Le sue caratteristiche cinetiche ne permettono una

monosomministrazione quotidiana. È anche disponibile sotto forma di formulazione short-‐acting

per somministrazioni intramuscolari.

A causa del vantaggioso rapporto rischi-‐benefici e dell’ottimo profilo di tollerabilità, la quetiapina si

utilizza negli anziani con disturbi psicotici e agitazione. È somministrata due volte al di a causa

della sua breve emivita.

Lo ziprasidone ha dato risultati sui deficit cognitivi paragonabili a quelli dell’olanzapina. La sua

posologia va da gli 80 ai 160 mg/die. La sua breve emivita rende necessaria la doppia

somministrazione quotidiana, preferibilmente con i pasti che ne incrementano l’assorbimento di

circa il 100%. La somministrazione di inibitori del CYP3A4 come il ketoconazolo, ne incrementa

i tassi plasmatici; la carbamezepina in quanto induttore li riduce sensibilmente. È sconsigliabile

l’uso contemporaneo con farmaci che allungano l’intervallo QT quali chinidina, antiaritmici di

classe I e II, e certi antibiotici (moxifloxacina).

L’amisulpiride possiede un largo range di dosi terapeutiche da 50 a 1200 mg/die. Nei casi di

psicosi resistenti ai trattamenti l’aggiunta di questo farmaco alla clozapina ha evidenziato una

sinergia terapeutica senza un incremento nelle reazioni avverse.

Nuove possibilità di trattamento derivano dall’osservazione che 20-‐30 mg di aripiprazolo

esibiscono attività terapeutica paragonabile a 6 mg di risperidone sia sui sintomi positivi che sui

sintomi negativi. L’interesse per questo farmaco deriva oltre che dal particolare profilo di

tollerabilità dalle sue caratteristiche farmacologiche di agonismo parziale al recettore D2 e 5-‐

HT1 e di antagonismo pieno al 5-‐HT2 .

A A

Ultimo composto introdotto in terapia è il paliperidone, il maggior metabolita del risperidone

con il quale condivide il profilo farmacodinamico. Mentre il risperidone raggiunge il picco

plasmatico dopo un’ora da una singola dose orale, il paliperidone dopo 24h, giustificando così

la sua monosomministrazione quotidiana.

È utile soffermarsi sulle terapie con antipsicotici in gravidanza, soprattutto alla luce del fatto

che gravidanza non attese o non programmate sono più frequenti nelle donne psicotiche.

Generalmente vi è una comprensibile riluttanza all’assunzione di antipsicotici durante la

gestazione a causa della loro presunta fetotossicità. Tuttavia dati di letteratura sostengono che

l’uso di fenotiazine e butirrofenoni, utilizzati in passato per la terapia del vomito gravidico, non

sembra apportare significativi rischi di malformazioni o danni funzionali nella progenie. La

clozapina nonostante sia priva di un sicuro effetto teratogeno, non può essere consigliata in

gravidanza per l’aumentato rischio di indurre “floppy infant syndrome”(ipotonia), convulsioni e

agranulocitosi neonatale. Dati sull’esposizione del lattante ai neurolettici riguardano solo

aloperidolo, flufenazina, e clorpromazina. Nonostante le scarse concentrazioni di questi nel

latte materno, alcune segnalazioni descrivono comparsa di letargia nei bambini allattati da

madri in terapia con clorpromazina.

Reazione avverse: Reazioni avverse dei neurolettici convenzionali



1) Sindromi extrapiramidali acute: l’acatisia, le distonie e il parkinsonismo rappresentano

le forme clinicamente più rilevanti.

L’acatisia è un disagio interiore o un’irrequietezza che spinge a movimenti degli arti inferiori e

necessità a cambiare posizione o alzarsi dalla sedia o a muovere passi, se in piedi. Può

comparire in qualunque momento durante il trattamento e spesso viene erroneamente

interpretata come espressione di agitazione correlata al quadro psicotico. Si ritiene che possa

essere legata alle alterazioni della trasmissione dopaminergica nei gangli della base. Tuttavia la

mancanza in molti casi di un concomitante parkinsonismo e talvolta la risposta positiva ai beta

bloccanti lipofilici, come ad esempio il propanololo capace di penetrare la BEE, lascia qualche

dubbio su tale interpretazione. In numerosi casi nessun provvedimento sembra efficace, al di

fuori della riduzione o della sostituzione con un antipsicotico

atipico, a meno dell’aripiprazolo e in qualche caso della clozapina. Le distonie acute si

manifestano come contrazioni intermittenti o prolungate dei muscoli del tronco, del collo, della

mandibola della lingua e crisi oculogire. Le distonie si presentano con maggiore frequenza nei

maschi di giovane età trattati con alte dosi di neurolettici ad alta potenza. Il meccanismo

responsabile è ritenuto un ipertono della trasmissione dopaminergica nei gangli della base, che

si manifesterebbe in concomitanza della riduzione delle concentrazioni di farmaco. Il

parkinsonismo è un effetto collaterale che si sviluppa in un arco di tempo assai variabile.

Consiste nella comparsa di rigidità e bradicinesia e con minore frequenza di festinatio e

tremore. Segni premonitori potrebbero essere ipomimia, e riduzione del pendolarismo delle

braccia durante la marcia. Meccanismo responsabile è il blocco della trasmissione

dopaminergica nigrostriatale e fattori di rischio vanno considerate l’età, la dose e la vulnerabilità

della funzione dopaminergica nello striato. Negli anziani o nei casi di particolare vulnerabilità

tale effetto non recede sempre con la sospensione della terapia.

2) Sindrome maligna da neurolettici (SMN): rappresenta una grave e talvolta fatale ADR

caratterizzata da ipertermia, segni extrapiramidali, alterato stato di coscienza, acidosi

3

metabolica, iperpotassiemia, incremento dei globuli bianchi (>15000/mm ) e del CPK

(Creatinfosfokinasi) (>300U/ml), disfunzione del sistema autonomo con fluttuazioni pressorie,

aritmie, dispnea e incontinenza. La sindrome tuttavia è stata osservata anche dopo l’uso di

farmaci privi di attività antipsicotica come ad esempio la metoclopramide, e per molti aspetti è

clinicamente indistinguibile dalla catatonia letale, già nota prima dell’introduzione dei

neurolettici. È più frequente con l’uso di alte dosi di composti ad alta potenza e compare di

solito all’inizio della terapia. Un rapido ed intenso blocco della trasmissione dopaminergica

nell’ipotalamo è ritenuto causa di una disfunzione del centro termoregolatore e del sistema

autonomo mentre il blocco a livello striatale è ritenuto responsabile della rigidità muscolare,

che a sua volta contribuisce all’ipertermia. È più frequente nei giovani maschi e studi di

genetica hanno indicato alcuni polimorfismi riguardanti il recettore D2 e alcuni recettori per la

serotonina (viste le somiglianze con la sindrome serotoninica), quali potenziali responsabili

della maggiore suscettibilità alla SMN. Infine rientrano nel termine comune di SMN condizioni

con caratteristiche cliniche simili ma percorsi patogenetici diversi. Le discinesie tardive (DT)

rappresentano un quadro di movimenti involontari che insorgono comunemente dopo

trattamento protratto. Tipicamente interessano la muscolatura orofacciale e l’estremità; i

movimenti peggiorano con l’attività fisica e scompaiono con il sonno.

Comunemente si è ritenuto che i fattori responsabili andassero ricercati nell’up-‐ragulation dei

recettori D2, tuttavia anche il sistema GABA-‐ergico e colinergico a livello dello striato sono da

ritenere coinvolti in tale disturbo. A livello pratico è essenziale sospendere la terapia farmacologica

in quanto non esiste un trattamento di efficacia approvata, benché siano stati utilizzati

bromocriptina, dantrolene (inibisce il release di calcio dal reticolo sarcoplasmatico nelle cellule

muscolari scheletriche con regressione dell’ipertermia, della rigidità muscolare, delle aritmie,

dell’ipercapnia e dell’acidosi metabolica), o ipotermia indotta. La sindrome, che di solito a una

durata di 5-‐7 giorni dopo la sospensione del farmaco, può essere anche più lunga qualora sia

stata utilizzata una preparazione depot.

3) Reazioni cardiache: i neurolettici a bassa potenza si sono dimostrati più responsabili di

reazioni cardiotossiche rispetto a quelli ad alta potenza. La cardiotossicità è mediata da un

effetto inotropo negativo, da alterazioni enzimatiche dei cardiociti, da una riduzione delle

concentrazioni tissutali di catecolamine con incremento di quelle circolanti, da un

prolungamento dei tempi di conduzione atriale e ventricolare e dei periodi di refrattarietà. Gravi

aritmie e torsioni di punta sono state osservate con

tioridazina. Inoltre, gli antipsicotici di bassa potenza, attraverso il blocco del recettore alfa 1,

inducono ipotensione ortostatica, nei cui confronti si sviluppa tolleranza nel corso del

trattamento.

4) Reazioni endocrine e sessuali: il blocco dei recettori D2 ad opera dei neurolettici

incrementa i livelli circolanti di prolattina. Nelle donne l’iperprolattinemia conduce a

galattorrea, irregolarità mestruali, amenorrea e sterilità per riduzione degli estrogeni che a

sua volta è causa di osteoporosi nella fase premenopausa. Nell’uomo provoca

ginecomastia, perdita della libido e impotenza causati dalla soppressione del rilascio di

testosterone. A causa degli effetti alfa 1-‐adrenolitici sono riportati eiaculazione retrograda,

ritardo e riduzione della quantità di eiaculato; nella donna anorgasmia e riduzione della

libido. Evidenze indicano un effetto diabetogeno dei neurolettici.

5) Altre reazioni: i neurolettici classici possono provocare transitorie alterazioni della funzione

epatica, ittero colestatico. Si possono verificare leucopenie, e raramente eventi di

agranulocitosi. Soprattutto la clorpromazina, è responsabile di fenomeni di fotosensibilità e

discromie; inoltre essa può indurre depositi corneali e nel cristallino. È controindicata nei

pazienti con disturbi convulsivi, perché può abbassare la soglia delle convulsioni

determinando un aggravamento dell’epilessia. Reazioni anticolinergiche a livello periferico

sono frequenti con l’uso di agenti ad attività antimuscarinica. Le più frequenti sono xerostomia,

midriasi, aumento della pressione endoculare, stipsi, ritenzione urinaria, ipertrofia prostatica.

Reazioni avverse dei neurolettici convenzionali

1) Reazioni extrapiramidali: gli antipsicotici non convenzionali rispetto a quelli convenzionali (o

tradizionali) esibiscono una minore propensione a indurre reazioni extrapiramidali. In generale

la clozapina provoca raramente o mai reazioni extrapiramidali significative, anche se sono stati

riportati casi di acatisia e di SMN. Invece i casi di discinesia tardiva o di distonia tardiva sono

migliorati dall’uso di clozapina. Risperidone e olanzapina possono indurre reazioni

extrapiramidali in maniera dose dipendente. Quetiapina, ziprasidone e aripripazolo sono

praticamente privi di tali reazioni.

2) Reazioni ematologiche: la clozapina è causa di agranulocitosi. Durante il trattamento è

necessario uno stretto monitoraggio della crasi ematica. Il rischio di questa reazione, che può

accadere improvvisamente o svilupparsi con gradualità, è maggiore nei primi tre mesi senza

mai scomparire nel corso della terapia. È maggiore nel sesso femminile e si incrementa con

l’età. Sono stati riportati differenti meccanismi: uno suggerisce che un’alterazione metabolica

potrebbe generare metaboliti tossici per i granulociti, un altro ritiene che i neutrofili potrebbero

metabolizzare la clozapina lungo vie che porterebbero ad una sovrapproduzione di radicali

citotossici. Recentemente alcune segnalazioni hanno evidenziato che l’olanzapina sviluppata a

partire dalla clozapina per ridurne la ematotossicità, possa anch’essa provocare neutropenia e

agranulocitosi. L’ipotesi sul suo meccanismo ematotossico è che il farmaco abbassi il livello di

alcuni modulatori dell’ematopoiesi come ad esempio il fattore stimolante le colonie di

granulociti. Prima di iniziare il trattamento con clozapina occorre controllare la formula

Leucocitaria e l’emocromo. Gli esami di controllo devono essere ripetuti ogni settimana per le

prime 18 settimane, poi almeno ogni due settimane. I pazienti a cui è stata somministrata

clozapina per un anno o più e che hanno un emocromo stabile possono fare le analisi del

sangue ogni quattro

settimane (ripetere il controllo quattro settimane dopo la sospensione). Bisogna sospendere in

3

maniera definitiva il farmaco se la conta leucocitaria scende sotto i 3000/mm o se la conta

3

assoluta dei neutrofili scende al di sotto dei 1500/mm . Evitare farmaci che deprimono la

leucopoiesi.

3) Reazioni metaboliche, endocrine e cardiovascolari: è stato notato un significativo aumento del

peso corporeo, correlato all’affinità per il recettore H1 per l’istamina e per il 5-‐HT2 . La

C

clozapina e

l’olanzapina appaiono come gli agenti più implicati in questa azione, lo ziprasidone è quello

meno attivo in questo senso. Gli antipsicotici più nuovi possono essere responsabili di squilibri

metabolici riguardanti l’omeostasi glucidica e lipidica, con comparsa di diabete franco. D’altra

parte va considerato che il diabete di tipo 2 ha una prevalenza maggiore negli schizofrenici; ciò

ha suggerito che tale patologia potesse rappresentare un fattore di rischio indipendente, anche

se lo stile di vita, la sedentarietà, il fumo e l’obesità possono contribuire alla resistenza

all’insulina riportata negli schizofrenici. Questi farmaci possono, attraverso l’incremento

ponderale, provocare resistenza all’insulina, con iperinsulinemia secondaria e iperlipemia, che

favoriscono a loro volta la comparsa di diabete e patologie cardiovascolari. Olanzapina e

clozapina interagendo con i recettori 5-‐HT1 e muscarinico M3, altamente espressi sulle cellule

A

beta pancreatiche, esercitano un effetto di riduzione della secrezione di insulina. L’uso di

antipsicotici non convenzionali si associa ad un incremento della leptina circolante che

influenza la liberazione di insulina dal pancreas e ne altera la sensibilità periferica,

rappresentando un link tra obesità, insulino-‐resistenza e diabete. È stato dimostrato che

clozapina e olanzapina incrementino il tasso di trigliceridi e colesterolo a digiuno. Ne risulta

un’azione importante nell’ambito della cosiddetta sindrome metabolica, configurata dalla

resistenza all’insulina, dislipidemia e obesità da cui deriva un elevato rischio di patologie

cardiovascolari che può associarsi all’uso di questi farmaci. Se a ciò si aggiunge che molti

antipsicotici atipici possono inrementare l’intervallo QT cardiaco, si comprende come tali

farmaci vadano usati con cautela nei pazienti cardiopatici. Gli antipsicotici non convenzionali

non devono essere ritenuti più sicuri dei vecchi neurolettici perché alla stessa maniera

incrementano il rischio di morte improvvisa cardiaca probabilmente attraverso il blocco dei

canali al K e di altri ioni oltre al prolungamento della fase di ripolarizzazione e agli effetti sul

sistema autonomo. La clozapina provoca ipotensione ortostatica a causa del suo effetto alfa

adrenolitico.

4) Altre reazioni: alla clozapina, all’olanzapina e alla quetiapina vengono riconosciute proprietà

sedative. Infine va ricordata la scialorrea quale ADR della clozapina che spesso ne riduce la

compliance. Meccanismi responsabili di tale reazione possono essere ritenuti

un’attenuazione del riflesso della deglutizione, provocato dal blocco del recettore alfa 2 o da

un’azione di agonismo sul recettore M4.

Farmaci per il trattamento dell’ansia e dell’insonnia

I disturbi d’ansia rappresentano patologie psichiatriche assai diffuse, caratterizzate da alterazioni

della sfera emozionale e sintomi eterogenei. Tra questi vengono annoverati:

• GAD: disturbo di ansia generalizzato, caratterizzato da una preoccupazione eccessiva

ingiustificata, associata a iperattività simpatica ed eccessiva vigilanza;

• DAP: disturbo da attacco di panico caratterizzato da episodi di ansia molto intensa

associati a tachicardia, tachipnea e vertigini;

• PTSD: disturbo post traumatico da stress, successivo a un evento traumatico

importante e caratterizzato da uno stato simile allo stordimento e alla confusione;

• OCD: disturbo ossessivo compulsivo caratterizzato da ossessioni e compulsioni

(comportamenti ripetitivi) così gravi da interferire con la vita e i comportamenti del

soggetto;

• FS: fobie sociali o semplici, caratterizzate da una sensazione di paura ingiustificata,

irrazionale e persistente di oggetti o situazioni a cui il soggetto è esposto durante la

quotidianità;

La frequente comorbidità dei disturbi d’ansia e della depressione, insieme con l’evidenza che

entrambe vengono trattate efficacemente con antidepressivi, ha suggerito che via sia una

sovrapposizione dei circuiti neuronali implicati nella fisiopatologia della depressione e dell’ansia. In

particolare, l’alterazione dei livelli sinaptici di neurotrasmettitori quali il GABA, la 5-‐HT, la NA e la

DA, si traduce in marcati effetti sul comportamento emozionale ed affettivo. Questi stessi

neurotrasmettitori hanno un ruolo fondamentale nel meccanismo d’azione dei principali farmaci

utilizzati nella terapia dell’ansia e del tono dell’umore.

A questi disturbi sono spesso associati anche disturbi del sonno. Si parla di insonnia quando sia ha

difficoltà nell’iniziare e/o mantenere il sonno oppure quando si ha la sensazione di “un sonno non

riposante”. I principali farmaci capaci di indurre ansiolisi e/o sedazione sono le benzodiazepine.

Benzodiazepine (BDZ)

Struttura chimica: sono costituite da un anello aromatico (benzenico)

 e da un anello diazepinico costituito da sette atomi: cinque di carbonio

e due di azoto con un radicale fenilico in posizione 5. In base alla

struttura chimica, primariamente le benzodiazepine possono essere

suddivise in più classi: le 1,4 benzodiazepine comprendono le

principali BDZ e si caratterizzano per l'anello diazepinico che presenta

due atomi di azoto in posizione 1 e 4.

Farmacodinamica: agiscono potenziando l’inibizione neuronale mediata dal

 sistema GABAergico (aumenta la conduttanza al cloro. Tale sistema è coinvolto nell’induzione

del sonno, nel controllo neuronale di eccitabilità, epilessia, ansietà, memoria e ipnosi. Esistono

due sottotipi recettoriali: il GABA A e il GABA B. Le benzodiazepine interagiscono con il

sottotipo A. Questo è formato da quattro unità (alfa, beta, delta, gamma) che formano un

complesso macromolecolare comprendente il sito di legame per il GABA, per le

benzodiazepine e per altre sostanze. La presenza della subunità gamma conferisce sensibilità

alle benzodiazepine e il tipo di subunità alfa determina se il profilo farmacodinamico della

benzodiazepina sia prevalentemente ansiolitico oppure sedativo. Sono stati ipotizzati due

recettori specifici per le benzodiazepine, tipi I e II; il primo diffuso variamente nel cervello e più

concentrato nel cervelletto, il secondo localizzato prevalentemente nella corteccia cerebrale,

nel midollo spinale e nell’ippocampo. Di questi due recettori, quello responsabile dell’attività

ansiolitica della benzodiazepina sembra il tipo I. Le BDZ agiscono su tale sistema neuronale

solo in

presenza di GABA, a differenza di barbiturici che agiscono a prescindere dalla presenza del

neurotrasmettitore inibitorio. Questo giustifica il più alto IT delle BDZ rispetto ai barbiturici.

Farmacocinetica: generalmente le BDZ vengono assorbite completamente e la rapidità

 dell’assorbimento dipende oltre che dalla formulazione, dalle proprietà fisico chimiche della

molecola e dalla via di somministrazione usata. Poiché tutte le BDZ vengono ben assorbite nel

tratto GI, la via per os costituisce quella più comune per questi farmaci. Alcune BDZ vengono

assorbite rapidamente; ad esempio diazepam e midazolam hanno un effetto rapido e assai

precoce. Al contrario alte BDZ, come prazepam, oxazepam e alazepam vengono assorbite

lentamente e la comparsa dell’effetto dopo una singola dose orale è più ritardata. Lorazepam,

triazolam e clordiazepossido presentano velocità di assorbimento intermedia. L’assorbimento

dopo somministrazione im è meno rapido e completo, probabilmente per una precipitazione del

farmaco secondaria a fenomeni di cristallizzazione nel sito di inoculazione. Il midazolam

presenta un assorbimento più rapido dopo somministrazione im rispetto al diazepa, la cui

iniezione im viene sconsigliata. La via rettale rappresenta una valida alternativa quando quella

orale non può essere praticata. Ad esempio nei bambini con convulsioni febbrili. La

somministrazione della soluzione rettale di diazepam permette di avere un effetto nell’arco di

tempo di 3-‐4 minuti. La somministrazione per via endovenosa è quella che consente l’effetto più

immediato ed è riservata ai trattamenti di emergenza, degli stati epilettici ed usata in

anestesiologia.

Le BDZ si legano in quantità elevata alla proteine plasmatiche e grazie alla loro liposolubilità

attraversano facilmente le membrane biologiche distribuendosi rapidamente nei vari tessuti.

La loro diffusione dipende anche dalla perfusione tissutale: sarà immediata nei tessuti ad alta

perfusione, come il cervello, spiegando così la rapidità della comparsa dell’effetto terapeutico

dopo somministrazione ev. La BDZ viene poi ridistribuita nei tessuti con minore perfusione,

specialmente in quello muscolare e adiposo, con una velocità direttamente proporzionale alla

sua liposolubilità.

La BDZ vengono metabolizzate dagli enzimi della famiglia del CYP450, in particolare dal

CYP2C19 e dal CYP3A4. La BDZ viene convertita in uno o più metaboliti, attivi o inattivi, dotati

di maggiore polarità, più idrosolubili e facilmente eliminabili con l’urina. Tale processo avviene

in due fasi nella fase uno BDZ come il diazepam, il clorazepato e l’alazepam vengono

rapidamente dealchilate per formare il

nordazepam che viene idrossilato ad oxazepam. Altre BDZ come il triazolam, l’alprazolam e il

midazolam sono principalmente metabolizzate per idrossilazione. I prodotti, definiti alfa-‐idrossilati,

sono dotati di apprezzabile attività biologica, ma vengono metabolizzati molto rapidamente a

composti pressoché inattivi nella fase 2 per coniugazione con acido glucuronico, per poi

essere eliminati principalmente attraverso le urine. Alcune BDZ come oxazepam e lorazepam

subiscono direttamente coniugazione con acido glucuronico, bypassando la fase I del

metabolismo e di solito hanno una durata d’azione più breve. Età, alterazione della funzionalità

epatica, e interazione con altri farmaci influenzano il metabolismo delle BDZ ossidate, nitro-‐

ridotte e ad alta estrazione epatica, mentre non modificano le proprietà farmacocinetiche delle

BDZ coniugate. Il t è il parametro farmacocinetico utilizzato più frequentemente per

1/2

caratterizzare l’eliminazione delle BDZ. Infatti, BDZ a breve emivita, saranno eliminate

rapidamente mentre quella ad emivita lunga permarranno più tempo nell’organismo ed

avranno una durata d’azione più prolungata. Tuttavia poiché molte BDZ vengono trasformate in

metaboliti attivi ad emivita più lunga, nel determinare la durata d’azione di questi farmaci è

essenziale prendere in considerazione anche i metaboliti attivi. In base alla loro durata

d’azione le BDZ si classificano in:

• A breve durata d’azione (t < di 8h) con metaboliti abbastanza attivi che vengono eliminati

1/2

rapidamente. Per la loro breve durata d’azione queste BDZ come il triazolam (2-‐5h) e il

midazolam (2-‐3h) sono indicate come ipnoinducenti nelle insonnie e come premedicazione

nelle procedure terapeutiche e diagnostiche invasive (estrazioni dentarie, gastroscopie)

• A intermedia durata d’azione (t compreso tra 8 e 24 h) e senza metaboliti attivi a lunga

1/2

emivita. Questo gruppo comprende lorazepam, bromazepam e alprazolam, indicati come

ipnotici in pazienti che lamentano risvegli mattutini precoci o nel trattamento dell’ansia.

• A lunga durata d’azione (con t > di 24 h) o con metaboliti attivi a lunga emivita. Dato il loro

1/2

effetto prolungato queste BDZ come il diazepam e il quazepam vengono usate nella terapia

degli stati ansiosi e prescritte anche nel trattamento della spasticità, dell’epilessie e come

ipnotici nei pazienti con concomitante ansia diurna.

Quando le BDZ vengono somministrate cronicamente devono essere attentamente considerati non

solo gli effetti della singola dose ma soprattutto gli effetti legati all’accumulo del farmaco, e quindi il

graduale aumento delle concentrazioni plasmatiche. Per le BDZ a breve e intermedia emivita i

fenomeni di accumulo saranno minori in quanto ciascuna dose è quasi completamente eliminata

prima della somministrazione successiva. Effetti residui giornalieri sono poco probabili e la

scomparsa del farmaco è praticamente completa dopo pochi giorni dall’interruzione del

trattamento. In particolare, la rapida eliminazione di molecole attive dopo la sospensione del

farmaco può portare a un’altrettanto rapida recrudescenza (rebound) dei sintomi clinici e talvolta

alla manifestazione di fenomeni di astinenza. Al contrario, nel caso delle BDZ a emivita lunga vi è

un maggiore accumulo e alla sospensione i composti attivi vengono eliminati più lentamente e ciò

minimizza o riduce i sintomi di rimbalzo. L’eccessiva sedazione, l’astenia e la riduzione della

performance psicomotoria e cognitiva sono le più frequenti conseguenze cliniche di un accumulo di

BDZ in seguito a somministrazioni ripetute.

Le principali BDZ di uso clinico sono:

Cloridiazepossido: ha proprietà miorilassanti, anticonvulsivanti, e depressive dei riflessi

 spinali. È utilizzato nel trattamento degli stati ansiosi e dei disturbi da somatizzazione

specie a carico dell’apparato gastroenterico e cardiovascolare.

Diazepam: è una BDZ a lunga emivita che tende ad accumularsi lentamente nel corso di

 un trattamento cronico, soprattutto in anziani o in soggetti con alterata funzionalità epatica.

È la BDZ

con il più ampio spettro d’azione: agisce da sedativo ipnotico, anticonvulsivante e

miorilassante. Grazie alla sua rapidità , dovuta all’alta liposolubilità e quindi alla capacità di

oltrepassare la BEE, somministrato per via orale o rettale, viene considerato il farmaco di

scelta nel trattamento di emergenza di diversi tipi di convulsioni come gli attacchi epilettici

acuti, le convulsioni neonatali e quelle di natura febbrile nell’età pediatrica. Inoltre, grazie

alle sue proprietà miorilassanti, è utilizzato in alcuni disturbi neurologici dove sia

necessario il controllo dell’ipertonia o della spasticità muscolare. In Italia è

commercializzato come Valium, Ansiolin ecc.

Clordesmetildiazepam: viene soprattutto utilizzato nel trattamento degli stati ansiosi con il nome

 commerciale di En.

Flurazepam: è un ipnotico long-‐acting quindi efficace soprattutto nelle insonnie caratterizzate

 da difficoltà di addormentamento, da frequenti interruzioni del sonno notturno o da risveglio

precoce.

Clobazam: grazie alla sua potente attività anticonvulsivante, e alla bassa incidenza degli

 effetti sedativi, tale farmaco si è dimostrato efficace in numerosi disturbi epilettici. Il suo

impiego è associato a fenomeni di tolleranza.

Bromazepam: oltre all’abituale impiego come ansiolitico è efficace nel trattamento dei

 DOC. È commercializzato con il nome di Lexotan.

Quazepam: ha attività ipnotica associata ad una bassa incidenza di effetti di rebound o



hangover.

Oxazepam: è tra le più indicate dell’ansia nell’anziano per l’assenza di fenomeni di



accumulo.

Lorazepam: è tra i farmaci di scelta nel trattamento dei disturbi d’ansia soprattutto negli

 anziani e nei pazienti con epatopatie. È commercializzato come Loranz eTavor.

Nitrazepam: il suo impiego principale è come ipno-‐inducente, ma è anche utilizzato come

 anticomiziale soprattutto nel trattamento degli spasmi infantili.

Flunitrazepam: impiegato come ipno-‐inducente e in anestesiologia; si dimostra indicato

 anche nelle insonnie intermedie e di risveglio precoce. È commercializzato come Roipnol e

necessita di ricettazione particolare in quanto viene usato come farmaco d’abuso da

tossicodipendenti e alcolisti.

Clonazepam: impiegato nella terapia delle epilessie e delle assenze. Attualmente ne è

 proposto l’impiego negli attacchi di panico, DOC e in associazione con i neurolettici nella

terapia della schizofrenia per una possibile azione di tipo serotoninergico più spiccata

rispetto alle altre BDZ. Il nome commerciale è Rivotril.

Alprazolam: commercializzato come Myalin e Xanax è indicato nel trattamento dei disturbi

 d’ansia soprattutto associati a depressione e nel trattamento del disturbo da attacchi di

panico.

Triazolam: l’elevata potenza e la notevole attività intrinseca la rendono una delle BDZ più

 efficaci nel potenziare il sistema GABAergico ed indurre l’effetto ipnotico. È indicato nei

casi di insonnia transitoria e di breve durata, ma a dosi elevate può indurre gravi alterazioni

della memoria e stati confusionali.

Midazolam: ha un effetto sedativo e ipno-‐inducente molto rapido, intenso e di breve durata. È

 utilizzato in anestesiologia e nella premedicazione prima di interventi chirurgici e diagnostici, in

anestesia locale, in terapia intensiva. Per os è particolarmente utile nella sedazione del

bambino. È commercializzato come Ipnovel e il suo uso è riservato alle strutture ospedaliere.

Flumazenil: è un’antagonista competitivo del recettore delle BDZ a livello del sito di legame per

questi farmaci sul recettore GABA . Questo composto si lega con altissima affinità al recettore

A

centrale delle BDZ e con un meccanismo competitivo previene l’interazione delle BDZ col proprio

sito di legame,

antagonizzandone così tutti gli effetti. È molto efficace nel revertire o prevenire l’effetto sedativo,

ipnotico, anestetico generale, indotto da dosi terapeutiche di BDZ nonché gli stessi effetti prodotti

da una overdose. Da un punto di vista molecolare e farmacologico ciò che lo differenzia dalle

benzodiazepine è l’assenza di attività intrinseca, cioè la sua incapacità di attivare il canale al Cl

GABA-‐dipendente. La sua distribuzione nei tessuti è rapida e la sua azione antagonistica immediata

e di breve durata (non più di 2h). Oggi si utilizza per il risveglio dall’anestesia indotta dalle BDZ e

nella terapia di emergenza nelle intossicazioni da BDZ. La dose sufficiente a revertire la sedazione

indotta da dosi terapeutiche di BDZ è di 0,2 mg infusi endovena eventualmente ripetuti fino a

quando non si raggiunge il livello di coscienza desiderato. Le sue ADR più frequenti sono vomito e

agitazione psicomotoria, accompagnate da vertigini e dolore nella sede di iniezione. ADR più gravi

come convulsioni e alterata funzione del sistema cardiocircolatorio sono rare e sono state

evidenziate soprattutto quando il flumazenil è somministrato in associazione con farmaci

antidepressivi.

Indicazioni: gli effetti livello centrale delle BDZ sono indotti con dosaggi praticamente privi di

 rilevanti reazioni avverse e tossiche. Le BDZ non sono più considerate il farmaco di prima scelta

per il trattamento a lungo termine dei disturbi d’ansia dove sono state sostituite dagli

antidepressivi. Il vantaggio presentato dalle BDZ rispetto alle altre molecole nel trattamento

dell’ansia è la notevole rapidità d’azione, con immediato miglioramento della sintomatologia fin

dalla prima somministrazione. Le BDZ sono spesso impiegate in associazione a

antidepressivi nelle prime 2/3 settimane nel trattamento dello stato ansioso. Tutte le BDZ a

dosaggi opportuni inducono effetti sedativo ipnotici sufficienti a facilitare il sonno. La scelta di

una specifica BDZ è in genere basata su criteri farmacocinetici. Ai pazienti con difficoltà di

addormentamento e a quelli che devono essere vigili durante il giorno è consigliabile

somministrare BDZ a breve durata d’azione che non provocano accumulo e sonnolenza

diurna. Le molecole con emivita intermedia sono adatte ai soggetti che lamentano risvegli

mattutini precoci, quelle a lunga emivita andrebbero riservate ai pazienti con concomitante ansia

diurna. Nel caso di insonnie occasionali causate da alterazioni nel ritmo circadiano (jet-‐lag)

l’assunzione di una BDZ è consigliata ma deve essere limitata o intermittente. Le BDZ sono

utilizzate prevalentemente per trattare l’epilessia e ridurre le manifestazioni convulsive ripetute,

anche se il loro uso clinico è limitato dalla comparsa di tolleranza durante il trattamento cronico.

Le BDZ trovano vasta applicazione in ambito anestesiologico e, grazie alle loro proprietà

sedative-‐miorilassanti-‐ anticonvulsivanti, nel trattamento della sindrome da astinenza alcolica.

Tuttavia sono inefficaci nel trattamento del mantenimento dell’astinenza a lungo termine. Negli

alcolisti in astinenza le BDZ perdono efficacia nell’indurre sedazione ma mantengono inalterata

la loro azione ansiolitica. Per le proprietà miorilassanti le BDZ sono usate in disturbi neurologici

dove sia necessario il controllo dell’ipertonia o della spasticità muscolare.

ADR: rappresentano per lo più un’accentuazione delle proprietà farmacologiche, dovuta spesso

 ad una prescrizione non corretta e ad un uso non razionale. La sedazione diurna,

l’incoordinazione e il disordine motorio nei movimenti volontari sono le reazioni più comuni. Si

aggiungono effetti di tipo cognitivo, amnesia anterograda e malessere generale. Per le BDZ

ipno-‐inducenti sono caratteristici i così detti effetti residui (hangover) di una dose ipnotica

serale, quali alterazione dello stato di vigilanza che può manifestarsi come sonnolenza

diurna, alterazione dell’attenzione, delle performances e disturbi dell’equilibrio. Tali effetti tipici

soprattutto delle BDZ a durata d’azione intermedia -‐ lunga sono spesso la conseguenza di una

errata scelta del farmaco, fatta senza tener conto delle caratteristiche del paziente oppure a

dosaggi troppo elevati. Negli anziani queste reazioni avverse sono amplificate

significativamente. Altre ADR meno frequenti possono essere debolezza, cefalea, nausea,

vomito,

diarrea ecc. Possono inoltre indurre negli anziani e nei bambini cerebrolesi effetti paradosso,

come l’ansia, gli attacchi di panico, la tachicardia e l’aumento ponderale. Sebbene non siano

agenti teratogeni la loro prescrizione in gravidanza non è consigliabile in quanto superano la

placenta e arrivano al feto. L’uso di BDZ in gravidanza può anche essere associato alla

comparsa nel nascituro di una sintomatologia simile alla “crisi d’astinenza” caratterizzata da

tremori, ipereccitabilità e disturbi a carico del sistema GI. L’assunzione di dosi massicce di BDZ

è raramente fatale a meno che tali farmaci non vengano assunti in associazione con alcolici o

con farmaci deprimenti del sistema nervoso centrale, quali neurolettici, barbiturici e analgesici

oppiacei. Nei casi di sovradosaggio risulta di grande utilità l’impiego del flumazenil in grado di

spiazzare in modo immediato le BDZ dai loro siti di legame.

Dipendenza e tolleranza: l’assunzione di BDZ prolungata nel tempo è associata a una

 progressiva perdita di efficacia soprattutto per gli effetti sedativo-‐ipnotico ed anticonvulsivante,

nota come tolleranza. I meccanismi alla base della tolleranza non sono ancora chiariti ma

numerose evidenze sperimentali hanno suggerito che possa essere associata a modificazioni

dell’espressione genica delle subunità del recettore GABA . Gli alcolisti e i tossicodipendenti,

A

che spesso utilizzano le BDZ come droga sostitutiva o come automedicazione, possono

sviluppare tolleranza di tipo farmacocinetico in quanto l’EtOH è un induttore del CYP3A4. La

tolleranza richiede un aumento del dosaggio che spesso si traduce nell’insorgenza della

dipendenza fisica che si evidenzia con la presenza di sintomi di astinenza in seguito alla

brusca sospensione del trattamento, e che comprende sintomi d’ansia, turbe del sonno,

irritabilità tremori e nei casi più gravi episodi convulsivi. Il tempo di insorgenza e la gravità della

sindrome astinenziale sono in relazione all’emivita della molecola, alla sua attività intrinseca, al

dosaggio e alla durata del trattamento. Più è breve l’emivita del farmaco e più precocemente

insorgeranno i sintomi dell’astinenza e viceversa per molecole a intermedia e lunga emivita. La

comparsa dei sintomi si manifesta generalmente quando la concentrazione plasmatica scende

al di sotto del 50% della concentrazione terapeutica. La sospensione delle BDZ induce

l’insonnia rebound di intensità maggiore rispetto al disturbo iniziale. L’insorgenza di tale effetto

è dipendente dalla cinetica della molecola: infatti, la sospensione di una BDZ a breve emivita

può provocare più facilmente fenomeni di rebound dopo 1-‐2 giorni dalla sospensione, mentre per

le BDZ a emivita lunga tra il 4° e il 14° giorno dalla sospensione. L’insorgenza della dipendenza

può essere limitata dalla durata del trattamento (non superiore a 4 mesi), dal dosaggio (dose

minima efficace) e dalla modalità di sospensione (graduale e prolungata nel tempo).

Interazioni farmacologiche: le BDZ sono abbastanza sicure sotto il profilo delle interazioni

 farmacologiche che comportano modificazioni dell’assorbimento e dei processi di ossidazione.

Fra le interazioni più rilevanti vi è quella con l’alcool (di tipo farmacodinamico) che si traduce in

un potenziamento della trasmissione inibitoria GABAergica. A bassi dosaggi, questa

interazione può comportare una semplice compromissione delle capacità motorie, mentre a

dosaggi più elevati, può portare a depressione respiratoria, cardiocircolatoria, coma e morte.

Sempre con l’alcool si evince un’interazione farmacocinetica, poiché quest’ultimo inibisce il

metabolismo delle BDZ, con aumento delle loro emivite di eliminazione ed accumulo a livello

plasmatico. È importante ricordare che la trasmissione inibitoria, come detto, viene

maggiormente aumentata dalla concomitante assunzione con farmaci deprimenti del SNC.

L’antagonista dei recettori H2, cimetidina, utilizzato nell’ulcera peptica, inibisce in modo

marcato il CYP450, determinando l’inibizione del metabolismo delle BDZ, a cui segue una

ridotta clearance, tranne nei casi di co-‐somministrazione con oxazepam e lorazepam, poiché

essi vengono direttamente coniugati con acido glucuronico ed eliminati. Anche i contraccettivi

orali, compresi quelli a basso contenuto estrogenico, inibiscono i processi di ossidazione delle

BDZ,

determinandone un aumento delle concentrazioni plasmatiche. Isoniazide e propranololo

inibiscono i processi di ossidazione delle BDZ, mentre la rifampicina, un induttore metabolico,

aumenta promuove l’escrezione delle BDZ. Infine, vanno ricordate le interferenze tra BDZ e

anticoagulanti orali di tipo cumarinico (Warfarin), con fenitoina e digossina.

Ansiolitici non benzodiazepinici: nonostante le BDZ rimangano il farmaco di prima scelta, nel

trattamento dei disturbi legati all’ansia, tranne nei casi in cui si instaura dipendenza e tolleranza, la

terapia può consistere anche di altri farmaci non ansiolitici come gli antidepressivi (trattati dopo).

Tra gli altri farmaci non ansiolitici occorre ricordare gli azapironi, di cui il maggior rappresentante è il

buspirone, una molecola che presenta una attività ansiolitica selettiva. Il farmaco è privo di effetto

anticonvulsivante e miorilassante e si dimostra dotato di scarso effetto sedativo. Non è correlato né

chimicamente né farmacologicamente alle benzodiazepine, ai barbiturici o ad altre sostanze

psicotrope. Nei pazienti trattati con buspirone, non si evidenzia sedazione o riduzione delle capacità

di eseguire prestazioni che richiedano attenzione, come ad esempio la capacità di guidare

autoveicoli. Buspirone ha un meccanismo d’azione sostanzialmente differente da quello delle

benzodiazepine. È infatti un agonista parziale dei recettori della serotonina di tipo 5-‐HT1A mentre

non interagisce direttamente con i recettori delle benzodiazepine e del GABA. Il farmaco inoltre,

funziona come antagonista D2 presinaptico della dopamina, nonché come un parziale agonista

del recettore α1.

Il maggiore svantaggio nell’uso del farmaco è rappresentato dal lungo intervallo (fino a 2

settimane) tra l’inizio della terapia e l’instaurarsi dell’effetto ansiolitico. Per tale motivo, non è

adatto per ottenere una rapida risoluzione della sintomatologia ansiosa, né per coloro che

assumevano BDZ poiché non ne allevia i sintomi dell’astinenza.

Tra gli antipsicotici atipici, la quetiapina è in grado di ridurre i sintomi ansiosi, rivelandosi più

efficace del placebo in soggetti da GAD. Anche l’olanzapina si è rivelata utile contro l’ansia.

I beta-‐bloccanti potrebbero avere applicazione ansiolitica, in quanto possono influenzare alcuni

sintomi ansiosi, quali tremori, palpitazioni e tachicardia. Tuttavia, è stato dimostrato che i questi

farmaci, tranne il propranololo, non hanno alcuna significativa attività ansiolitica.

Ipnotici non benzodiazepinici: lo zopiclone, capostipite dei ciclopirroloni, è stato il primo ipnotico a

meccanismo d’azione GABAergico utilizzato in clinica. L’effetto sedativo-‐ipnotico è raggiunto a dosi

inferiori a quelle necessarie per ottenere l’effetto convulsivante. Una sua peculiarità è quella di indurre

un sapore metallico. Sempre dei ciclopirroloni fa parte l’enantiomero dello zopiclone, l’es-‐zopiclone

non commercializzato in Italia.

L’unica molecola appartenente alle imidazopiridine è lo zolpidem, che viene metabolizzato a dare

composti inattivi. Sebbene i suoi effetti siano dovuti ad una interazione con il recettore per le BDZ,

questa molecola possiede un’attività sedativa-‐ipnotica a dosi inferiori per ottenere l’effetto

anticonvulsivante e miorilassante. Tale farmaco ha scarsa tendenza ad indurre tolleranza dopo

l’uso prolungato, ma sviluppa dipendenza in modo simile alle BDZ. Infine, lo zaleplon è l’unica

molecola della famiglia delle pirazolopirimidine entrata recentemente nella pratica medica. La

farmacocinetica dello zaleplon ha due caratteristiche peculiari: assorbimento ed eliminazione sono

rapidissimi, determinando un veloce inizio dell’attività farmacologica e una totale assenza di effetti

residui il giorno dopo. L’effetto sedativo viene attribuito, come per lo zolpidem, alla sua

preferenziale affinità per i recettori GABA nei quali è presente la subunità α1.

A

I barbiturici, deprimenti del SNC, sono stati usati a lungo nel trattamento dell’insonnia. Tuttavia,

oggi sono usati come anticonvulsivanti e nel trattamento sintomatico di alcune crisi epilettiche e in

anestesia.

Farmaci per il trattamento dei disturbi affettivi

Depressione maggiore: il manuale diagnostico e statistico delle malattie mentali DSM-‐IV descrive

due tipi di distturbi affettivi: la depressione maggiore e il disturbo bipolare. La depressione è una

patologia psiachiatrica caratterizzata da un’ampia gamma di sintomi che interessano l’area

emotivo-‐affettiva (riduzione dell’umore), l’area vegetativa (disturbi del sonno), l’attività psicomotoria e

la sfera cognitiva (altrazione della memoria e della capacità di concentrazione). Dati i sintomi

variabili la depressione non dovrebbe essere vista come una singola patologia ma come una

sindrome eterogenea.

L’ipotesi monoaminergica

suggerisce che la depressione è

direttamente collegabile a un

ridotto funzionamento della

neurotrasmissione

serotoninergica, noradrenergica

e anche se in misura minore

dopaminergica. Tale ipotesi è la

diretta conseguenza di studi

iniziati con l’osservazione

casuale che la reserpina,

utilizzata nel trattamento

dell’ipertensione, che agisce

inibendo l’immagazzinamento

vescicolare di diversi

neurotrasmettitori, riducendone

la disponibilità sinaptica,

induceva anche uno stato

depressivo. L’osservazione

effettuata con ala reserpina è

stata rafforzata dall’evidenza

che le prime classi di farmaci

efficaci come antidepressivi

(triciclici TCA e inibitori delle

MAO i-‐MAO) facilitavano,

potenziandola, la

neurotramessione

monoaminergica, sopratutto

noradrenergica e

serotoninergica.

Tuttavia da subito questa ipotesi si è rivelata insufficiente, poichè il potenziamento della

trasmissione monoaminergica poteva considerarsi il meccanismo iniziale dell’azione

antidepressiva, ma non poteva di per se mediare le azioni terapeutiche di questi farmaci. Infatti, gli

effetti terapeutici degli antidepressivi si manifestano dopo settimane dall’inizio della terapia

nonostante i livelli efficaci di farmaco nel sangue e nel cervello si raggiungano dopo poche

somministrazioni. La discrepanza tra gli effetti biochimici causati da i farmaci (osservabili in termini

di minuti/ore) e l’inizio dell’effetto terapeutico (osservabile dopo 2/3

settimane) ha fatto ipotizzare la necessità che specifici meccanismi adattativi debbano instaurarsi

nel tempo per determinare l’effetto antidepressivo. In effetti non vi sono molte evidenze dirette che

la depressione sia causata primariamente da anomalie nella trasmissione monoaminergica. Infatti,

studi su metaboliti delle monoamine non hanno definitivamente stabilito il contributo di questi

sisitemi alla fisiopatologia della depressione, suggerendo che, nonostante vi siano forti evidenze

che la modulazione dei sistemi monoaminergici possa trattare la depressione, tuttavia a priori non

vi sono ragioni per affermare che una errata regolazione di tali sistemi costituisca la base della

depressione. Inoltre bisogna considerare che non tutti i farmaci che facilitano la trasmissione

serotoninergica e noradrenergica sono farmaci antidepressivi (gli esempi più eclatanti sono la

cocaina e altre sostanze stimolanti) e che farmaci dotati di attività antidepressiva non inibiscono in

maniera significativa il reuptake delle monoamine. Nonostante tutti questi dubbi sulla teoria

monoaminergica della depressione essa ha costituito la base per la comprensione della biologia di

questa patologia.

La ricerca in ambito molecolare ha chiarito quali

potessero essere i processi adattativi che si verificano

durante la latenza necessaria per osservare un

beneficio. Tali processi adattativi coinvolgono

cambiamenti nell’espressione genica e nella

trsduzione del segnale di quei neurotrasmettitori

inizialemente implicati nella patogenesi e nel

trattamento della depressione. Uno dei più importanti

bersagli molecolari degli antidepressivi è

rappresentato dalle disfunzioni a livello dell’asse

ipotalamo-‐ipofisi-‐surrene (IIS). Queste osservazioni

correlano con l’evidenza che l’eccessiva esposizione

a situazioni di stress possa costituire uno dei fattori

precipitanti in alcuni casi di depressione, ed

un’ulteriore

prova di un suo coinvolgimento è rappresentato dal fatto che la risposta allo stress presenta come

principali effettori IIS e il SN simpatico, entrambi impropriamente regolati durante l’episodio

depressivo ma normalemnte funzionanti durante la fase di remissione. Le conseguenza dannose

dello stres non sono solo limitate alla possibilità di precipitare un episodio depressivo ma, nel

lungo termine, inducono anche una ridotta sintesi di molecole importanti per una normale

funzionalità neuronale. Recentemente è stato dimostrato che lo stress può ridurre l’espressione

del fattore neurotrofico BDNF e che gli antidepressivi, dopo uso cronico, sono in grado di revertire

tale effetto, suggerendo quindi che il tempo necessario per il ripristino della corretta produzione di

BDNF possa spiegare la latenza dell’effetto di tali farmaci. Tale ipotesi è supportata dal fatto che i

pazienti depressi mostrano livelli sierici di BDNF inferiori rispetto ai controlli. La ricerca ha

evidenziato che i farmaci antidepressivi sono in grado di interagire con le MAP kinasi e la via

PI3K; inoltre, modificano l’espressione di CREB (cAMP response eloement binding protein) a

livello trascrizionale e post-‐trascrizionale. CREB è un fattore di trascrizione che rappresenta un

elemento di convergenza di diversi pathways di trasduzione del segnale, attivati a loro volta da

diversi stimoli cellulari.

Farmaci antidepressivi: aumentano la concentrazione sinaptica delle monoamine come

conseguenza del blocco della ricaptazione neuronale, tuttavia anche l’inibizione degli enzimi

deputati alla loro degradazione raggiunge lo stesso scopo. Gli antidepressivi più prescritti sono gli

inibitori selettivi della ricaptazione delle serotonina (SSRI), suggerendo quindi un ruolo primario di

questo neurotrasmettitore in questa patologia.

L’inibizione delle MAO ad opera degli inibitori, con conseguente aumento della loro concentrazione

nello spazio sinaptico, suggeriva il miglioramento della depressione. Sono classificati in:

-‐ irreversibili o I-‐MAO: iproniazide, fenelzina, pargilina, deprenil. Inibiscono il CYP450 e pertanto

interagiscono con altre sostanze provocando interazioni farmacologiche. Occorre ricordare

interazioni con barbiturici, alcool, oppioidi, aspirina, cocaina, atropina, di cui prolungano

l’emivita e ne aumentano l’azione. A causa di queste interazioni, non possono essere

somministrati in concomitanza con cibi che contengono alte quantità di tiramina (formaggi e

salumi). Questi farmaci, inibendo la deaminazione dei neurotrasmettitori non contenuti nelle

vescicole sinaptiche, agiscono anche su monoamine dei cibi, quali la tiramina; il rischio è un

aumento della pressione arteriosa come conseguenza acuta dell’aumento della quantità di

neurotrasmettitore disponibile per il rilascio.

-‐ reversibili o RIMA: sono un nuovo gruppo di farmaci la cui selettività e reversibilità non richiede

restrizioni alimentari e non produce crisi ipertensive, data la bassa affinità per le MAO-‐A. Il loro

profilo di maneggevolezza e tollerabilità è sicuramente superiore a quello degli irreversibili, ma

inferiore a quello dei TCA, come dimostrato da alcune ADR, quali nausea, stipsi, impotenza,

cefalea e insonnia. Tali ADR sono da correlare alla vasta distribuzione di questi enzimi presenti sia

a livello centrale che periferico. Il farmaco più noto di questa classe è la meclobemide, con un

dosaggio di 200-‐600 mg due volte al giorno. Tuttavia, interagisce con L-‐DOPA, morfina, barbiturici,

ipoglicemizzanti orali, insulina, antiepilettici, TCA e SSRI.

Per quanto riguarda i TCA, tale categoria di farmaci ha rappresentato e rappresenta tuttora una

valida alternativa nella terapia della depressione. Si ricordano tra i principali farmaci la nortriptilina e

l’amitriptilina, l’imipramina e la desipramina. A causa dei potenziali effetti collaterali gravi, i TCA non

sono generalmente usati come farmaci di prima scelta nel trattamento della depressione. Il loro

meccanismo principale consiste nell’inibizione del reuptake di monoamine quali, NA e 5-‐HT, con

conseguente aumento del tempo in cui tali ammine esse permangono nello spazio sinaptico e

possono interagire con i rispettivi recettori postsinaptici. I TCA sono assorbiti bene per via orale e si

legano per il 90% alle proteine plasmatiche. Il loro metabolismo genera spesso metaboliti attivi che

si legano alle proteine plasmatiche, permanendo nell’organismo più a lungo, ed aumentando

l’emivita e l’azione del farmaco.

Sono eliminati prevalentemente a livello renale e il dosaggio (75-‐250 mg) deve essere adeguato a

seconda della gravità della patologia, dell’età del paziente e sue condizioni mediche e del farmaco

stesso. I TCA inibiscono diverse isoforme enzimatiche della famiglia CYP450 e danno interazioni

farmacodinamiche con farmaci usati per le patologie del SNC, tra cui BDZ, barbiturici, antipsicotici e

antipertensivi. Tutti i TCA presentano un profilo di ADR simili derivanti dall’interazione di queste

molecole non solo con il NET e il SERT, ma anche con recettori muscarinici (xerostomia, stipsi,

ritenzione urinaria, visione offuscata), H1 istaminergici (sedazione, sudorazione e aumento di peso) e

α-‐1 adrenergici (ipotensione posturale, vertigini, tachicardia riflessa). A causa di queste reazioni

avverse, soprattutto a livello cardiovascolare, se ne sconsiglia l’uso nei pazienti anziani. Per gli stessi

motivi, sono controindicate nei soggetti con glaucoma, malattie cardiache, diabete, epilessia e

ipertrofia prostatica.

Gli SSRI sono farmaci non triciclici molto più maneggevoli e trattabili dei farmaci trattati finora.

Vanno ricordate: fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina, citalopram, escitalopram.

L’azione degli SSRI si esplica attraverso l’inibizione selettiva del SERT con aumento dei livelli

sinaptici di 5-‐ HT. L’ escitalopram è il più potente a cui seguono in ordine decrescente: paroxetina,

citalopram, fluvoxamina, sertralina e fluoxetina. Il più selettivo nei confronti del SERT è il

citalopram, mentre la fluoxetina è la meno selettiva. Si somministrano per os dato il loro buono

assorbimento a livello gastrico. La loro emivita è compresa fra le 15 e le 48 ore. Gli SSRI

interagiscono con: antiaritmici, antidepressivi, antipsicotici, beta-‐bloccanti, oppioidi, barbiturici,

calcio-‐antagonisti.

Nella grande maggioranza dei casi gli effetti collaterali sono di lieve entità e autolimitantesi,

rientrando per lo più nell'ambito della cefalea e dei disturbi gastrointestinali. Gli effetti collaterali più

frequenti sono emesi, cefalea e nausea, attribuibili ai recettori 5-‐HT3; insonnia, aumento dell’ansia e

disturbi della sessualità associati al recettore 5-‐HT2.

In alcuni casi è stato dimostrato che anche queste molecole, come i farmaci triciclici, possono dare

un prolungamento dell'intervallo QT e provocare aritmie. Generalmente l'assunzione di questi

farmaci, in particolare della fluoxetina, e come del resto degli altri antidepressivi, è fortemente

sconsigliata in gravidanza e allattamento, sebbene la letteratura mondiale sia concorde nel non

attribuire teratogenicità agli antidepressivi. La loro assunzione non determina aumento del rischio

di malformazioni fetali e/o neonatali ma viene comunque riconosciuta la possibilità che possano

manifestarsi nel bambino, anche se non frequentemente, alcuni sintomi quali tremori, brividi,

ipoglicemia, ittero. Molto più raramente è stata anche segnalata la presenza di difficoltà

respiratorie. Tutti i sintomi hanno comunque carattere transitorio e regrediscono spontaneamente.

Possiamo quindi concludere che l’assunzione di antidepressivi e/o ansiolitici durante la gravidanza

pone problemi complessi e che la corretta valutazione rischi/benefici rende necessario che la

donna si avvalga della consulenza del medico, dello psichiatra e del ginecologo.

L’assunzione di questi farmaci, nel caso in cui vengano associati all’uso di I-‐MAO irreversibili

come la fenelzina, può determinare la cosiddetta “sindrome serotoninergica” dovuta a un eccesso di

attività serotoninergica a livello del sistema nervoso centrale e periferico. Nelle forme più lievi

possono verificarsi semplicemente tachicardia, brividi, sudorazione, cefalea, midriasi, tremori

intermittenti, spasmi e riflessi accentuati. L'intossicazione moderata può provocare diarrea,

ipertensione arteriosa, ipertermia (febbre > 41°) ed iper-‐reflessia. Possono comparire alterazioni

dello stato mentale quali ipervigilanza ed agitazione. Il trattamento consiste nella sospensione di

farmaci che possono contribuire a scatenare e sostenere la sindrome e, nei casi moderati o gravi,

nella somministrazione di un antagonista della serotonina. Un importante trattamento adiuvante

include il controllo dell'agitazione tramite la somministrazione di benzodiazepine.

Farmaci antidepressivi atipici:

• SNRI (interagiscono con la trasmissione serotoninergica e noradrenergica): la concomitante

somministrazione di SSRI e NARI ha dimostrato che veniva migliorata la risposta alla

depressione. Tale osservazione si è tradotta nella classe di farmaci SNRI di cui il capostipite è

la venlafaxina che presenta come caratteristica peculiare quella di non interagire coi recettori

muscarinici, istaminergici e adrenergici. Tuttavia le ADR sono rappresentate dalla

stimolazione del sistema serotoninergico. Tale stimolazione causa: nausea, cefalea, disturbi

del sonno, mentre meno frequentemente si osservano disturbi della sfera sessuale ed

irritabilità. La venlafaxina è somministrata per os essendo bene assorbita a livello gastrico con

una dose che varia tra i 75 e i 375 mg/die.

• Antidepressivi che interagiscono con la trasmissione serotoninergica: i principali sono nefazodone

e trazodone. Il primo blocca in maniera selettiva i recettori serotoninergici postsinaptici ed inibisce

la ricaptazione di 5-‐HT. Inibisce inoltre il CYP3A4 e quindi può interagire con diversi farmaci. Il

secondo è dotato di proprietà sedative e antidepressive il cui meccanismo d’azione probabile è un

potenziamento dell’attività serotoninergica attraverso la formazione di un proprio metabolita.

• Antidepressivi che interagiscono con la trasmissione dopaminergica: l’amisulpiride è un

antipsicotico la cui azione dipende dal dosaggio. L’effetto antidepressivo si ha a basse dosi,

infatti aumenta il rilascio di

DA, bloccando i recettori D2 presinaptici. A dosi più elevate si ha il blocco dei recettori

dopaminergici postsinaptici con comparsa di effetti extrapiramidali ed iperprolattinemia.

• Antidepressivi che interagiscono con la trasmissione noradrenergica e dopaminergica: il

bupropione è un antidepressivo atipico che agisce inibendo la ricaptazione di DA e NA senza

effetti sulla 5-‐HT. Si usa nel trattamento della depressione (anche quella stagionale), nonché

come trattamento nella cessazione del fumo.

Disturbo bipolare: il disturbo bipolare è caratterizzato da alternanza di episodi maniacali alternati a

episodi depressivi. Durante la fase maniacale (mania acuta) il paziente presenta eccitabilità fino ad

aggressività, allucinazioni, iperattività, ridotta necessità di sonno, delirio di onnipotenza,

comportamento disorganizzato fino a grave compromissione funzionale. Quando questi sintomi sono

più attenuati, non si manifestano comportamenti psicotici e non si verifica compromissione

funzionale, si parla di ipomania. La fase depressiva è invece caratterizzata da disinteresse verso

se stessi e la realtà circostante, incapacità affettiva, asocialità. La classificazione DSM-‐IV relativa alle

malattie mentali distingue fra disturbo bipolare di tipo I e di tipo II. Il primo è caratterizzato da episodi

maniacali, depressivi o misti intervallati a periodi di normalità del paziente; il secondo è

caratterizzato da episodi di tipo ipomaniacale accompagnato da episodi depressivi o misti. Sia nel

disturbo bipolare I che II, la fase depressiva tende a predominare sulla fase di eccitazione neurologica.

Con il proseguire della malattia fino al 50% dei pazienti tende a sviluppare una forma definita a “cicli

rapidi“ in cui gli episodi maniacali sono 4 o più di 4 all’anno. Circa il 15-‐20% dei pazienti con disturbo

bipolare presenta ideazione o tentativo di suicidio e il rischio è maggiore durante la fase

depressiva o in concomitanza degli episodi a carattere misto è nei momenti di sospensione

della terapia farmacologica.

Litio: è un farmaco stabilizzante dell’umore, impiegato nel trattamento del disturbo bipolare

perché in grado di trattare sia gli episodi di mania sia di depressione. Il litio è utilizzato nel

trattamento dei disordini affettivi bipolari ricorrenti (forme maniaco-‐depressive), nel trattamento della

mania acuta ed è anche somministrato in pazienti affetti da disordini unipolari (depressione). E’

farmaco di scelta nel trattamento dell’episodio maniacale acuto e nella prevenzione delle recidive.

Il trattamento farmacologico è risultato efficace anche nel controllare eventuali comportamenti volti

al suicido. Il litio possiede un lento inizio d’azione e non risulta efficace in circa un terzo dei

pazienti. Poiché gli effetti terapeutici del litio richiedono un tempo di latenza di circa 3-‐6 settimane, è

importante fornire al paziente una “copertura farmacologica“ per questo lasso di tempo. Con la

sospensione del litio circa la metà dei pazienti presenta una ricaduta entro 6 mesi. In politerapia il

litio viene associato con la carbamazepina. L’associazione del litio alla carbamazepina è risultata

più efficace rispetto alle singole monoterapie ed ha evidenziato un’efficacia sovrapponibile

considerando le due forme, a “cicli rapidi“ e a “cicli non rapidi“, del disturbo bipolare. Il litio è un

farmaco con indice terapeutico basso e pertanto la concentrazione plasmatica (litiemia) deve

essere monitorata con regolarità. Chimicamente il litio è un catione monovalente simile al sodio e

al potassio.

Viene somministrato per via orale come sale di carbonato o citrato (più solubile in acqua). Il sale di

carbonato viene utilizzato più frequentemente in quanto possiede un’emivita maggiore e contiene,

a parità di peso, maggiori percentuali di litio rispetto agli altri sali.

Il meccanismo d’azione del litio non è stato ancora del tutto chiarito; sembra che il farmaco, in

seguito a trattamento acuto, sia in grado di competere con gli ioni sodio, potassio, calcio e

magnesio, durante il trasporto ionico transmembrana nei neuroni. Il litio possiede un gradiente di

distribuzione attraverso le membrane biologiche relativamente basso, a differenza di sodio e di

potassio ed è in grado di passare attraverso i canali del sodio. Il farmaco può sostituirsi al sodio

nei processi che determinano l’insorgere del

potenziale d’azione nella cellula nervosa, ma non può fungere da “substrato” adeguato per la

pompa del sodio e non è quindi in grado di mantenere il potenziale di membrana. Alte

concentrazioni di litio bloccano i canali del potassio. Non esistono invece indicazioni certe circa le

interferenze del litio, alle concentrazioni terapeutiche, con il trasporto degli altri cationi mono e

bivalenti.

Il litio, dopo somministrazione acuta, sembra interferire con il metabolismo (sintesi, deposito,

rilascio e ricaptazione) delle amine biogene che sono implicate nella genesi delle turbe dell’umore

(noradrenalina, adrenalina, serotonina, dopamina). Infatti a concentrazioni di 1-‐10 mEq/L il litio

inibisce il rilascio, indotto dalla depolarizzazione e dipendente dal calcio, di noradrenalina e

dopamina dalle terminazioni nervose, ma non quello di serotonina che anzi viene aumentato

specialmente nell’ippocampo. Il litio aumenta inoltre la ricaptazione e l’immagazzinamento in sede

pre-‐sinaptica delle catecolamine, determinando un incremento della loro inattivazione, mentre ha

scarso effetto sulla capacità di legame di molecole che interagiscono con i recettori adrenergici.

L’effetto terapeutico del litio è tardivo poiché insorge dopo 5-‐7 giorni dall’inizio del trattamento ed

aumenta ulteriormente dopo 10-‐21 giorni.

Dopo trattamento cronico il litio altera alcuni segnali nel processo di comunicazione cellulare, in

particolare altera i sistemi dei secondi messaggeri che coinvolgono il cAMP e l’inositolo-‐1,4,5-‐

trifosfato/diacilglicerolo (IP3/DAG). I secondi messaggeri sono molecole attivate dall’interazione

neurotrasmettitore-‐recettore che inducono a loro volta l’attivazione di protein-‐chinasi, enzimi che

fosforilano substrati proteici rappresentanti gli effettori della risposta biologica. L’interazione fra litio

e secondi messaggeri costituisce parte del meccanismo alla base della sua efficacia terapeutica nei

disturbi dell’umore. L’azione del litio a livello del sistema del cAMP è di tipo inibitorio. lo ione blocca

infatti l’adenilatociclasi.

A livello del metabolismo dell’inositolo, il litio inibisce sensibilmente l’enzima inositolo-‐1-‐fosfatasi,

bloccando in tal modo la trasformazione a livello cerebrale del fosfatidilinositolo (inositolo-‐1-‐fosfato,

IP) ad inositolo: si determina in questa maniera un aumento dei livelli cerebrali di IP ed una

diminuzione della concentrazione di inositolo. Poiché l’inositolo è necessario per la sintesi dei

fosfoinositoli (inositolfosfati) che costituiscono i fosfolipidi di membrana, è stato ipotizzato che il litio

eserciti la sua attività terapeutica alterando le risposte cellulari dei neurotrasmettitori i cui effetti

sono mediati dal sistema di messaggeri derivati dall’inositolo. Questo sistema comporta

l’attivazione extracellulare della fosfolipasi C che porta al rilascio dai fosfolipidi di membrana di

inositolo-‐1,4,5 trifosfato e diacilglicerolo che a livello intracellulare determinano l’aumento dello ione

calcio e l’attivazione della proteinchinasi C, che a sua volta fosforila, attivandole, proteine effettrici

della risposta cellulare. L’inositolo non supera la barriera ematoencefalica, per cui le cellule

nervose non possono approvvigionarsi di inositolo dai tessuti periferici attraverso il sangue, ma

sono costrette a sintetizzarlo in situ a partire dall’inositolo-‐1-‐fosfato. Gli effetti del litio sul

metabolismo degli inositolfosfati sono mediati dallo stato di attivazione del sistema recettoriale.

Una cellula ad elevata attività accumulerà rapidamente IP e, per inibizione del litio sulla inositolo-‐1-‐

fosfatasi, rimarrà ben presto priva dell’inositolo necessario per la risintesi di fosfoinositoli, non

potendo più essere in grado di rispondere alle successive stimolazioni. Si pensa quindi che

l’azione del litio abbia come bersaglio solo quei sistemi neuronali in cui il turnover degli inositoli è

particolarmente rapido: questo potrebbe spiegare perché il litio è utile per il trattamento sia di

episodi depressivi che di quelli maniacali, cioè di stati comportamentali che riflettono l’attivazione

di sistemi neuronali diversi.

Il litio agisce anche overesprimendo la proteina antiapoptotica Bcl-‐2 con effetto neuro protettivo

importante sia per la stabilizzazione dell’umore sia per il potenziale trattamento di patologie a

componente neurodegenerativa. L’effetto neuroprotettivo aumenta l’espressione del BDNF in

grado di proteggere i neuroni corticali dall’eccitotossicità indotta dal glutammato.

La somministrazione di litio comporta la comparsa di effetti collaterali dose-‐dipendenti, quali nausea

e diarrea, tremore fine localizzato alle mani, stanchezza e debolezza muscolare, sonnolenza,

aumento ponderale, poliuria e polidipsia, tremore, diarrea, ipotiroidismo. La comparsa di

confusione mentale, contrazioni muscolari involontarie (mioclono) possono essere spesso segno

di dosaggi eccessivi di litio. Il litio è indicato nel trattamento della leucopenia da farmaci (iatrogena)

in quanto stimola il rilascio del fattore di crescita ematopoietico (CSF). La somministrazione dei

sali di litio aumenta in maniera significativa i granulociti neutrofili e in minor misura i granulociti

eosinofili e i linfociti. A livello della tiroide causa ipotiroidismo per interferenza con la sintesi di

tiroxina, ipertrofia tiroidea benigna, tiroidite autoimmune; ha effetto insulino-‐simile per la sua

capacità di interferire con il metabolismo dei carboidrati.

sebbene possa causare difetti cardiaci fetali con un rischio assoluto pari a 5 volte quello osservato

nella popolazione generale, il litio è considerato un farmaco con bassa teratogenicità per cui il suo

utilizzo in gravidanza dovrebbe essere valutato opportunamente considerando i benefici clinici nel

trattamento per la madre e il rischio di tossicità per il feto. Le linee guida del NICE (National

Institute for Health and Clinical Excellence) consigliano di non somministrare abitualmente il litio

durante il primo trimestre di gravidanza. Nelle schede tecniche delle specialità medicinali a base di

litio la gravidanza e l’allattamento sono riportate fra le controindicazioni relative all’impiego del

farmaco.

Fra gli stabilizzanti dell’umore ricordiamo la carbamazapina, l’acido valproico e la lamotrigina

tutti ad azione anticonvulsivante e pertanto trattati subito dopo.

Farmaci per il trattamento delle epilessie

Epilessie: si tratta di un insieme di sindromi diverse accomunate dal ripetersi di episodi clinici

(crisi) riconducibili ad un’anomala, improvvisa, eccessiva e disordinata scarica dei neuroni situati

prevalentemente a livello della corteccia cerebrale. Il sito in cui si verifica la scarica elettrica

determina i sintomi che vengono prodotti: per esempio, gli attacchi epilettici possono causare

convulsioni se viene coinvolta la corteccia motoria; possono causare allucinazioni visive, uditive o

olfattive se viene coinvolta la corteccia parietale o quella occipitale.

Se la scarica è localizzata ad una porzione limitata della corteccia si parla di crisi parziale o

 focale. I sintomi di ciascun tipo di attacco dipendono dal sito della scarica neuronale E

dall’entità della diffusione dell’attività elettrica ad altri neuroni del cervello. Gli attacchi parziali

possono progredire, diventando convulsioni tonico-‐clonico generalizzate.

a. Attacchi parziali semplici: questi attacchi sono causati da un gruppo di neuroni iperattivi con

attività elettrica anormale E sono confinati on singolo focus nel cervello; l’alterazione elettrica

non si diffonde. Il paziente non perde coscienza e spesso esibisce attività anormale in un

singolo arto un gruppo di muscoli controllato dalla regione del cervello in cui avviene

l’alterazione. Il paziente può anche mostrare distorsioni sensoriali. Gli attacchi parziali semplici

possono presentarsi a qualunque età.

b. Attacchi parziali complessi: questi attacchi sono caratterizzati da complesse allucinazioni

sensoriali, distorsione mentale e perdita di coscienza. La disfunzione motoria può

comprendere movimenti di masticazione, diarrea, minzione. La maggior parte dei soggetti con

epilessia parziale complessa al primo episodio compulsivo prima dei vent’anni di età.

Nel caso degli attacchi generalizzati, questi originano localmente, ma si diffondono

 rapidamente e producono scariche elettriche anormali in tutti e due emisferi del cervello. Gli

attacchi generalizzati possono essere convulsivi o non convulsivi; di solito il paziente perde

immediatamente la coscienza.

a. Attacchi tonico-‐clonici (grande male): questa è la forma di epilessia più frequente e più

drammatica. Gli attacchi provocano perdita della coscienza, seguita da fasi toniche (i muscoli

improvvisamente si irrigidiscono) e poi cloniche (i muscoli della persona iniziano a contrarsi e

a rilassarsi rapidamente, causando convulsioni). Nella fase clonica vi è deviazione degli occhi

in alto, la lingua è spesso imbrigliata; l'incontinenza è presente in alcuni casi. Il sonno segue

invariabilmente una crisi tonico clonica. Spesso sono presenti confusione e amnesia al

risveglio.

b. Assenze (piccolo male): questi attacchi sono caratterizzati da una perdita di coscienza

breve, improvvisa e autolimitante. I primi attacchi si verificano impazienti di 3-‐5 anni e

continuano fino alla pubertà. Il paziente sbarra gli occhi e batte rapidamente le palpebre per un

periodo di circa 3-‐5 secondi.

c. Attacchi mioclonici: questi attacchi consistono in breve episodi di contrazioni muscolari che

possono ripetersi per diversi minuti. Gli attacchi mioclonici sono rari, si verificano a qualunque

età e, spesso, sono la conseguenza di un danno neurologico permanente causato da ipossia,

uremia, encefalite o avvelenamento da farmaci.

d. Convulsioni febbrili: i bambini piccoli (dai tre mesi ai cinque anni di età) sviluppano spesso

convulsioni durante la malattia accompagnata da febbre alta. Gli attacchi febbrili consistono in

convulsioni tonico-‐cloniche di breve durata. Nonostante le convulsioni febbrili possano

spaventare chi vi assiste, esse sono benigne e non sono causa di morte, danno neurologico,

lesioni o disturbi dell’apprendimento; raramente necessitano di trattamenti terapeutici.

e. Stato epilettico: gli attacchi sono rapidamente ricorrenti.

Infine crisi che esordiscono interessando d’emblè tutta la corteccia (entrambi gli emifesferi)

prendono il nome di crisi generalizzate primarie.

Fra queste manifestazioni cliniche particolare attenzione va rivolta alle assenze: crisi

generalizzate che coinvolgono entrambi gli emisferi cerebrali e si originano dal firing tra

talamo e corteccia, ovvero dalla continua scarica reciproca tra queste due aree.

Le crisi di assenza, evidenziabili come scariche punta-‐onda di 3 Hz di frequenza all’EEG, sono

causate dall’iperattività dei canali al calcio voltaggio-‐dipendenti T a bassa soglia. L’inibizione

di questi canali da parte di alcuni farmaci (etosuccimide, acido valproico, lamotrigina) ed è alla

base della terapia per le assenze.

Il manifestarsi di una crisi epilettica è la conseguenza di un’alterazione dei meccanismi regolatori,

inibitori ed eccitatori che modulano lo stato di polarizzazione della membrana neuronale.

I farmaci efficaci per ridurre gli attacchi compulsivi possono bloccare l’avvio dell’attività di scarica

elettrica dall’area focale o, più comunemente, prevenire la diffusione della scarica elettrica normale

verso le aree cerebrali adiacenti.

Il principale approccio terapeutico si basa sull’uso di farmaci antiepilettici caratterizzati da tre

principali meccanismi d’azione:

• Modulazione dei canali ionici voltaggio dipendenti, con particolare riferimento ai canali al sodio

e al calcio

• Potenziamento dei sistemi inibitori, principalmente GABA-‐mediati

• Antagonismo dei sistemi eccitatori, come quello glutammatergico

Il trattamento farmacologico iniziare per sopprimere o ridurre l’incidenza di attacchi convulsivi

dipende dallo specifico tipo di attacco. FIG pag 145 Harvey

Gli attacchi tonico-‐clonici pertanto sono trattati diversamente dalle assenze. Parecchi farmaci

possono essere ugualmente efficaci e, spesso, la tossicità del singolo composto la principale

caratteristica considerata per la scelta del farmaco.

I farmaci antiepilettici introdotti in terapia prima degli anni 70 sono tuttora largamente utilizzati e

sono: carbamazepina, acido valproico (valproato), fenitoina, fenobarbital, primidone, etosuccimide,

BDZ. Nell’ultimo decennio sono stati introdotti altri farmaci quali lamotrigina, oxcarbazepina,

topiramato, il levetiracetam, fosfenitoina, gabapentin, la tiagabina, zonisamide, vigabatrin,

felbamato. In generale una terapia antiepilettica è indicata quando si siano verificate almeno due

crisi. In pazienti ad alto rischio di recidiva può essere giustificato un trattamento anche dopo una

sola crisi. È fondamentale spiegare al paziente l’importanza di un’assunzione regolare di farmaci

così come informarlo che la sospensione brusca della terapia può essere molto pericolosa ed

esitare in uno stato di male epilettico. Tale condizione patologica si caratterizza per la presenza di

crisi prolungate o ricorrenti senza recupero della funzionalità tra le stesse. Lo stato epilettico

convulsivo implica un rischio di mortalità o danno neuronale permanente e richiede un trattamento

aggressivo di emergenza che consiste nella somministrazione parenterale di farmaci antiepilettici

oppure nel trattamento precoce con lorazepam, e se le crisi persistono dopo trenta minuti, si può

intervenire con fenitoina in infusione continua, sotto monitoraggio cardiaco. Nei pazienti che non

rispondono a tale terapia sono necessari interventi farmacologici più complessi, compreso il ricorso

all’anestesia generale. È consigliabile iniziare la terapia antiepilettica con un solo farmaco

(monoterapia) privilegiando quello che assicuri il miglior rapporto rischio/beneficio. Si procederà

quindi ad un aumento graduale della dose, sino al raggiungimento della dose minima di

mantenimento prescelta. Se le crisi non sono completamente controllate alle dosi minime tollerate

bisognerà rivalutare la diagnosi e passare

gradualmente a un secondo farmaco. Se anche il secondo farmaco non controlla completamente le

crisi si potranno utilizzare altri farmaci, in genere in terapie di combinazione. Obbiettivo primario

della terapia deve essere il miglioramento della qualità della vita attraverso il controllo completo

delle crisi. Questo obbiettivo può essere raggiunto in circa il 70% dei pazienti. Dopo un periodo di

almeno due anni senza crisi, si può sospendere la terapia con molta gradualità, sentito il parere del

paziente e considerato il rapporto rischio beneficio della sospensione.

BOX: monitoraggio dei livelli plasmatici dei farmaci antiepilettici

Una corretta terapia dell’epilessia richiede che la posologia sia adattata alle caratteristiche del

singolo paziente. Gli antiepilettici si somministrano in rapporto al peso corporeo anche se si

raccomandano sempre dosaggi plasmatici. In letteratura sono descritti intervalli ottimali di

concentrazione per numerosi antiepilettici; tuttavia questi intervalli hanno soltanto un valore

probabilistico. Numerosi pazienti infatti presentano una risposta ottimale a concentrazioni inferiori

al range ottimale, mentre altri possono necessitare e tollerare bene concentrazioni al di sopra del

range. Se il paziente risponde bene a concentrazioni al di fuori dell’intervallo terapeutico, non vi è

motivo di modificare la terapia. In alcuni casi è possibile identificare empiricamente la

concentrazione a cui il paziente presenta la risposta migliore. Di regola la concentrazione va

misurata in condizioni di staedy-‐state (dopo almeno 4 emivite dall’ultima modifica della terapia),

preferibilmente prima che sia assunta la prima dose della giornata. Le situazioni in cui il

monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche è particolarmente indicato sono:

Individuazione del valore di concentrazione a cui il paziente ha dimostrato un effetto ottimale

 (da usare come riferimento nelle eventuali successive modifiche della terapia)

Controllo inadeguato delle crisi nonostante posologie elevate (ad esempio pazienti con

 farmacocinetica abnorme o scarsa compliance)

Per differenziare tra segni di sotto-‐ e di sovra-‐dosaggio (talvolta concentrazioni eccessive

 possono sfociare in un peggioramento paradosso delle crisi)

Per avere un elemento aggiuntivo nei casi di sospetta tossicità

 Quando il paziente presenti reazioni inattese in rapporto alla posologia somministrata



BOX: farmaci antiepilettici in gravidanza

Gli antiepilettici nel primo trimestre di gravidanza aumentano di 2-‐3 volte il rischio di malformazioni

fetali. Per questi motivi si raccomanda alle donne sotto terapia farmacologica con antiepilettici:

Se la donna è in età fertile, le si somministra il farmaco più indicato per il controllo delle crisi.

 L’acido valproico è tra i farmaci che inducono un maggior rischio di malformazioni fetali (spina

bifida) rispetto a carbamazepina e lamotrigina. L’opportunità di prescrivere acido valproico

quale farmaco di prima scelta a donne in età fertile va adeguatamente soppesata.

È opportuno razionalizzare la terapia almeno 6 mesi prima del concepimento, stabilizzando la

 paziente sulla dose minima efficace ed evitando se possibile politerapie. Se si usa acido

valproico è consigliato suddividere la somministrazione in 3-‐4 dosi giornaliere.

Per tutta la gravidanza somministrare acido folico (0,4 mg/die). In caso di trattamento con

 carbamazepina o acido valproico, o in presenza di gravidanze precedenti esitate in difetti del

tubo neurale la dose di acido folico dovrebbe essere aumentata a 4 mg/die.

Crisi convulsive durante la gravidanza possono recare danno allo sviluppo fetale. Per questo

 motivo, modificazioni della terapia durante la gravidanza sono indicate solo se necessarie per

il controllo delle crisi.

I livelli plasmatici di diversi antiepilettici si riducono durante la gravidanza. Nel caso di fenitoina

 e acido valproico, la riduzione della concentrazione plasmatica totale può essere ingannevole

in quanto non necessariamente associata a modificazioni parallele della concentrazione libera

responsabile dell’effetto farmacologico.

Si raccomanda un’ecografia a 18-‐20 settimane per la diagnosi precoce di alcune anomalie fetali

 come difetti cardiaci e del tubo neurale.

I farmaci antiepilettici che inducono CYP sono stati associati a deficit di vitamina K nel neonato, che

 può condurre a coagulopatia e emorragia cerebrale. È stato raccomandato come profilassi il

trattamento con vitamina K, alla dose di 10 mg/die, durante l’ultimo mese di gestazione.

Carbamazepina: è un farmaco anticonvulsivante orale strutturalmente è correlata ai farmaci

antidepressivi triciclici. Il farmaco viene utilizzato principalmente nel trattamento di tutti i tipi di

epilessia, tranne le assenze in quanto il suo meccanismo d’azione prevede il blocco dei canali del

sodio voltaggio dipendenti con inibizione della trasmissione dell’impulso nervoso, il blocco della

liberazione di trasmettitori eccitatori quali il glutammato e l'inibizione della ricaptazione della

noradrenalina. La carbamazepina non è coinvolta nel blocco dei canali al calcio di tipo T e pertanto

non è utilizzabile nelle assenze. È il famraco di prima scelata per tutti gli attacchi parziali.

La carbamazepina è efficace anche nel trattamento del dolore di origine neurologica

(neuropatico) come, ad esempio, la nevralgia del trigemino; nella nevralgia glossofaringea e in

altre sindromi dolorose quali la sclerosi multipla.

Il farmaco possiede anche proprietà anticolinergiche, antidiuretiche, antiaritmiche, antidepressive,

sedative e bloccanti neuromuscolari. Alcuni studi hanno evidenziato un possibile ruolo terapeutico

del farmaco anche nel trattamento di alcuni disordini psichiatrici tra cui la sindrome depressiva

bipolare; la carbamazepina, infatti, ha indotto risposte terapeutiche in pazienti maniaco-‐depressivi nei

quali il litio non era stato efficace.

Farmacocinetica: viene assunta per os in quanto ha una buona biodisponibilità orale. La

 carbamazepina è un induttore sia dell'isoenzima citocromiale CYP3A4 sia di CYP2C9. Poiché

circa il 50% dei farmaci è metabolizzato dal solo CYP3A4, verso cui l'antiepilettico si comporta

come un potente induttore, il rischio di interazione farmacologica della carbamazepina è

elevato. L'induzione metabolica esercitata dalla carbamazepina determina la riduzione della

concentrazione plasmatica del farmaco substrato del CYP3A4 o del CYP2C9 somministrato in

associazione. Questo può richiedere, quindi, l'aumento della dose del farmaco in associazione.

Quando si sospende l'assunzione del farmaco induttore, l'attività biotrasformativa della via

indotta torna lentamente alla normalità ed in tal caso possono comparire segni di tossicità se

non si provvede ad una correzione del dosaggio del farmaco substrato degli enzimi

citocromiali. La carbamazepina viene metabolizzata a livello epatico in modo completo, meno

del 5% della dose è escreto in forma immodificata; sono state descritte quattro vie metaboliche

principali:

1) formazione di 10,11-‐epossi-‐carbamazepina (circa il 40% del metabolismo totale);

2) idrossilazione diretta dei 2 anelli aromatici (circa il 25%);

3) glucuronoconiugazione della catena carbamilica (15%);

4) introduzione, sugli anelli aromatici, di gruppi contenenti zolfo.

L'epossicarbamazepina possiede attività anticonvulsivante: di solito viene ulteriormente

ossidata ed eventualmente glicuronoconiugata, prima di essere eliminata con le urine.

La carbamazepina induce il proprio metabolismo (autoinduttore), pertanto i trattamenti

prolungati provocano un'accelerazione delle reazioni metaboliche, di epossidazione e di

idratazione. Ne consegue che l'emivita dell'antiepilettico diminuisce da 35,6 ore (a dose

singola) a 20,9 ore (somministrazione ripetuta) e la concentrazione di steady state si riduce del

50% dopo 3 settimane di terapia.

Indicazioni terapeutiche: il farmaco viene somministrato solitamente in 2-‐4 dosi al giorno

 iniziando nell’adulto con dosi basse al di sotto dei 10mg/Kg e aumentando la dose giornaliera sino

a 20 mg/Kg nel corso di un periodo di 1-‐4 settimane. La dose di mantenimento è compresa tra

400-‐1600 mg/die . Uno schema posologico basato su 2 somministrazioni al dì è particolarmente

appropriato con formulazione a rilascio protratto (che assicurano un assorbimento prolungato

minimizzando così le fluttuazioni dei livelli plasmatici nell’intervallo fra le dosi). Le concentrazioni

ottimali nel plasma sono solitamente comprese tra 4-‐12 μg/ml ma alcuni pazienti rispondono in

modo adeguato a livelli al di fuori di questo intervallo come detto nel box sopra.

ADR: le più comuni ADR comprendono vertigini, atassia, affaticamento, cefalea, sonnolenza e

 diatrubi della ordinazione. Tali ADR insorgono in maniera transitoria all’inizio del trattamento o

presentano un andamento intermittente in relazione alle fluttuazioni delle concentrazioni

plasmatiche del farmaco si risolvono riducendo il dosaggio suddividendo le dosi o utilizzando

formulazioni a rilascio protratto. ADR non riguardanti il SNC includono sintomi gastrointestinali,

iposessualità, ridotto assorbimento di vitamina D e disturbi della conduzione cardiaca.

L’esposizione in gravidanza è stata associata a un aumentato rischio di malformazioni fetali, tra

cui anche difetti del tubo neurale ed emorragie neonatali.

Interazioni: fenobarbital, primidone e fenitoina (induttori enzimatici) stimolano il metabolismo

 della carbamazepina, riducendone le concentrazioni plasmatiche. Al contrario, un aumento dei

livelli di carbamazepina, mediato da inibizione metabolica, può essere causato da alcuni

antibiotici macrolidici (eritromicina in primis e triacetilolenadomicina), isoniazide, metronidazolo,

alcuni antidepressivi e cimetidina. L’acido valproico, la valpromide e il felbamato possono

aumentare i livelli della forma epossidica della carbamazepina. Tale evento è correlato al

blocco da parte di questi farmaci dell’attività detossificante dell’enzima epossido idrolasi. La

carbamazepina, essendo un potente induttore enzimatico, riduce le concentrazioni plasmatiche

di molti farmaci antiepilettici (acido valproico, etosuccimide, lamotrigina, topiramato ), TCA,

glucocorticoidi, anticoagulanti orali ecc.

Controindicazioni: può aggravare le assenze, in quanto il blocco dei canali al sodio, e quindi

 dell’ingresso del catione, determina di conseguenza un’elevata concentrazione intracellulare di

calcio responsabile dell’attivazione dei canali T, coinvolti nelle assenze.

Il farmaco è controindicato nei pazienti con porfiria, patologia a base genetica determinata da

un difetto enzimatico a carico della biosintesi dell’EME. Essendo un induttore, la

carbamazepina, induce la formazione di numerose molecole di CYP che, contengono EME,

esacerbando in questo modo la patologia.

Va somministrata con cautela in pazienti con difetti della conduzione cardiaca e che abbiano

presentato reazioni idiosincrasiche ad altri anticonvulsivanti chimicamente simili (fenobarbital,

fenitoina).

Tra i suoi analoghi ricordiamo l’oxcarbazepina, il cui meccanismo d’azione è simile a quello della

carbamazepina. Si tratta di un profarmaco che, dopo somministrazione orale, viene rapidamente

convertito nel metabolita attivo, responsabile dell’attività farmacologica. Le indicazioni cliniche di

questa sono simili a quella della carbamazepina, tuttavia rispetto a quest’ultima un minore

potenziale allergenico e una minore interazione con altri farmaci. Inoltre non è vulnerabile a

l’inibizione da parte di macrolidi e ha un minore

effetto inducente, seppur in grado di ridurre in modo spiccato i livelli di componenti della pillola

contraccettiva.

Acido valproico: i suoi meccanismi d’azione non sono tuttora del tutto compresi ed è probabile

che siano multifattoriali. Tra gli effetti descritti si ricordano: un aumento dell’inibizione GABA-‐mediata,

l’inibizione del rilascio di γ-‐idrossibutirrato, la facilitazione del reuptake del glutammato a livello gliale,

e la modulazione della conduttanza al calcio e al potassio. In particolare, blocca la corrente dei

canali al calcio di tipo T. Quindi tale farmaco risulta indicato nel trattamento di crisi del tipo

assenza, ma è il trattamento di seconda scelta per la sua potenziale epatotossicità.

Farmacocinetica: è completamente assorbito a livello gastrointestinale, ma qualora si utilizzino

 formulazioni gastroprotette l’assorbimento può essere ritardato anche di molte ore dalla

concomitante assunzione di cibo. Anche per questo farmaco sono disponibili formulazioni a

rilascio protratto che consentono di ridurre le fluttuazioni dei livelli plasmatici nell’intervallo tra le

dosi. Il tempo di emivita è di circa 15 ore ma si riduce sino a 6-‐12 ore in presenza di farmaci

avente effetto inducente sul metabolismo (carbamazepina, fenitoina, fenobarbital).

Indicazioni: efficace contro tutti i tipi di crisi e viene attualmente considerato il farmaco di

 scelta nella maggior parte delle epilessie generalizzate, in particolare del tipo mio-‐clonico. È

una possibile alternativa alla carbamazepina nella terapia iniziale delle crisi parziali. Risulta

efficace anche nella profilassi del disturbo bipolare, dopo il litio è il migliore stabilizzante

dell’umore, e dell’emicrania.

Nell’adulto la terapia può essere iniziata con 20 mg/Kg mentre nel ragazzo con 30-‐40 mg/Kg

in tre somministrazioni al giorno; si arriva a tale posologia giornaliera in quanto si verifica

induzione enzimatica degli enzimi mitocondriali.

ADR: nausea, vomito, dispepsia, sintomi neurologici (tremore, affaticamento, sedazione,

 vertigini). Può verificarsi la perdita dei capelli e un aumento di peso. ADR meno comuni

includono: encefalopatia, sintomi extrapiramidali, disturbi della coagulazione, epatotossicità

fatale, dovuta a un metabolita epatotossico, e pancreatite. L’esposizione all’acido valproico

durante il primo trimestre di gravidanza è associata a un aumento del rischio di malformazioni

fetali (spina bifida).

Interazioni: i livelli plasmatici di questo farmaco vengono abbassati da carbamazepina,

 fenitoina a barbiturici ed aumentati da felbamato e isoniazide. Essendo un potente inibitore

metabolico può aumentare la concentrazione plasmatica di fenobarbital, lamotrigina,

carbamazepina epossido, e BDZ.

Controindicazioni: per il rischio di epatotossicità, questo farmaco deve essere usato con estrema

 cautela. È controindicato in pazienti con difetti metabolici potenzialmente associati a sindromi

Reye-‐ simili ed in pazienti con precedenti di malattie epatiche e pancreatiti. Cautela è richiesta

inoltre in pazienti con diatesi emorragiche. A causa della tossivcità epatica i parametri epatici nel

plasma possono essere aumentati e di conseguenza devono essere controllati

frequentemente.

Fenitoina: stabilizza le membrane neuronali nei confronti della depolarizzazione, riducendo il

flusso di ioni sodio nei neuroni in stato refrattario e di ioni calcio durante la depolarizzazione,

soppimendo così la scarica ripetitiva dei neuroni. Pertanto è efficace per sopprimere gli attacchi

tonico-‐clonici e quelli parziali ed è stata frequentemente il farmaco scelto per la terapia iniziale, in

particolare negli adulti.

Farmacocinetica: è ben assorbita se assunta per os con varie differenze tra le formulazioni.

 Nei pazienti che non siano in condizione di assumere il farmaco per os e consigliabile utilizzare

una lenta infusione endovenosa, dal momento che l’assorbimento per via intramuscolare è

lento irregolare e può causare danno muscolare. A questo scopo è stato sviluppato un

profarmaco della fenitoina (fosfenitoina)

finalizzato alla somministrazione im o ev, che presenta una migliore tollerabilità locale ed una

maggiore solubilità in solventi acquosi. La fenitoina viene metabolizzata dai CYP2C9 e 2C19 e

la velocità di eliminazione diminuisce con l’aumentare della dose a causa della saturazione

degli enzimi metabolizzanti: questo comporta che concentrazioni plasmatiche vicine al limite

più basso dell’intervallo ottimale, piccoli incrementi di dose possono dar luogo a un marcato e

sproporzionato aumento dei livelli di farmaco nel plasma, con il rischio di tossicità.

Indicazioni: è utilizzata nel trattamento delle crisi parziali e tonico-‐clonici. Come la

 carbamazepina anche la fenitoina può aggravare le crisi di tipo assenza. Nell’adulto, la terapia

può essere iniziata con 100 mg/die, e può essere aumentata fino a 300 mg/die nel corso di 3-‐10

giorni. La fenitoina, per via endovenosa, ha un ruolo importante nel trattamento dello stato di

male epilettico convulsivo.

ADR: vertigini, tremori, atassia, diplopia, nistagmo e disturbi cognitivi sono le ADR più comuni.

 Si accompagnano distonie, discinesie, cefalea disturbi psichiatrici, torpore ed anche coma.

Possono manifestarsi irsutismo, alterazioni dei lineamenti facciali, contrazione di Dupuytren

(ispessimento del legamento palmare della mano), iperplasia gengivale, acne, carenze di

folato e di vitamina D.

L’ esposizione alla fenitoina durante il primo trimestre di gravidanza aumenta il rischio di

malformazioni fetali ed emorragie neonatali.

Interazioni con altri farmaci: farmaci che possono diminuire i livelli di fenitoina nel plasma

 includono alcuni antiacidi, antineoplastici, il sucralfato e il vigabatrin. Diversi farmaci quali

isoniazide, cloramfenicolo, alcuni sulfamidici, la cimetidina, il disulfiram possono inibire il

metabolismo della fenitoina e aumentarne i livelli plasmatici. L’acido valproico spiazza la

fenitoina dalle proteine plasmatiche, alterando la relazione tra la concentrazione plasmatica

totale di fenitoina e l’effetto farmacologico: nonostante la concentrazione plasmatica totale di

fenitoina in genere diminuisca dopo aggiunta di acido valproico, la concentrazione libera

rimane costante e pertanto la dose non deve essere aumentata. La fenitoina è un induttore

enzimatico che può ridurre l’efficacia dei contraccettivi orali e d numerosi altri farmaci

metabolizzati attraverso sistemi enzimatici inducibili. In alcuni casi può aumentare i livelli

plasmatici di fenobarbital.

Controindicazioni: può aggravare alcune epilessie generalizzate come le assenze e risulta

 controindicata nelle porfirie e nel diabete mellito non compensato. A causa delle sue reazioni

avverse di tipo estetico, non dovrebbe essere utilizzata come farmaco di prima scelta nelle

donne e nei bambini.

Fenobarbital (gardenale): la sua azione principale è quella di potenziare l’inibizione GABAergica

ed aumentare la conduttanza al cloro.

Indicazioni: è un farmaco “vecchio”con uno spettro d’azione assai ampio, essendo

 potenzialmente efficace in tutti i tipi di epilessia, tranne le assenze. A causa del profilo di

tollerabilità relativamente poco favorevole, tuttavia, il suo utilizzo è limitato ai pazienti che non

abbiano risposto alla terapia di prima scelta. Si può utilizzare in gravidanza a patto che venga

usato dopo ikl primo trimestre di gravidanza. Nell’adulto il trattamento viene di solito iniziato

con 30-‐50 mg in somministrazione unica serale, per poi arrivare alla posologia ottimale tra i

50 e i 200 mg/die.

ADR: le principali sono la sedazione e l’interferenza con le funzioni cognitive, che possono

 manifestarsi a concentrazioni plasmatiche comprese nel range ottimale. Durante il trattamento

cronico si instaura comunque un certo grado di tolleranza all’effetto sedativo. In età pediatrica,

la reazione più rilevante è una iperattività paradossale, associata ad una riduzione della

capacità di apprendimento. Altre reazioni comprendono vertigini, nistagmo, atassia, carenza di

folati e vitamina D ecc. Il fenobarbital può 139

aumentare il rischio di malformazioni fetali in donne che lo abbiano assunto nel primo trimestre

di gravidanza.

Interazioni con altri farmaci: fenitoina, valproato, felbamato inibiscono il metabolismo del

 farmaco, determinandone un aumento dei livelli plasmatici. Il fenobarbital è un potente

induttore enzimatico e riduce attraverso questo meccanismo le concentrazioni plasmatiche di

altri antiepilettici, così come di antidepressivi TCA, antipsicotici, contraccettivi orali,

anticoagulanti orali.

Controindicazioni: è controindicato nelle porfirie e nei pazienti con storia di reazioni

 idiosincrasiche dovute ad antiepilettici o farmaci a struttura simile.

Tra gli analoghi ricordiamo il primidone che nell’organismo viene trasformato in due metaboliti

attivi, il fenobarbital (responsabile della maggior parte degli effetti farmacologici) e la

feniletilmalonamide. Le ADR sono simili a quelle del fenobarbital. In pazienti non precedentemente

esposti ai barbiturici, il primidone può dar luogo ad una sindrome iniziale di intolleranza acuta

transitoria, che si manifesta con cefalea, astenia, sonnolenza e che può essere minimizzata

iniziando la terapia con una dose molto bassa.

Un altro analogo è il metilfenobarbital, anch’esso convertito in fenobarbital, principale responsabile

dell’azione farmacologica.

Etosuccimide: ha caratteristiche farmacologiche e cliniche diverse dai farmaci finora

considerati. Agisce inibendo i canali del calcio di tipo T a livello talamico, ed è pertanto il

trattamento di prima scelta nelle scariche epilettiche di tipo assenza.

Indicazioni: è un potenziale farmaco di prima scelta nel trattamento delle epilessie di tipo

 assenza, prevalenti in età pediatrica. Tuttavia, poiché il farmaco è inefficace nel prevenire crisi

tonico-‐cloniche, che possono verificarsi in una quota significativa di pazienti con crisi di tipo

assenza, il suo impiego viene generalmente riservato ai pazienti che non abbiano

risposto all’acido valproico.

ADR: nausea, anoressia, sonnolenza, atassia, dipropia, cefalea, disturbi del comportamento.

 Reazioni rare sono costituite da reazioni psicotiche acute, sintomi extrapiramidali rush cutanei

e reazioni autoimmunitarie.

Interazioni con altri farmaci: l’acido valproico può in alcuni casi inibire il metabolismo

 dell’etosuccimide e aumentarne i livelli plasmatici. La fenitoina, il fenobarbital, il primidone

e la carbamazepina possono ridurre i livelli plasmatici di etosuccimide.

Lamotrigina: è un farmaco ad azione antiepilettica. Possiede efficacia nel trattamento delle assenze,

delle convulsioni tonico-‐cloniche parziali e generalizzate.

La lamotrigina agisce bloccando i canali del sodio voltaggio dipendenti (stabilizzazione della

membrana neuronale) con conseguente riduzione dei neurotrasmettitori eccitatori glutammato e

aspartato.

Questo meccanismo è condiviso con carbamazepina e fenitoina, ma non è sufficiente a spiegare

l’attività farmacologica della lamotrigina che, a differenza degli altri due antiepilettici, è efficace anche

nel trattamento delle assenze. E’ stato ipotizzato che il farmaco possa agire su particolari isoforme

del canale del sodio, presenti a livello cerebrale, e la cui espressione risulta alterata nel circuito

talamo-‐corticale coinvolto nelle assenze. E’ probabile inoltre che la lamotrigina influenzi il rilascio dei

neurotrasmettitori eccitatori anche attraverso effetti sulla conduttanza del calcio (inibizione

differenziale dei canali del calcio voltaggio-‐dipendenti, meccanismo condiviso con felbamato e

oxcarbamazepina) e che svolga un’azione antagonista o di modulazione negativa dei recettori

serotoninergici 5-‐HT1A.

In vitro, la lamotrigina blocca il rilascio (veratrina-‐dipendente) dell’acido glutammico e dell’aspartato.

Trova indicazione anche nella profilassi delle recidive della depressione nei pazienti con disturbo

bipolare.

ADR: esantemi cutanei, compresa la sindrome di Stevens-‐Johnson, insonnia,atassia, astenia,

 cefalea, disturbi gastrointestinali, visione offuscata, vertigini e disturbi del comportamento. Risultati

preliminari suggeriscono che il rischio di malformazioni fetali sia comparabile a quello

osservato con carbamazepina e inferiore a quello osservato con acido valproico.

Interazione con altri farmaci: il suo metabolismo è accelerato da antiepilettici ad azione

 inducente e inibito dall’acido valproico. L’assunzione della pillola contraccettiva può

determinare un abbassamento rilevante dei livelli plasmatici di lamotrigina.

Controindicazioni: è controindicati in pazienta con epilessia mioclonica severa, le cui crisi

 possono risultare aggravate dal farmaco.

Topiramato: ha molteplici meccanismi d’azione, tra cui il blocco dei canali del sodio voltaggio

dipendenti, il potenziamento dell’inibizione GABAergica a livello dei recettori GABA il blocco dei

A

recettori ionotropi del glutammato del sottotipo AMPA/KAINATO, l’inibizione dell’anidrasi carbonica

e la modulazione di alcuni canali del calcio voltaggio dipendenti.

Farmacocinetica: è rapidamente assorbito dopo assunzione orale, non si lega in misura

 importante alla proteine plasmatiche, e viene eliminato in parte per via metabolica e parte

mediante escrezione urinaria in forma immodificata. Il tempo di emivita plasmatica è di circa

24h ma si riduce della metà in pazienti trattati con antiepilettici ad azione inducente.

Indicazioni: è efficace nei diversi tipi di crisi associate a epilessie parziali e generalizzate. Non

 vi è chiara evidenza tuttavia che il farmaco possa essere utile nelle crisi di tipo assenza.

L’utilizzo principale del topiramato allo stato attuale è nella terapia aggiuntiva delle epilessie

resistenti ai farmaci di prima scelta. La posologia è compresa tra i 100 e 400 mg/die in due

somministrazioni giornaliere. Oltre che come antiepilettico si dimostra efficace nel trattamento

profilattico dell’emicrania.

ADR: vertigini, atassia, astenia, cefalea, parestesie, tremore, sonnolenza, difficoltà di

 concentrazione, confusione, disturbi della memoria e del comportamento. Alcune tendono a

regredire entro poche settimane dal’inizio del trattamento e possono essere minimizzate con

un incremento graduale della posologia. Altre ADR meno comuni comprendono urolitiasi,

acidosi metabolica, e attacchi di glaucoma all’inizio della terapia.

Interazioni con altri farmaci: il trattamento concomitante con induttori enzimatici determina un

 aumento della sua clearance metabolica con riduzione dei livelli plasmatici. Il topiramato

generalmente non modifica le concentrazioni plasmatiche degli altri antiepilettici, fatta

eccezione per i livelli di fenitoina che occasionalmente possono aumentare. Può ridurre i livelli

plasmatici dei componenti della pillola contraccettiva.

Gabapentin: è un farmaco con attività anticonvulsivante utilizzato nelle crisi parziali e tonico cloniche,

strutturalmente correlato all’acido gamma-‐aminobutirrico (GABA). Pur essendo attivo come

anticonvulsivante non agisce come GABA agonista. Esso interagisce con tre enzimi citosolici

(amino-‐ transferasi, glutammato-‐deidrogenasi e GABA-‐transaminasi) coinvolti nel metabolismo del

GABA. È stato dimostrato che è in grado di aumentare la concentrazioni dei GABA nei compartimenti

neuronali e gliali, e che si lega con alta affinità alla subunità alfa2-‐ delta del canale al calcio di tipo

L. Questi risultati suggeriscono che una modulazione dei canali del calcio voltaggio dipendenti

neuronali potrebbe essere alla base del meccanismo d’azione del farmaco.

Farmacocinetica: viene assorbito dal tratto intestinale in modo incompleto, attraverso un

 meccanismo di trasporto attivo che viene saturato a dosi terapeutiche. Il passaggio del

gabapentin a livello centrale sembra essere favorito da un sistema di trasporto per gli

aminoacidi, implicato anche nell’assorbimento intestinale del farmaco. Tale sistema di trasporto

potrebbe rappresentare il recettore stesso per il gabapentin. L’azione anticonvulsivante

potrebbe quindi essere correlata alla capacità del farmaco di modificare il trasporto o il

metabolismo degli aminoacidi a livello encefalico.

Indicazioni: è uno dei farmaci antiepilettici più prescritti, ma solo una quota estremamente

 modesta delle prescrizioni contiene indicazioni epilettologiche. L’utilizzo principale del farmaco

è nel trattamento del dolore neuropatico dove risulta particolarmente efficace. Per quanto

riguarda le epilessie è usato come trattamento aggiuntivo nei pazienti con crisi parziali o

resistenti agli altri farmaci. Non è efficace nelle epilessie generalizzate. La posologia è

compresa tra i 900 e 3600 mg/die suddivisi in 2/4 somministrazioni giornaliere.

ADR: Gli effetti avversi più comunemente associati all’assunzione di gabapentin per il

 trattamento delle crisi convulsive parziali (monoterapia o associazione) e del dolore

neuropatico, comprendono sonnolenza, vertigini, affaticamento, atassia, tremori. La

sospensione del trattamento con gabapentin ha portato in alcuni casi all’insorgenza di effetti

collaterali come ansia, insonnia, nausea. Nei pazienti pediatrici affetti da crisi convulsive

parziali gli effetti collaterali associati al gabapentin (monoterapia o associazione) riscontrati con

maggior frequenza durante gli studi clinici comprendono disturbi del comportamento,

aggressività, ipercinesia.

Interazioni con altri farmaci: non si riportano interazioni significative tra gabapentin e altri



farmaci.

Tiagabina: inibisce in maniera reversibile il trasportatore del GABA di tipo 1 (GAT-‐1) potenziando

quindi l’inibizione GABAergica attraverso il blocco del reuptake del GABA a livello dello spazio

sinaptico.

Farmacocinetica: si somministra al momento del pasto poiché il cibo è in grado di rallentarne

 l’assorbimento e di ridurne le fluttuazioni nel plasma.

Indicazioni: si usa come terapia aggiuntiva in pazienti con epilessia parziale

 farmacoresistente. Non è indicato nel trattamento delle epilessie generalizzate e può

aggravare le crisi miocloniche e le assenze.

ADR: mostra le classiche ADR dei farmaci antiepilettici.

 Interazioni con altri farmaci: antiepilettici ad azione inducente ne accelerano l metabolismo e

 ne diminuiscono i livelli; tuttavia essa non ha effetto sui livelli plasmatici dei farmaci a essa

associati.

BDZ: potenziando il segnale GABAergico consento l’iperpolarizzazione della membrana

neuronale. La loro efficacia nel trattamento dell’epilessia è limitata dall’insorgenza dei fenomeni

di tolleranza a seguito di un uso cronico.

Indicazioni: per ev rappresentano il trattamento di scelta per interrompere uno stato di male

 epilettico, caratterizzato dal ripetersi di crisi senza ripresa di coscienza tra l’una e l’altra, o una

crisi convulsiva in atto. In tali casi il lorazepam è il farmaco più indicato. Il diazepam per via

rettale si utilizza per la profilassi delle recidive delle convulsioni febbrili. Per os le BDZ possono

essere utili a controllare crisi epilettiche ricorrenti a brevi intervalli, onde prevenire uno stato di

male epilettico.

Altri farmaci antiepilettici: il vigabatrin è un inibitore irreversibile della GABA-‐transaminasi enzima

responsabile della degradazione del GABA, determinando un aumento spiccato della trasmissione

GABAergica. Pur avendo una breve emivita (5-‐8h) la durata dell’azione farmacologica è superiore alle

24h a causa dell’irreversibilità del meccanismo d’azione. Il suo utilizzo può risultare aggravante

sulle crisi

miocloniche e di tipo assenza. L’impiego è stato limitato dalla scoperta che può alterare

irreversibilmente il campo visivo di molti pazienti sottoposti a trattamento cronico. Oggi il suo

impiego principale è nel trattamento degli spasmi infantili. Alla tossicità oculare si accompagnano i

classici disturbi degli antiepilettici.

Il felbamato ha attività antiepilettica riconducibile a diversi meccanismi tra cui il blocco dei canali

del sodio voltaggio dipendenti, inibizione dei canali del calcio, l’inibizione delle risposte a livello dei

recettori NMDA e il potenziamento delle risposte GABA mediate. Il suo impiego è stato ridotto

A

drasticamente alla luce del rischio elevato di anemia aplsatica ed epatotossicità. In Italia

l’indicazione è limitata al trattamento, sotto controllo ematochimico, della sindrome di Lennox-‐

Gastaut (è un'encefalopatia epilettica età dipendente, ad esordio infantile, caratterizzata dalla

presenza di crisi polimorfe, farmacoresistenti, associate a deterioramento cognitivo ed ad un EEG

tipico) resistente ad altre terapie. Il suo utilizzo è complicato da numerose interazioni: aumenta le

concentrazioni plasmatiche di fenobarbital, fenitoina, carbamazepina e acido valproico.

Farmaci per il trattamento delle malattie neurodegenerative: Parkinson e Alzheimer

Le malattie neurodegenerative sono caratterizzate da una progressiva perdita di neuroni nel

cervello. Fra le malattie neurodegenerative ricordiamo il Parkinson, l’Alzheimer, la SLA e la Corea

di Huntington.

Queste patologie costituiscono un problema medico e sociale molto diffuso. Sono disturbi primari

dell’età avanzata che si sviluppano in soggetti neurologicamente sani, sebbene per ciascuna di

queste patologie siano state descritte forme ad insorgenza precoce. A tutt’oggi la terapia

farmacologica allevia i sintomi ma non modifica l’andamento della malattia in se. Le malattie

neurodegenerative presentano diversi aspetti in comune, nonostante l’ampia varietà di fenotipi.

Per esempio in ognuna delle malattie sono state trovate proteine in conformazione anormalmente

ripiegata e aggregata:

L’α-‐sinucleina nel Parkinson

 La β-‐amiloide e Tau nell’Alzheimer



L’accumulo di tali proteine anomale può dipendere sia da mutazioni genetiche, che determinano

un’alterazione strutturale, sia da una compromissione dei meccanismi di eliminazione cellulare.

La difficoltà di eliminare, con l’età, tali proteine anomale può rappresentare un importante fattore

predisponente.

Morbo di Parkinson

È una sindrome clinica caratterizzata da:

Bradicinesia

 Rigidità muscolare

 Tremore a riposo (di solito non presente durante i movimenti volontari)

 Compromissione dell’equilibrio posturale che porta a disturbi della deambulazione e cadute



La caratteristica neurologica del morbo è la degenerazione dei neuroni dopaminergici pigmentati

della parte compatta della substantia nigra, con comparsa di inclusioni intracellulari noti come

corpi di Lewy. Questi neuroni, che originano dalla substantia nigra e proiettano allo striato (nucleo

caudato e putamen), fanno parte di un complesso circuito neuronale che insieme alla corteccia,

gangli della base e talamo, partecipano al controllo dei movimenti volontari. La perdita di tali

neuroni porta ad una riduzione del segnale dopaminergico striatale e ad una ridotta eccitazione

talamica della corteccia motoria. Va sottolineato che la perdita progressiva dei neuroni

dopaminergici è una caratteristica normale dell’invecchiamento, ma nella maggior parte della

popolazione tale perdita non raggiunge quel valore del 70-‐80% di tali neuroni che causa

l’insorgenza sintomatica della malattia. Se non “curato”, il Parkinson progredisce in 5-‐10 anni fino ad

uno stato di acinesia rigida in cui il paziente è incapace di avere cura di se. La morte

frequentemente interviene in seguito a complicanze dell’immobilità, tra cui la polmonite per

aspirazione o l’embolia polmonare.

Il Parkinson idiopatico non va confuso con il parkinsonismo da farmaci, come quello indotto da

antipsicotici (aloperidolo e clorpromazina) e antiemetici (metoclopramide).

Meccanismo neuronale del Parkinson: un grande sforzo è stato compiuto per comprendere come

la perdita di stimolo dopaminergico ai neuroni dello striato potesse dar luogo alle caratteristiche

cliniche del morbo. I gangli della base, una serie di nuclei nervosi situati alla base degli emisferi

cerebrali, possono essere considerati come un arco modulatorio che regola il flusso di informazioni

dalla corteccia cerebrale ai motoneuroni del midollo spinale. Lo striato è la principale struttura di

ingresso degli impulsi ai gangli della base e riceve stimoli eccitatori glutammatergici da molte aree

della corteccia. La maggior parte dei neuroni

nello striato è costituita da neuroni di proiezione che innervano altre strutture dei gangli alla base.

Un piccolo ma importante sottogruppo di neuroni striatali consiste in interneuroni che connettono

neuroni all’interno dello striato, ma che non proiettano al di la dei suoi confini. L’Ach e i

neuropeptidi sono i neurotrasmettitori di tali interneuroni striatali. Le principali vie efferenti in uscita

dallo striato coinvolgono neuroni GABAergici inibitori che, divisi in due sottopopolazioni, hanno

dato origine a due vie neuronali attraverso cui lo striato regola gli input eccitatori talamo-‐corteccia.

In condizioni di non movimento, il globus pallidus internus (GPi) e la substantia nigra, pars

reticulata (SNr) inibiscono il nucleo ventromediale del talamo tramite proiezioni GABAergiche,

inibendo le fibre glutamatergiche che dal talamo stimolano la corteccia motoria.

Quando la corteccia prefrontale o la corteccia sensoriale mandano invece un segnale

glutamatergico al putamen, per fare eseguire un movimento, vengono attivate due vie: la via

diretta, che permette l'inizio del movimento e la via indiretta che impedisce movimenti non voluti.

La via diretta consiste di proiezioni GABAergiche dal putamen verso il GPi, con conseguente

inibizione dell'inibizione del GPi sul talamo, da cui ne consegue un segnale stimolatorio verso della

corteccia motoria. Si ha quindi il segnale di iniziare un movimento che arriva dalla corteccia

prefontale e viene convertito effettivamente in un segnale motorio.

La via indiretta invece consiste di proiezioni GABAergiche dal putamen verso il globus pallidus

externus (GPe) che poi proietta neuroni GABAergici verso il nucleo subtalamico (STN) che a

sua volta innerva con neuroni glutamatergici la SNr (oltre a GPi e substantia nigra compacta

(SNc)). Quindi in questo caso il 145

putamen inibisce il GPe che quindi non inibisce più il STN che stimolerà di più la SNr, portando ad

un'inibizione del talamo in modo da impedire eccessiva stimolazione della corteccia motoria (che

porterebbe a discinesia). Ovviamente il bilanciamento di questi due sistemi, sia in termini di attività

dell'una o dell'altra via, che in termini temporali (la via indiretta è ovviamente più lenta) sono di

estrema importanza.

Mancano ancora due attori fondamentali: DA e Ach. La SNc manda neuroni dopaminergici

verso il putamen, dove vi sono 2 tipi di recettori per la DA: i D1, stimolatori sui neuroni della via

diretta e i D2, inibitori, sul pathway indiretto. Nel Parkinson, si ha perdita di questi neuroni

dopaminergici e quindi in sostanza si inibisce il pathway diretto e si stimola quello indiretto,

portando in entrambi i casi ad un aumentato tono GABAergico sul talamo. Questa è la causa

della bradicinesia/acinesia osservate nel Parkinson.

L'ACh ha un effetto opposto alla DA e normalmente questi due neurotrasmettitori sono in

bilanciamento fra loro. Nel Parkinson, la carenza di DA porta ad un aumento degli effetti dell'ACh

(non c'è una quantità maggiore di ACh, solo che i suoi effetti sono più forti perché mancano gli

effetti opposti della DA). Le maggiori proiezioni dell’ACh coinvolte nel Parkinson vanno dal

cervelletto verso il talamo e la maggiore attività di queste afferenze è la causa della rigidità e dei

tremori tipici della malattia.

Tale modello seppur utile dal punto di vista farmacologico e didattico ha delle limitazioni. In primis

va considerato che le vie neuronali sono assai più complesse di quanto descritto e che molte

utilizzano diversi neurotrasmettitori assenti nel modello stesso (encefaline, neuropeptidi ecc).

La terapia farmacologica del Parkinson prevede come farmaco di elezione la L-‐DOPA,

accompagnata da inibitori delle COMT, agonisti dopaminergici, inibitori delle MAO,

anticolinesterasici ad attività antimuscarinica.

Levodopa (L-‐DOPA): la dopamina non può essere utilizzata tal quale come trattamento

farmacologico, poiché non attraversa la barriera ematoencefalica.

Viene quindi utilizzato il precursore metabolico della DA, ovvero la L-‐DOPA, che è il farmaco più

efficace nella terapia del Parkinson. Essa raggiunge il cervello tramite un trasportatore degli aa

aromatici e successivamente viene convertita in DA ad opera della DOPA-‐decarbossilasi presente

nello striato. Nei malati di Parkinson la concentrazione di DOPA-‐decarbossilasi nel nucleo striato è

ridotta, ma sufficiente per la decarbossilazione della levodopa in dopamina.

Poiché la levodopa (L-‐DOPA) viene in gran parte convertita in dopamina dalla DOPA-‐decarbossilasi

nei tessuti periferici prima di attraversare la BEE, il farmaco viene associato a molecole, inattive nel

trattamento della malattia di Parkinson, il cui solo compito è quello di bloccare la DOPA-‐

decarbossilasi periferica e permettere alla levodopa di arrivare nel cervello in quantità sufficiente per

essere convertita in dopamina ed esplicare la propria azione terapeutica. Come inibitori della

DOPA-‐decarbossilasi si utilizzano la carbidopa e la benserazide. La carbidopa sfrutta la sua

somiglianza strutturale con la levodopa per sostituirsi a quest’ultima nel legame alla DOPA-‐

decarbossilasi; la carbidopa aumenta del 50% l’emivita plasmatica della levodopa. La benserazide

è un inibitore della DOPA-‐decarbossilasi analoga alla carbidopa.

Farmacocinetica: dopo somministrazione orale, L-‐DOPA è assorbita a livello dell’intestino tenue.

 L’assorbimento presenta variabilità intra-‐ ed interindividuale dovuta a fattori dietetici, velocità di

svuotamento gastrico, pH gastrico, somministrazione contemporanea di farmaci antiacidi o farmaci

anticolinergici. Circa il 30% della dose somministrata raggiunge la circolazione sistemica; in

associazione ad inibitori della DOPA-‐decarbossilasi tale quota aumenta di 2-‐3 volte.

Tale associazione L-‐DOPA/inibitori della DOPA-‐decarbossilasi permette di ridurre il dosaggio del

farmaco con conseguente riduzione delle ADR periferiche (nausea, vomito e aritmie cardiache)

dovute alla produzione periferica di L-‐DOPA.

Il cibo influenza il profilo farmacocinetico della levodopa (L-‐Dopa) dipendentemente dalla sua

formulazione. Una dieta ricca in proteine compete con la levodopa per il sistema di trasporto attivo

a livello intestinale (riduzione dell’assorbimento). La levodopa utilizza come trasporto attivo

lo stesso degli aminoacidi aromatici, competendo quindi con questi ultimi. Anche un elevato

contenuto in grassi o fibre può influenzare l’assorbimento intestinale della levodopa perché

grassi e fibre rallentano lo svuotamento gastrico. La permanenza prolungata nello stomaco

determina perdita parziale di levodopa per inattivazione acida. È stato comunque evidenziato che

sia un eccesso di acidità gastrica che un difetto di questa possono influenzare negativamente

l’assorbimento della L-‐DOPA.

Esistono diverse formulazioni del farmaco: vi sono formule ad immediato rilascio e a rilascio

controllato, che consente un assorbimento più lento del principio attivo e garantisce il

mantenimento dei livelli plasmatici del farmaco più stabili e protratti nel tempo rispetto alle

formulazioni standard.

È disponibile anche una nuova formulazione orale detta Sinemet (melevodopa/carbidopa) in

cpr effervescenti altamente solubili in acqua, che ne facilita la somministrazione e consente un

migliore assorbimento del principio attivo con una rapida insorgenza dell’effetto terapeutico

sulla sintomatologia. Infine, per gli stadi avanzati del morbo, esiste una formulazione in gel di

L-‐DOPA/carbidopa che permette la somministrazione intestinale continua.

Indicazioni cliniche: all’inizio della terapia i pazienti rispondono bene anche a bassi dosaggi, ma

 col prolungarsi del trattamento negli anni, l’effetto terapeutico tende a ridursi ed iniziano a

comparire ADR anche a dosi prima ben tollerate. La terapia andrebbe iniziata con basse dosi per

poi aumentare gradualmente fino a raggiungere la dose che possa controllare la mobilità in

assenza di ADR. La dose iniziale di carbidopa/L-‐DOPA (in rapporto 1:4 o 1:10 per meglio

aggiustare la dose) è 25 mg di carbidopa

e 100 mg di L-‐DOPA 3 volte al dì per bocca. La stessa terapia può essere attuata con

benserazide/L-‐ DOPA sempre in rapporto 1:4.

ADR: le fluttuazioni motorie sono complicanze associate alla terapia cronica con levodopa (L-‐

 Dopa) che si manifestano dopo 5-‐10 anni di trattamento. Comprendono il fenomeno di “wearing

off“ (riduzione della durata della risposta alla levodopa con il passare del tempo), il fenomeno

“on-‐off“ (alternanza di periodi di completa mobilità del paziente, periodo “on“, a periodi

caratterizzati da difficoltà di movimento, periodo “off“), difficoltà ad iniziare un movimento

(acinesia) al risveglio.

Trattamenti prolungati con levodopa provocano la comparsa di discinesia e distonia.

Le discinesie inizialmente si presentano come movimenti involontari di viso, labbra, mascella,

lingua; successivamente di tronco e arti. Sono dose-‐dipendenti; possono essere di lieve entità

oppure gravi e interferire con il movimento e la postura creando disabilità importante nel

paziente. Sono causate dall’ipersensibilità, per denervazione, dei recettori alla dopamina.

Le distonie rientrano fra i disordini del movimento e sono causate dalla contrazione di muscoli

che determinano posture anomale. Nel malato di Parkinson in terapia cronica con levodopa le

distonie interessano con maggior frequenza i piedi. Possono insorgere sia al risveglio e

scomparire spontaneamente o dopo la somministrazione della prima dose di levodopa sia al

termine dell’effetto terapeutico del farmaco. Sembrano essere dovute alla ridotta disponibilità

(che si verifica dopo trattamento cronico) della dopamina a livello dei recettori post-‐sinaptici. Le

distonie si riducono con la sospensione del trattamento.

Possono insorgere psicosi, manie, confusione, allucinazioni e disturbi del comportamento. Tali

reazioni possono essere correlate ad un’attivazione dei recettori dopaminergici D2 non

striatale. Un approccio terapeutico alternativo è l’impiego di agenti antipsicotici atipici

(clozapina, olanzapina, quetiapina).

Tuttavia, non tutte queste sostanze sono utili per questa applicazione e talvolta possono

peggiorare i sintomi del morbo. I due farmaci che sembrano essere più efficaci e meglio

tolerata in tal senso sono la clozapina e la quetiapina. Va sottolineato che i neurolettici tipici

non vanno utilizzati in quanto tra le loro ADR sono state ravvisate sindromi extrapiramidali tra

cui il parkinsonismo.

Nausea e vomito sono dovuti in parte alla stimolazione del centro del vomito e risultano più

frequenti all’inizio della terapia con levodopa, in caso di incrementi posologici troppo rapidi, di

singole dosi refratte troppo elevate; in caso di somministrazione a stomaco vuoto. La carbidopa

riduce la nausea e il vomito dovuti alla conversione periferica di levodopa a dopamina.

Nel caso si faccia uso di metoclopramide per alleviare il senso di nausea, si aumenta la velocità

di assorbimento della levodopa, in quanto l’antiemetico favorisce lo svuotamento gastrico. La

metoclopramide tuttavia avendo proprietà antidopaminergica può interferire con la levodopa e

ridurne l’efficacia terapeutica.

Gli effetti collaterali gastrointestinali si riducono con la prosecuzione della terapia con levodopa

per l’insorgenza di tolleranza.

La decarbossilazione periferica della L-‐DOPA e il rilascio di DA in circolo possono attivare i

recettori dopaminergici vascolari e produrre ipotensione ortostatica.

Agonisti dopaminergici: rappresentano un’importante classe di farmaci utilizzati nella terapia

del Parkinson. La loro azione è diretta sui recettori dopaminergici postsinaptici striatali e il loro

meccanismo d’azione presenta alcuni potenziali vantaggi rispetto alla L-‐DOPA. Essi infatti non

richiedono un processo di conversione enzimatica e per questo non è necessaria un’integrità

funzionante dei neuroni nigrostriatali che risulta molto ridotta nelle fasi avanzate della malattia. Tra gli

agonisti dopaminergici ritroviamo

bromocriptina, pergolide, lisuride ed altri. Tutti stimolano i recettori D2 ma alcuni stimolano anche

le altre sottoclassi dei recettori dopaminergici. Bromocriptina e pergolide sono derivati semisintetici

della segale cornuta e sono stati i primi agonisti dopaminergici ad essere stati approvati per la

terapia del Parkinson. La bromocriptina è un agonista dei D2 e un antagonista parziale dei D1. Il

trattamento con bromocriptina dovrebbe iniziare con una dose bassa, preferibilmente con i pasti,

per evitare la comparsa di marcata ipotensione. Infatti, tra le ADR più rilevanti ricordiamo

l’ipotensione ortostatica, che si manifesta soprattutto all’inizio della terapia, la nausea e alcuni

disturbi a carico del SNC tipo cefalea, discinesie ed allucinazioni.

La pergolide si differenzia dalla bromocriptina sia per il fatto che è un agonista dei D1 e D2 sia per

la sua durata d’azione più prolungata nel tempo. Le sue ADR sono sovrapponili a quelle della

bromocriptina.

È stato segnalato che gli agonisti dopaminergici derivati dalla segale cornuta possono causare

fibrosi polmonare, retro peritoneale e pericardica. Per tali motivi essi sono farmaci di seconda

scelta, da utilizzare dopo che sia stato impiegato senza successo un farmaco non ergolinico e solo

dopo aver effettuato un ecocardiogramma.

Inibitori delle COMT: oltre agli inibitori della DOPA-‐decarbossilasi, l’azione della L-‐DOPA può

essere potenziata dall’aggiunta di inibitori della catecol-‐O-‐metiltransferasi (COMT), enzima

coinvolto nel metabolismo della levodopa e della dopamina. La levodopa è convertita in DA dalla

DOPA-‐decarbossilasi e la DA è metabolizzata a 3-‐O-‐metildopa dalla COMT. La 3-‐O-‐metildopa

possiede una lunga emivita e tende ad accumularsi nell’organismo in caso di somministrazioni

ripetute di L-‐DOPA. Il metabolita è stato associato a riduzione dell’efficacia terapeutica della L-‐

DOPA, a comparsa del fenomeno “on-‐off“ e a discinesia. Come inibitori della COMT si possono

utilizzare entacapone e tolcapone; l’entacapone è disponibile in associazione a

levodopa/carbidopa.

Il tolcapone è stato sospeso dal commercio per problemi di epatotossicità (lesioni epatiche

acute); è stato reintrodotto successivamente come farmaco di seconda linea nei pazienti che non

rispondono ad altri COMT-‐inibitori. La sua somministrazione deve essere sospesa se entro 3

settimane non si manifestano miglioramenti clinici.

Inibitori delle MAO: le MAO sono degli enzimi che hanno la funzione di catalizzare la

deaminazione ossidativa delle ammine esogene ed endogene, tra cui anche dopamina, serotonina

e noradrenalina. Possono esistere in 2 isoforme: MAO-‐A, localizzate nelle terminazioni nervose

adrenergiche e serotoninergiche sia a livello centrale che periferico e MAO-‐B, costituite da isoenzimi

maggiormente espressi nel cervello e nei gangli della base. Hanno la funzione di convertire la

dopamina in acido 3,4-‐ diidrossifenilacetico, inattivo. Perciò la riduzione del catabolismo della

dopamina ad opera delle MAO può indurre un aumento del tono dopaminergico. In particolare gli

inibitori selettivi delle isoforme MAO-‐B sembrano essere migliori per il trattamento del morbo di

Parkinson. Inoltre, è stato anche dimostrato che l'inibizione di tali isoenzimi, riduce la formazione di

perossidi provenienti dal metabolismo della dopamina e con essa la produzione di radicali liberi e

lo stress ossidativo a livello della sostanza nera.

I farmaci più utilizzati come inibitori delle MAO-‐B sono: selegilina e rasegilina.

La selegilina (DEPRENYL) a basse dosi è un inibitore irreversibile e specifico della MAO-‐B; a dosi

elevate perde la selettività e può inibire anche la MAO-‐A. Il farmaco, somministrato per os alla dose

di 5 mg due volte al dì, ha effetto terapeutico dopo circa 1 ora dalla somministrazione, anche se tale

effetto permane per 1-‐3 giorni. La selegilina può essere impiegata come monoterapia negli stadi

iniziali della malattia

oppure somministrata in associazione con L-‐DOPA. Per la presenza dei suoi metaboliti, amfetamina e

metamfetamina, può dare disturbi del sonno, confusione mentale, psicosi e allucinazioni.

La rasegilina agisce come inibitore irreversibile selettivo della MAO-‐B ma non presenta

metabolismo anfetaminico e pertanto risulta più tollerabile. Tuttavia ha un elevato metabolismo di

primo passaggio che ne limita la biodisponibilità. Il suo utilizzo potrebbe rallentare l’aggravamento

dei sintomi tardivi della malattia come i periodi “on-‐off”.

Anticolinergici: la carenza di dopamina, tipica del morbo di Parkinson, induce un'iperattività

colinergica. Per questo motivo i farmaci anticolinergici (benzatropina, prociclidina, biperidene) sono

stati i primi farmaci ad essere impiegati nel trattamento dei deficit motori legati alla malattia.

Possono migliorare la scialorrea che spesso accompagna la malattia, ma non hanno effetto sulla

bradicinesia. L'azione di questi farmaci sembra essere correlata con il disequilibrio che si viene a

creare tra acetilcolina e dopamina nello striato. Tuttavia, questi farmaci hanno un'efficacia clinica

modesta, indirizzata per lo più verso la rigidità muscolare ed il tremore, mentre mostrano un effetto

piuttosto scarso verso l'acinesia e a livello della compromissione strutturale.

Amantadina: antivirale con attività antiparkinsoniane. Il meccanismo ipotizzato sembra di natura

antimuscarinica e in grado di interferire col rilascio di DA. Inoltre sembra che possa essere un

antagonista non competitivo per i recettori NON NMDA del glutammato. Può essere associata a L-‐

DOPA e mostra ADR quali irritabilità, insonnia, allucinazioni.

Morbo di Alzheimer

La demenza di Alzheimer è un inesorabile declino delle funzioni mentali contro la quale

attualmente non sono disponibili cure efficaci. La degenerazione, intesa come disfunzione e

perdita neuronale, interessa soprattutto il lobo temporale mediale che comprende la corteccia

entorinale e l’ippocampo.

L’Alzheimer ha un inizio insidioso ed una progressione inesorabile, caratterizzata dal declino delle

capacità cognitive e della memoria. Inizialmente si tende a confondere tale patologia come una

normale componente del processo di invecchiamento; con il progredire della neuro degenerazione

i problemi diventano evidenti: il malato presenta difficoltà nelle normali attività quotidiane, dimentica

facilmente (nomi ed eventi recenti), ha problemi nel linguaggio, mostra tendenza a smarrirsi e

disturbi del comportamento. Nella fase terminale, il malato, contraddistinto da acinesia e mutismo,

non è più autosufficiente e dipende totalmente dall’assistenza che necessariamente deve essergli

fornita. La morte si può di solito attribuire a ad una o più complicazioni associate alla grave

debilitazione cronica, ad esempio embolia polmonare, polmonite, infezioni dell’apparato urinario.

Ancora oggi la diagnosi del morbo di Alzheimer si basa sulla valutazione clinica del paziente e fa

uso di tecniche di imaging e test di laboratorio volti ad evidenziare i segni neuropatologici tipici

della demenza ossia:

• Perdita neuronale: si evidenzia una morte neuronale progressiva, per lo più dovuta a

fenomeni apoptotici,che interessa particolarmente il sistema colinergico. Il deficit di Ach

spiegherebbe i fenomeni di atrofia evidenti in tutta la corteccia cerebrale e soprattutto a livello

dei nuclei della base (nucleo di Meynert). Tuttavia, considerare l’ ipotesi colinergica alla base

della patologia sarebbe riduttivo così come associare il Parkinson esclusivamente al deficit di

DA. La malattia di Alzheimer infatti non coinvolge solo l’Ach, ma una complessa rete di

neurotrasmettitori quali serotonina, glutammato e

neuropeptidi. Inoltre, la distruzione neuronale non si limita ai neuroni colinergici che innervano

la corteccia, ma coinvolge altre strutture neuronali della corteccia e dell’ippocampo.

• Placche neuritiche: sono ampie lesioni extracellulari formate principalmente dalla deposizione in

forma aggregata di β-‐amiloide, un peptide altamente fibrillogenico derivato dalla proteolisi della

proteina precursore dell’amiloide APP, attraverso l’azione di due enzimi chiamati β e γ secretasi.

Entrambi questi enzimi tagliano l’APP in successione, il primo taglio è effettuato dalla β-‐secretasi

segue poi l’azione della γ-‐secretasi fondamentale per la produzione della β-‐amiloide. La gamma

secretasi è in realtà un complesso poliproteico formato da preseniline quali PS1, PEN2,

nicastrina e APH-‐1. L’ipotesi del’amiloide propone che i peptidi che la compongono,

probabilmente quando si trovano in una forma ancora solubile o parzialmente aggregata, scatenino

una cascata neurotossica, causando danni alle membrane dei neuroni, stress ossidativo,

attivazione della risposta infiammatoria gliale, compromissione dell’omeostasi cellulare,

disfunzioni del citoscheletro, e in ultimo morte neuronale e demenza. Nei pazienti affetti dalla

forma sporadica, la mancata regolazione dei normali livelli di β-‐ amiloide sarebbe l’evento

scatenante della neurotossicità; nei pazienti affetti dalla forma familiare, la formazione di β-‐amiloide

sarebbe naturalmente favorita da mutazioni su APP o sulle preseniline, giustificando così la

precocità dell’esordio e la gravità del fenotipo riscontrabile in questi pazienti.

• Agglomerati neurofibrillari (tangles): sono dei depositi intracellulari formati da filamenti

attorcigliati di una proteina costitutiva del citoscheletro, abnormemente fosforilata chiamata

Tau. I tangles sono lesioni caratteristiche della demenza di Alzheimer: sono stati infatti trovati

nella substantia nigra nel morbo di Parkinson, nella neocorteccia in casi di demenza pugilistica

e anche nel normale processo di invecchiamento. Questa struttura aberrante ha effetti notevoli

sul trasporto assonale e sul mantenimento delle terminazioni neuronali e dell’organizzazione

intracellulare.

• Amiloidosi nei vasi: si osservano depositi di β-‐amiloide (lo stesso peptide presente nelle

placche anche a carico dei vasi meningei)

• Alterazione sinaptica: le principali funzioni intellettuali dipendono in larga misura

dall’interconnesione tra i neuroni e dall’attività plastica della neocorteccia e quindi dall’integrità

strutturale del sistema sinaptico. La perdita di sinapsi è molto accentuata nelle vicinanze delle

placche neuritiche mature dove si possono trovare sinapsi anomale raccolte a grappoli intorno

ai filamenti dendritici.

• Infiammazione con attivazione gliale: la presenza di una reazione infiammatoria cronica è assai

evidente nell’Alzheimer e si pensa possa contribuire alla morte neuronale. È dibattuta l’ipotesi che

alcuni antinfiammatori siano protettivi e possano ritardare l’insorgenza e ostacolare l’evolvere

della malattia. Recenti trial clinici hanno dimostrato una sostanziale inefficacia di FANS quali

rofecoxib (inibitore selettivo di COX-‐2) o naprossene (inibitore misto delle COX-‐1 e 2) nel

rallentare la progressione della malattia. Nella risposta infiammatoria protagoniste sono le cellule

gliali (microglia e astrociti) che con i neuroni sono in grado di produrre citochine, fattori di crescita,

proteine del complemento e della coagulazione a livello del telencefalo.

Terapia nella demenza di Alzheimer

Al momento non esistono terapie in grado di modificare il decorso della malattia di Alzheimer. La

terapia attuale è mirata ad alleviare i sintomi. Il potenziamento della trasmissione colinergica

rappresenta al momento il trattamento cardine della malattia. Tra farmaci: donepezil, rivastigmina

e galantamina, sono ampiamente utilizzati per questo scopo. Un quarto, la tacrina, è stato il primo

farmaco approvato per il trattamento dell’Alzheimer ma ora utilizzato raramente a causa dei sui

effetti collaterali rispetto ai nuovi composti. Tutte e quattro le molecole sono inibitori reversibili delle

colinesterasi (AchE). Questi inibitori,

pur non rappresentando in alcun modo una cura per la demenza di Alzheimer, sembra che

abbiano una certa utilità, per un periodo di tempo medio breve, nel migliorare le performance

cognitive, il comportamento e la qualità di vita dei soggetti trattati. I miglioramenti, quando ci sono,

sono più evidenti nei pazienti con un grado di compromissione delle funzioni cognitive, moderato,

iniziale-‐intermedio e anche nel cosiddetto “mild cognitive impairment”MCI, che costituisce una sorta

di fase di transizione tra il normale rallentamento delle facoltà cognitive nell’anziano ed i primi

segni di degenerazione e demenza precoce.

Tacrina: è stato il primo farmaco anticolinesterasico impiegato in terapia ma attualemente

obsoleto e poco utilizzato (non disponibile in Italia). Le reazioni avverse più importanti sono quelle

epatiche con alterazione delle transaminasi.

Donepezil: è un inibitore reversibile dell’AchE con un’ottima biodisponibilità vicina al 100% dopo

somministrazione orale. Il cibo non influenza significativamente l’assorbimento che viene

metabolizzato a livello epatico dai CYP2D6 e 3A4 a dare quattro principali metaboliti che possono

essere glucuronati ed escreti principalmente per via urinaria. Le dosi raccomandate sono di 5-‐10

mg/die in una somministrazione unica. Le ADR più comuni che durante i trial clinici hanno portato

alla sospensione del trattamento in una percentuale significativa di soggetti sono: nausea, vomito,

diarrea insonnia fatica e anoressia. Queste ADR sono in realtà comuni a tutti gli inibitori delle

colinesterasi e sono dovute all’aumento del tono colinergico centrale e periferico. L’utilizzo del

farmaco è da valutare con attenzione in pazienti sottoposti ad anestesia nei quali potrebbe causare

un aumento della risposta a farmaci succinilcolino-‐simili con accentuazione marcata di rilassamento

muscolare. A livello cardiaco in pazienti con alterazione del ritmo può dare effetto vagotonico

inducendo bradicardia e, in alcuni casi, episodi sincopali. Il donepezil può indurre un aumento

della secrezione acida gastrica ed avere un effetto ulcerogeno. Sono da monitorare con

attenzione i pazienti con storia pregressa di ulcera gastrica o in terapia con farmaci

potenzialmente ulcerogeni (FANS). I colinomimetici sono considerati potenziali induttori di episodi

di tipo epilettico; tuttavia è possibile riscontrare attività epilettiforme in pazienti con Alzheimer

indipendentemente dalla somministrazione di inibitori delle colinesterasi. Sempre per l’effetto

colino mimetico, occorre prestare attenzione alla somministrazione di donepezil in pazienti con

asma o BPCO che possono venire aggravate. Sembra che inibitori del CYP quali ketoconazolo e

chinidina, possano inibire il metabolismo del donepezil che induttori come fenitoina,

carbamazepina e fenobarbital possano invece incrementarne l’eliminazione.

Rivastigmina: è un inibitore dell'acetil-‐ e butirrilcolinesterasi di tipo carbamidico, che facilita la

neurotrasmissione colinergica rallentando l'inattivazione della acetilcolina rilasciata dai neuroni

colinergici funzionalmente integri. È rapidamente metabolizzata dalle esterasi plasmatiche, mentre

la metabolizzazione epatica sembra trascurabile e il CYP minimamente coinvolto. Le dosi

terapeutiche considerate efficaci ricadono tra l’intervallo tra sei e 12 mg/die in due

somministrazioni al mattino e alla sera con i pasti. La dose iniziale dovrebbe essere 1,5 mg due

volte al giorno per poi aumentare a inervalli regolari. In caso di intolleranza si può scalare la dose e

in caso di sospensione di trattamento lo si può riprendere partendo dalla dose minore. Le ADR

sono analoghe a quelle del donepezil. Non si riportano interazioni significative con altri farmaci

proprio grazie al metabolismo peculiare che non coinvolge i sistemi microsomiali epatici. Vanno

applicate le stesse precauzioni che si rivolgono ai pazienti in trattamento con donepezil

(cardiopatici, con ulcera gastrica, epilettici, asmatici e in caso di anestesia). Attualmente il farmaco

è disponibile anche come cerotto trans dermico a rilascio graduale del principio attivo.

Galantamina: è un alcaloide inibitore reversibile, competitivo dell’AchE, che sembra inoltre

esercitare una modulazione dei recettori nicotinici con potenziamento della trasmissione colinergica

nicotinica. Il dosaggio raccomandato è di 16-‐24 mg/die in due somministrazioni. In alcuni casi si

può anche arrivare alla dose massima di 32 mg/die. In caso di sospensione della terapia, la si può

riprendere partendo dalla dose iniziale più bassa per poi risalire secondo lo schema classico. Le

ADR sono quelle tipiche degli anticolinesterasici. La sintomatologia gastrointestinale può talora

essere ridotta dalla contemporanea assunzione di cibo e antiemetici. Anche le precauzioni sono

quelle da utilizzare per gli anticolinesterasici.

Memantina: è utilizzata sia come integrazione sia come alternativa agli inibitori delle colinesterasi.

È un antagonista non competitivo del recettore del Glu di tipo NMDA; in particolare, interagisce con

il sito di legame per il Mg del canale per prevenire un’eccessiva attivazione preservando la normale

funzione. La memantina riduce in modo significativo la velocità del peggioramento clinico dalle

forme severe a moderate. Resta ancora da stabilire se questo effetto sia dovuto a una vera

modifica della patologia da parte del farmaco, possibilmente per riduzione dell’eccitotossicità o a

un effetto sintomatico. La dose raccomandata è di 20 mg/die. Gli effetti collaterali in genere di

scarsa portata e reversibili comprendono cefalea, capogiri, costipazione. La memantina in

associazione al donepezil può migliorare significativamente le performance cognitive e il

comportamento anche nei pazienti con demenza di Alzheimer moderata e severa, cioè ad uno

stadio anche avanzato della malattia.

Terapia dei sintomi comportamentali

Oltre al declino cognitivo, i sintomi comportamentali e psichiatrici della demenza (irritabilità,

agitazione, paranoie, deliri, ansia e depressione) costituiscono un notevole problema per chi

assiste il paziente e spesso portano alla decisione di procedere all’ospedalizzazione. Le opzioni

farmacologiche a disposizione sono diverse. Gli antipsicotici atipici come risperidone, olanzapina e

quetiapina costituiscono la terapia più efficace per l’agitazione e la psicosi. Tuttavia il loro impiego

è spesso limitato dagli effetti avversi tra cui parkinsonismo, sedazione e cadute. Gli stabilizzanti

dell’umore come la carbamazepina hanno mostrato qualche benefico ma il loro impiego comporta

molti rischi nell’anziano, specialmente per il potenziale di interazione con altri farmaci. Il litio è molto

interessante in quanto è in grado di inibire la GSK-‐3β che è coinvolta nella patogenesi

dell’Alzheimer.

Infatti, la GSK-‐3β ha la funzione di fosforilare la β-‐catenina, favorendone il suo metabolismo

cellulare, ed indirizzando la cellula in apoptosi. L’inibizione da parte del litio della GSK-‐3β,

stabilizza la β-‐catenina, trasducendo un segnale di tipo neuroprotettivo. Allo stesso tempo

l’inibizione della GSK-‐3β riduce la fosforilazione della proteina tau coinvolta nella formazione dei

grovigli neurofibrillari. Entrambi questi pathways contribuiscono all’effetto neurotrofico e

protettivo del litio.

Le BDZ possono essere utilizzate per il controllo occasionale nell’agitazione acuta ma non sono

raccomandate per una terapia a lungo termine per i loro effetti collaterali sulla funzione cognitiva e

per gli altri rischi nella popolazione anziana. L’antipsicotico tipico aloperidolo può essere utile per

mitigare l’aggressività ma l’insorgenza di sedazione e sintomi extrapiramidali limita il suo impiego.

Gli antidepressivi possono essere utili nel controllo dell’ansia e della depressione. A causa degli

effetti collaterali anticolinergici dei TCA, viene preferito l’impiego degli antidepressivi

serotoninergici tra i quali gli SSRI sono quelli tollerati maggiormente.

Farmaci per la terapia del dolore

Il dolore è il risultato finale di un complesso meccanismo, parzialmente differente da individuo a

individuo, alla cui realizzazione concorrono diverse componenti che possono essere distinte e

definite come: fisiologico-‐discriminativa, emozionale-‐affettiva e cognitivo-‐valutativa.

La componente fisiologico-‐discriminativa è quella più importante e la conoscenza dei suoi

substrati neuronali, costantemente in evoluzione, può consentire la messa in atto delle migliori

strategie farmacologiche a fini terapeutici.

Per quanto riguarda le vie di trasmissione degli impulsi nocicettivi meglio caratterizzate (vie spino-‐

talamo-‐ corticali), è noto che, in condizioni normali, gli stimoli di elevata intensità (di natura termica,

meccanica, chimica) vengono raccolti in periferia dai nocicettori, strutture neuronali specializzate che

rappresentano l’estremità distale di specifiche fibre nervose, classificabili come di tipo C e

entrambi con la funzione di neuroni afferenti primari o di I ordine. La loro particolare struttura

anatomica (cellule a T) consente la trasmissione dell’impulso a un secondo neurone (neurone di II

ordine, tratto spino-‐talamico) che convoglia l’informazione a specifiche aree del talamo. Dal talamo

originano altre fibre nervose che proiettano verso le aree somatosensoriali della corteccia cerebrale e

a differenti altre strutture cerebrali (neurone di III ordine, tratto talamo-‐corticale).

La funzionalità di queste vie ascendenti di trasmissione degli impulsi nocicettivi può essere

modulata dall’attività di un secondo importante circuito neuronale, il sistema di controllo

discendente. Quest’ultimo ha tra le sue stazioni più importanti la sostanza grigia periacqueduttale

(PAG) a livello mesencefalico, e i nuclei bulbo-‐pontini del rafe.

Da questi partono fibre a mediazione monoaminergica (5-‐HT e NA) che decorrono caudalmente

lungo i funicoli dorso-‐laterali del midollo spinale e vanno a influenzare, direttamente o tramite brevi

interneuroni, la funzionalità dei neuroni di I ordine (mediante recettori presinaptici, con diminuzione

della liberazione di neurotrasmettitore eccitatorio) o di II ordine (mediante recettori postsinaptici, con

riduzione dell’eccitabilità). L’attivazione del sistema discendente è quindi in grado di determinare

una riduzione dell’input nocicettivo proveniente dalla periferia.

In condizioni normali, il sistema ascendente garantisce l’adeguato riconoscimento di

stimoli/situazioni potenzialmente nocivi e consente la messa in atto di adeguate risposte a

carattere difensivo. Le diverse situazioni di dolore cronico, tuttavia, mancano di questo

significato finalistico/protettivo e assumono invece i caratteri di una vera condizione

patologica/afinalistica i cui meccanismi cellulari e molecolari possono essere ricercati nei

fenomeni di sensibilizzazione periferica e centrale.

Infatti, in situazioni di insulto periferico protratto o di danno alle vie nervose si assiste alla

liberazione di numerose sostanze (chinine, prostanoidi, protoni, ATP, purine) capaci di interagire

con specifici recettori posti sui terminali sensitivi. Questo conduce a una massiccia stimolazione e

a una modificazione della funzionalità dei terminali stessi con abbassamento della loro soglia di

eccitabilità (sensibilizzazione periferica, iperalgesia). Questa situazione anomala di elevata

frequenza di scarica proveniente dalla periferia genera, a sua volta, alterazioni nelle caratteristiche

funzionali dei neuroni di II ordine del midollo spinale. In questo meccanismo sono implicati

numerosi neurotrasmettitori e recettori e, tra questi ultimi, i recettori ionotropi per il glutammato

sembrano svolgere un ruolo di rilievo. Si genera così una situazione di sensibilizzazione centrale

che prevede il fenomeno di “wind-‐up”, capace di aumentare marcatamente la sensibilità dei neuroni

spinali all’input periferico. Come risultato, neuroni spinali che normalmente sarebbero attivati solo

da stimoli nocivi possono ora essere attivati anche da stimoli normalmente innocui (ad esempio,

stimoli tattili, veicolati da fibre Aβ, vale a dire fibre differenti da quelle di tipo e C che sono

normalmente attivate da stimoli nocivi). Si instaura così una condizione di allodinia che va ad

aggiungersi

all’iperalgesia e concorre a sostenere la condizione di dolore cronico, patologico, altresì definito

neuropatico, differente dal dolore acuto e fisiologico, in quanto generato da un danno esteso al

SNC.

Il trattamento farmacologico e la scelta del farmaco sono spesso condizionati dalla patogenesi che

sostiene la sindrome dolorosa e dall’intensità del quadro clinico.

I farmaci usati per il trattamento del dolore possono essere divisi in:

Antipiretici analgesici non oppioidi: fanno parte di questo gruppo gli antinfiammatori non

 steroidei (FANS) che, per tale specifica indicazione, possono essere definiti “analgesici-‐non

stupefacenti”. I FANS hanno quattro attività principali: antinfiammatoria, antipiretica, analgesica e

antiaggregante piastrinica. Oltre all’ASA e al diflunisal, che rappresentano i FANS più usati nel

dolore lieve o moderato (sono inefficaci nel dolore viscerale come addome acuto, colica renale e

infarto del miocardio), altri sembrano più indicati in sindromi dolorose sostenute da un processo

infiammatorio come l’ibuprofene (dolore infiammatorio lieve o moderato), il diclofenac (dolori acuti

muscolo-‐scheletrici, artrite), l’acido mefenamico (dolori acuti muscolo-‐scheletrici), il meloxicam, il

tenoxicam e il piroxicam (poliartrite anche da metastasi). Inoltre, FANS con buona attività

antipiretica e analgesica ma con scarsa o nulla attività antinfiammatoria sono il paracetamolo

(acetaminofene), alcuni derivati del dipirone, il ketorolac e la nimesulide. Gli effetti terapeutici dei

FANS dipendono in gran parte dall’inibizione delle COX e quindi da una riduzione della

biosintesi endogena di PG, TX (trombossani) e PC (prostacicline).

Le PG, attraverso una serie di

modificazioni post-‐recettoriali,

determinano un’importante

modificazione fenotipica delle fibre

e dei neuroni su cui operano e che

si manifesta come sensitizzazione

neuronale. La stimolazione dei

recettori delle PG e della PC induce

attivazione dell’adenilato ciclasi con

incremento nei livelli cAMP che

risulta essere un importante

attivatore della PKA che fosforila dei

canali per il sodio, per il calcio e per

il potassio con successivo aumento

a lungo termine dell’eccitabilità

(sensitizzazione )

neuronale. Tale modificazione funzionale dei neuroni nocicettivi è fondamentale per la

comparsa di alcuni segni specifici del dolore patologico.

I FANS, inibendo la sintesi di particolari prostanoidi, prevengono la sensitizzazione neuronale e

l’induzione di iperalgesia, operando inoltre un efficace potenziamento delle vie antinocicettive. In

particolare, essi facilitano l’attività dei neuroni che dall’area grigia periacqueduttale (PAG)

proiettano ad altri nuclei del sistema antinocicettivo endogeno. Così come per gli oppioidi, il

bersaglio principale dei FANS come agenti antidolorifici è rappresentato dagli interneuroni

GABAergici presenti a livello dell’area PAG. Infatti, la stimolazione dei recettori μ/δ oppioidi da

parte degli oppiacei su tali interneuroni, determinerebbe la sintesi di alcuni derivati dell’acido

arachidonico che sono, a loro volta, il substrato di tre diversi sistemi enzimatici: le ciclossigenasi,

le 5-‐lipossigenasi e le 12-‐lipossigenasi. Tra i derivati dell’attività delle 12-‐lipossigenasi vi è il 12-‐

HPETE che è un potente attivatore fisiologico di alcuni canali per il potassio presenti sui neuroni

GABAergici. L’incremento di questa corrente al potassio 155

genera iperpolarizzazione (inibizione)

di tali neuroni e conseguente riduzione

del release di GABA a livello dell’area

PAG. La riduzione del tono

GABAergico determina a sua volta

“disinibizione” dei neuroni output che,

in tale sede, modulano

fisiologicamente funzioni

“antinocicettive”. I FANS possono

potenziare tale azione determinando,

attraverso il blocco delle COX, lo

spostamento verso le 12-‐lipossigenasi

una quota maggiore di precursori

prostanoidi. In questo modo, la sintesi

di 12-‐HPETE verrà incrementata a

spese di una più bassa sintesi di

prostaglandine pronocicettive. Infine,

ma non di minore importanza, un terzo

meccanismo antinocicettivo dei FANS

potrebbe risiedere nel fatto che il

blocco delle COX renderebbe

disponibile una più elevata

quantità di acido arachidonico per alcuni enzimi preposti alla sintesi di due

endocannabinoidi, arachidoniletanolamide (anandamide) e 2-‐arachidonilglicerolo(2-‐AG), noti

per la loro intensa attività antidolorifica. Ancora attraverso il potenziamento indiretto

endocannabinoide, potrebbe essere importante il fatto che molti FANS (per esempio

ibuprofene, ecc.) inibiscono l’enzima che è normalmente preposto alla metabolizzazione

dell’anandamide.

Il paracetamolo, la nimesulide e la noramidopirina mostrano buona attività antipiretica e

antidolorifica ma scarsa attività intinfiammatoria, oltre che per motivi di ordine

farmacodinamico (maggiore selettività per le COX-‐2 e COX-‐3 cerebrali), anche per la loro

particolare farmacocinetica. Infatti i FANS con funzione acidica, con alto legame farmaco

proteico, e un pKa tra 3,5 e 5,5 possono concentrarsi in determinati distretti dell’organismo come

milza, midollo osseo, oltre che in compartimenti dell’organismo con pH basso come tessuti

infiammati, stomaco o tubuli collettori del nefrone.

Diversamente, il paracetamolo e i derivati fenazonici, che hanno un pKa neutro e un basso

legame alle proteine del plasma, si distribuiscono molto più omogeneamente in tutto

l’organismo e attraversano facilmente la barriera ematoencefalica con rapido accesso al

sistema nervoso centrale (SNC). Il mancato “sequestro” di questi farmaci in compartimenti al

di fuori del SNC, così come il libero accesso in quest’ultimo, sono importanti aspetti

farmacocinetici che, congiuntamente al particolare profilo farmacodinamico, diventano

fondamentali per comprenderne il meccanismo d’azione antidolorifico a livello centrale. I FANS

sono i farmaci di prima scelta nel dolore lieve o moderato di diversa origine (infiammatorio,

post-‐chirurgico, cefalico, ecc.).

analgesici oppiacei: attualmente il termine “oppioide” viene impiegato più genericamente per

 indicare sostanze che abbiano un profilo farmacodinamico come quello della morfina. Ai

classici alcaloidi derivati dall’oppio, si sono aggiunte progressivamente almeno due nuove

classi di sostanze: una comprendente endopeptidi con attività oppioide e l’altra oppioidi

endogeni a struttura benzilisochinolinica e, quindi, del tutto simili da un punto di vista chimico,

agli alcaloidi estratti 156

dall’oppio. I peptidi oppioidi derivano da precursori ben noti; a questi si aggiunge un altro

neuropeptide, la quale diversamente da tutti gli altri neuropeptidi oppiacei è in grado di operare

una riduzione della soglia nocicettiva. Gli oppioidi attivano specifici recettori metabotropi

accoppiati a proteine Gi/Go e che sono espressi in determinate aree cerebrali. Essi sono noti

come recettori μ, recettori δ e recettori κ. I recettori oppioidi che appaiono essere

maggiormente coinvolti nella modulazione del dolore sono quelli di tipo μ (in particolare i

sottotipi μ1) presenti nella PAG e nella sostanza gelatinosa del Rolando. I recettori μ2, invece,

sembrano avere un ruolo primario nella depressione respiratoria così come nella bradicardia

indotta da oppioidi.

L’attività farmacologica dei farmaci oppiacei è in buona parte riconducibile alla distribuzione

strategica dei neuroni contenenti oppioidi nonché dei loro recettori, lungo le vie nocicettive.

Infatti, la somministrazione esogena di farmaci morfino-‐simili si traduce in una riduzione della

trasmissione lungo la via ascendente nonché in un potenziamento della funzione inibitoria della

via di controllo discendente. All’azione analgesica complessiva concorrono sicuramente anche

gli effetti esercitati dagli oppiacei su altre strutture sopraspinali (ad esempio in sede talamica e

corticale).

Benché l’efficacia degli oppiacei nel dolore cronico sia ben comprovata, in queste condizioni si

può verificare una diminuzione del loro effetto, specie in condizioni di perdurante infiammazione

e/o di neuropatia. Questo può dipendere da vari fattori che comprendono: a) una perdita di

recettori μ presinaptici per degenerazione delle fibre afferenti primarie di tipo C; b) una difficoltà

degli oppiacei nel controllare l’aumento di attività dei neuroni spinali di II ordine per il subentrare

di nuovi meccanismi quali il wind-‐up; c) l’anomala, patologica situazione di trasmissione del dolore

da parte di fibre del tipo Aβ scarsamente sensibili agli oppiacei in quanto molto povere di

recettori oppioidi.

In situazioni patologiche in cui sia prevedibile il perdurare di condizioni dolorose, è da ritenere

che sia più produttivo mettere in atto un’efficace terapia del dolore in maniera precoce e

tempestiva da attuarsi, secondo protocolli di somministrazione di oppiacei programmata e non

effettuata solo in caso di necessità. Questa scelta ha lo scopo di limitare il verificarsi delle

condizioni di “deragliamento” della trasmissione nocicettiva a cui si assiste nelle condizioni di

dolore cronico, legate, almeno in parte, ai meccanismi descritti.

Si distingue tra oppioidi “deboli” e “potenti” anche se tale suddivisione è per certi versi

arbitraria e poco realistica dal momento che oppioidi deboli come codeina o tramadolo, se

somministrati per via intramuscolare, mostrano attività analgesica simile a quella della

morfina.

Appartengono al gruppo degli oppioidi deboli (o del dolore moderato) la codeina, il

destropropossifene, la diidrocodeina, l’ossicodone, il tramadolo, la pentazocina, il

meptazinolo. Di essi, i farmaci di interesse clinico sono la codeina, il destropropossifene, la

diidrocodeina e il tramadolo.

La codeina (metilmorfina) è un alcaloide naturale che per via orale mostra una potenza dieci

volte inferiore a quella della morfina. Essa possiede scarsa attività analgesica e ciò suggerisce

che possa essere un profarmaco della morfina. La codeina viene spesso associata al

paracetamolo. Tale combinazione risulta vantaggiosa sia per i diversi, ma convergenti e

sinergici, meccanismi farmacodinamici, sia per le loro emivite plasmatiche (2 ore) che risultano

sovrapponibile.

Il destropropossifene è il destroisomero del propossifene (a sua volta un derivato del

metadone), che si lega e attiva i recettori μ degli oppioidi con una potenza simile a quella della

codeina e possiede, inoltre, una modesta azione antagonista sui recettori NMDA del

glutammato. Viene somministrato sia per via orale (30 mg) che parenterale (30-‐75 mg). Il

destropropossifene subisce un importante metabolismo da primo passaggio epatico e comparsa

precoce di importanti metaboliti. Il nor-‐ propossifene, il maggiore e più tossico (in particolare

negli anziani) metabolita ad essere prodotto, 157

mostra ancora buona attività analgesica, ma supera con una certa difficoltà la barriera

emato-‐ encefalica. Così come per l’attività antalgica, anche le reazioni avverse quali stipsi,

nausea, vomito, secchezza delle mucose, sono meno importanti, sia per intensità che per

frequenza, se messe a confronto con un oppioide forte come la morfina. Il destropropossifene

è indicato, così come la codeina, in associazione al paracetamolo nel trattamento del dolore

moderato e lieve. Avendo, tuttavia, una più lunga emivita rispetto ai FANS, il

destropropossifene presenta un rischio maggiore di accumulo, e ciò è stato riscontrato

soprattutto in pazienti epatopatici.

Il tramadolo è un farmaco di sintesi dotato sia di attività oppioide che non-‐oppioide. Quest’ultima

caratteristica si riferisce alla sua capacità di inibire il reuptake di serotonina e noradrenalina

mediante legame selettivo ai trasportatori presinaptici per questi neurotrasmettitori. Un profilo

farmacodinamico, così particolare, fa sì che il tramadolo sia un farmaco con azione duplice:

induce gli effetti tipici di un oppioide e, nello stesso tempo, può agire come un antidepressivo

triciclico. La combinazione e il sinergismo tra queste due diverse attività, sembrano essere

necessarie perché il tramadolo abbia azione antidolorifica.

Vi sono, inoltre, formulazioni che prevedono l’associazione di tramadolo e paracetamolo e, in

tal caso, è come se venissero associati tre diversi farmaci: un FANS con azione antipiretica e

analgesica, un antidepressivo triciclico e un oppioide debole. Il tramadolo può essere

somministrato sia per via orale (50-‐200mg) che per via parenterale (50-‐100mg). Il tramadolo

induce reazioni avverse (depressione respiratoria, stipsi, nausea e vomito) di grado minore

rispetto a dosi equianalgesiche di morfina.

L’attività analgesica è 10 volte minore rispetto a quella della morfina.

Appartengono al gruppo degli oppioidi forti (o del dolore molto intenso) sia oppioidi a breve

emivita come morfina e derivati, fentanil e congeneri, buprenorfina e meperidina (petidina), sia

oppioidi a più lunga emivita come metadone e levorfanolo.

La morfina è l’alcaloide più attivo e maggiormente presente nell’oppio. Essa rappresenta

l’oppioide meglio conosciuto e ciò è confermato anche dal fatto che la potenza antidolorifica

dei farmaci analgesici viene rapportata quasi sempre a quella della morfina. È un classico

farmaco ad azione analgesica centrale (corticale e sottocorticale) che, attraverso la

stimolazione selettiva dei recettori degli oppioidi presenti a tutti i livelli del nevrasse, è in grado

di rimuovere o di ridurre il dolore somatico associato ad una significativa componente affettiva.

Inoltre, la morfina è in grado di attenuare le reazioni riflesse innescate dal dolore somatico e

tutte le maggiori modificazioni relative alla sfera psicoaffettiva e cenestetica innescate o

riverberate dall’esperienza algica. Ancora oggi, la morfina è considerata il farmaco analgesico

di prima scelta nel dolore molto intenso: si ricorre agli altri antidolorifici quando non vi sia

disponibilità immediata di morfina, o se dovesse comparire intolleranza nei suoi confronti

(ipereccitabilità, deliri, allucinazioni, confusione, mioclono). È una molecola relativamente poco

lipofila e, rispetto ad alcuni suoi derivati, passa meno velocemente la barriera emato-‐encefalica.

Somministrata per via orale, si osserva un assorbimento massimo in 2-‐3 ore e un’emivita di 3

ore circa, mentre l’azione analgesica massima compare nell’arco di un’ora dalla

somministrazione.

Dalla morfina, attraverso ossidazioni o idrossilazioni, sono state ottenute molecole con attività

agonista o antagonista sui recettori degli oppiacei. Tra gli agonisti si ricordano l’idromorfone e

l’ossimorfone, con maggiore potere analgesico dovuto probabilmente alla maggiore

liposolubilità. Altro derivato della morfina è la diacetilmorfina (eroina), di per se poco attiva in

quanto la doppia acetilazione rappresenta un notevole ingombro sterico che ostacola il binding

con i recettori oppioidi. Tale caratteristica tuttavia permette all’eroina un più rapido passaggio

della BEE e, una volta deacetilata a morfina nel SNC, le 158

consente di attivare i recettori oppiodi. L’eroina dunque è un profarmaco della morfina che, per

la sua peculiare rapidità d’azione, non trova giustificazione d’impiego nella terapia del dolore.

Altro derivato della morfina è il lovorfano. Le principali ADR della morfina e dei derivati sono

sedazione, costipazione, prurito (dovuto alla liberazione di istamina), nausea, vomito,

depressione respiratoria e coma.

Il fentanil è un derivato sintetico della meperidina e, come la morfina, è un agonista

preferenziale dei recettori μ. Viene somministrato per via sistemica durante interventi chirurgici

(neuroleptoanalgesia/anestesia) e nella “analgesia controllata dal paziente” e per via

transdermica (per es. cerotto nel dolore da cancro). L’applicazione del cerotto determina un

lento e non sempre regolare, o prevedibile, assorbimento del farmaco. Il fentanil, infatti, è

controindicato per via transdermica in pazienti con dolore severo e incontrollato.

La buprenorfina rappresenta un’alternativa alla morfina per via orale e a dosaggi medio-‐bassi, è

un agonista parziale dei recettori μ e δ e un antagonista dei recettori κ. Proprio per le sue

caratteristiche di debole agonista, a bassi dosaggi la buprenorfina mostra attività agonista

oppioide e può addirittura sinergizzare con la stessa morfina; diversamente, ad alte

concentrazioni, essa si comporta come antagonista sugli stessi recettori oppioidi dal momento

che, avendo scarsa potenza, impedisce agli agonisti pieni (sia naturali che si sintesi) di potersi

legare ed attivare efficacemente i recettori degli oppioidi. Se somministrata per via

intramuscolare, può indurre un’importante emesi e, per tali ragioni, la via sublinguale

rappresenta per la buprenorfina la via di somministrazione maggiormente usata.

Diversamente dagli agonisti completi, la buprenorfina non induce incrementi pressori nei dotti

biliare o pancreatico e non rallenta il transito intestinale. Relativamente all’azione analgesica,

inoltre, la buprenorfina mostra un caratteristico effetto massimale (effetto ceiling) dopo un

dosaggio massimo di 2-‐4 mg/di. Un ulteriore aspetto interessante della buprenorfina è che, in

caso di overdose da eccessiva autosomministrazione, il naloxone (antagonista selettivo dei

recettori oppioidi) risulta non sufficientemente efficace nel risolvere una eventuale difficoltà

respiratoria. In questo caso, diventa importante l’impiego di farmaci come il doxapram, uno

stimolante non specifico dell’attività respiratoria. La buprenorfina viene inattivata a livello

epatico e i metaboliti escreti con le urine.

Il metadone è un oppioide con lunga emivita e dotato di profilo farmacodinamico complesso.

Oltre a stimolare i recettori oppioidi μ, è anche un antagonista non competitivo dei recettori

NMDA del glutammato e un bloccante il reuptake della serotonina. A parità di dosaggio, il

metadone somministrato per via orale mostra metà della potenza analgesica rispetto alla

somministrazione intramuscolare. A seguito di somministrazioni ripetute, tende ad accumularsi

nei tessuti e a creare una vera e propria riserva di farmaco. Queste caratteristiche

farmacocinetiche rendono ragione della lunga emivita del metadone e dei problemi di accumulo

che riguardano tale farmaco. È importante ricordare, inoltre, che somministrazioni ripetute di

metadone determinano un graduale potenziamento dell’attività antidolorifica e ciò può costituire

un vantaggio sia per l’incremento della potenza terapeutica che per la migliore compliance. È

stato ben documentato che pazienti in cui il trattamento con morfina si riveli inadeguato e

induca, invece, gravi reazioni avversi di tipo specifico (sonnolenza, deliri, mioclono, vomito,

nausea), bassi dosaggi di metadone si dimostrano particolarmente efficaci e privi di reazioni

avverse significative. Ciò potrebbe essere in parte spiegabile considerando il suo complesso

meccanismo d’azione e, in particolare, il blocco dei recettori NMDA ne giustificherebbe la

parziale efficacia anche in sindromi dolorose di natura neuropatica in cui gli oppioidi risultano

inefficaci. Nel dolore neoplastico gli oppioidi rappresentano un mezzo indispensabile per

l’ottenimento dell’analgesia, in associazione ad altri farmaci (cortisonici, FANS, antidepressivi,

sodio bloccanti ecc). 159

Il dolore da cancro, infatti, si presenta con svariate componenti (neuroimmunitaria,

infiammatoria, neuropatica) che necessitano di un approccio farmacologico combinato e

sequenziale che tenga conto dell’evoluzione e degli stadi della patologia neoplastica. Il dolore

neoplastico si presenta come dolore persistente e, per tale ragione, richiede una terapia

“preventiva”. Ciò significa che l’analgesico deve essere somministrato profilatticamente,

regolarmente e a tempi stabiliti: attendere la ricomparsa del dolore e la richiesta del paziente di

una nuova dose di analgesico è una pratica irrazionale e disumana. La dose appropriata di

oppioide è quella quantità di farmaco in grado di alleviare per almeno quattro ore la sofferenza

senza indurre inaccettabili reazioni avverse. Anche se la via orale resta quella maggiormente

praticata (a meno che il paziente abbia difficoltà di deglutizione), le vie di somministrazione

degli oppioidi sono tutte ammissibili, purché si operi con l’intento di alleviare la sofferenza.

Inibitori del reuptake delle monoamine (antidepressivi): i TCA come amitriptilina,

 nortriptilina e imipramina, si dimostrano efficaci nel trattamento di alcune forme di dolore

neuropatico come quello caratterizzato da componente urente continua, da dolore sordo o

lancinante. L’effetto di questi farmaci sul dolore potrebbe essere dovuto al blocco dei trasportatori

presinaptici di NA e 5-‐HT (NET e SERT) con conseguente attivazione delle vie antinocicettive

endogene. Oltre a questo meccanismo potrebbe essere coinvolta anche la modulazione

negativa del tono glutammatergico. Questo secondo meccanismo sembra essere assente nei

TCA di nuova generazione, rendendo più efficaci quelli di vecchia generazione.

sodio bloccanti (anestetici locali,antiaritmici, antiepilettici): la lidocaina è uno dei farmaci

 più usati nella terapia del dolore neuropatico. Essa viene somministrata preferenzialmente

all’inizio della terapia mediante lenta infusione endovenosa a dosi sub-‐anestetiche (1-‐3 μg/ml).

Superata la fase acuta di iperalgesia, il trattamento prosegue con altri farmaci dello stesso

gruppo (mexiletina) somministrati per via orale. Altri farmaci sodio bloccanti somministrabili per

via orale e capaci di ridurre l’iperalgesia sono la carbamazepina, la fenitoina, la lamotigina, il

valproato di sodio e la gabapentina (che si lega anche a particolari canali al calcio). La loro

efficacia nel dolore neuropatico sembrerebbe dovuta a una loro azione sinergica a due diversi

livelli: a livello delle fibre nervose periferiche danneggiate in cui il blocco delle correnti al sodio

riduce la genesi degli impulsi nocicettivi, e direttamente a livello del SNC, dove il blocco dei

canali al sodio modula negativamente il release di glutammato sia a livello spinale che

sovraspinale.

Vanno inoltre considerati i farmaci coadiuvanti del trattamento antalgico, definiti co-‐analgesici. Vi

appartengono antispastici e miolitici, ansiolitici, corticosteroidi, antiemetici, ecc.

Approfondimento sul dolore neuropatico: il dolore è un’esperienza sensoriale ed emozionale

spiacevole associata a danno tissutale, in atto o potenziale. Il dolore è una risposta fisiologica a

uno stimolo nocivo che riveste un ruolo biologico protettivo essenziale. Rappresenta, infatti, una

corretta risposta di adattamento essenziale per evitare un danno tissutale. Il dolore diventa

patologico quando vi è un’alterata risposta di adattamento ad un insulto tissutale. Il dolore

rappresenta, perciò, una malattia/disfunzione di uno specifico sistema biologico che richiede una

valutazione e quantificazione obiettive.

Da un punto di vista fisiopatologico distinguiamo tre tipi di dolore: nocicettivo, neuropatico e misto.

Il dolore nocicettivo è la risposta “fisiologica” ad uno stimolo algogeno. È il dolore di più frequente

riscontro, che può conseguire a diverse cause: processi infiammatori, alterazioni osteoarticolari,

patologie 160

muscolari, fratture, traumi. È generalmente ben circoscritto, provocato dall’eccitazione meccanica,

termica, chimica delle terminazioni nervose periferiche. Diversamente dal dolore neuropatico,

presenta sensibilità ai farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS).

Il dolore neuropatico deriva da una lesione o malattia del sistema somatosensoriale.

Diversamente dal dolore nocicettivo, non richiede la stimolazione di specifici recettori per

manifestarsi. Il dolore neuropatico può essere spontaneo, cioè comparire indipendentemente da

un evento causale evidente, o evocato. Il dolore è misto quando i sintomi del dolore nocicettivo si

sommano a quelli del dolore neuropaticoTipico esempio di dolore nocicettivo è la lombalgia; di

dolore neuropatico, la nervralgia essenziale del trigemino o la nevralgia post-‐herpetica; di dolore

misto le radicolopatie (lombosciatalgia, cervicobrachialgia, neuropatie da intrappolamento, quali la

sindrome del tunnel carpale).

Cause del dolore neuropatico: il dolore neuropatico è un dolore che deriva da danno del sistema

nervoso periferico, centrale o entrambi, ma di gran lunga più frequenti sono le cause che derivano da

disfunzioni o lesioni del sistema nervoso periferico. Tra queste, il diabete che è la causa più frequente

di neuropatia al mondo; cause tossiche (alcool, arsenico, tallio, solventi organici, acrilamide); forme

infettive (lebbra, infezioni da virus dell’epatite C, malattia di Lyme o Borreliosi; HIV; la nevralgia

post-‐herpetica); forme secondarie a disfunzioni endocrine (ipo-‐ o iper-‐tiroidismo); neuropatie

infiammatorie o immuno-‐mediate (neuropatie vasculitiche, sindrome di Sjogren, neuropatie

infiammatorie demielinizzanti croniche e acute); nevralgia idiopatica del nervo trigemino e, più rara,

del nervo glossofaringeo; le neuropatie iatrogene, cioè causate dall’uso di farmaci, soprattutto di

quelli usati nel trattamento dei tumori (chemioterapici) tra cui vincristina, cisplatino, oxaliplatino,

talidomide, bortezomib; ereditarie (malattia di Fabry, amiloidosi, malattia di Tangier); da carenza o

eccesso di vitamine, le neuropatie dolorose a piccole fibre; infine, oltre il 50% delle neuropatie di cui

non è nota la causa (dette idiopatiche o criptogenetiche), presenta manifestazioni dolorose.

Sintomi del dolore neuropatico: il dolore neuropatico può manifestarsi come sensazione di bruciori,

punture di spillo, parestesie (alterazione della sensibilità degli arti o di altre parti del corpo che si

manifesta con fenomeni sensitivi a livello locale, più frequentemente descritti come formicolio),

crampi, scosse elettriche.

Terapia: il trattamento del dolore neuropatico prevede un approccio multidimensionale.

Fondamentale è trattare, quando è nota, la causa della neuropatia (per esempio un adeguato controllo

glicemico in caso di diabete, dialisi nell’uremia, terapia sostitutiva in presenza di carenza vitaminica o

ormonale, trapianto nelle neuropatie da amiloidosi). Inoltre, c’è la terapia farmacologica, che utilizza

farmaci che agiscono sui meccanismi patogenetici del dolore neuropatico; importante a volte anche

un intervento psicologico per la quota depressiva che spesso si associa al dolore cronico. I farmaci più

utilizzati per il trattamento del dolore neuropatico sono antidepressivi e antiepilettici; talora anche

analgesici narcotici e non narcotici. Di seguito indicheremo i farmaci attualmente di maggior utilizzo

ricordando sempre che:-‐ l’assunzione del farmaco va fatta sotto stretta indicazione e monitoraggio

medico;-‐ esiste una variabilità interindividuale nella risposta ai farmaci;-‐ bisogna raggiungere dosi

adeguate di un farmaco prima di stabilirne l’efficacia o inefficacia;-‐ spesso sono necessarie

associazioni di farmaci con diversi meccanismi d’azione per controllare adeguatamente il dolore

neuropatico.

Antidepressivi triciclici: sono tra i farmaci più utilizzati nella terapia del dolore neuropatico la cui

efficacia, comprovata in studi randomizzati e controllati verso placebo, è indipendente dall’ azione

antidepressiva. Tra questi l’amitriptilina, la desipramina, imipramina, la clormipramina, ma non

sembra esserci diversità di risposta tra i diversi farmaci. La loro efficacia è verosimilmente legata ai

molteplici meccanismi d’azione, tra cui il blocco del reuptake di noradrenalina e serotonina,

rinforzando la via endogena di controllo del dolore. Molto usati in passato, lo sono attualmente con

minor frequenza dopo l’avvento di altri farmaci efficaci sul 161

dolore con minori effetti collaterali. Gli antidepressivi triciclici sono, infatti, gravati da effetti

indesiderati di tipo anticolinergico (secchezza delle fauci, sedazione, stipsi, disuria) che li

controindica nei pazienti con glaucoma, patologie cardiache, ipertrofia prostatica, quindi in una

buona percentuale della popolazione anziana.

Farmaci inibitori del reuptake di serotonina e noradrenalina (SNRI): sono un gruppo di farmaci di

grande interesse nel controllo del dolore visto che sia serotonina sia noradrenalina sono

neurotrasmettitori coinvolti nelle vie discendenti di controllo del dolore. La duloxetina è un SNRI

approvato per il trattamento della neuropatia dolorosa diabetica. Un altro SNRI, la venlafaxina, è in

grado di ridurre il dolore più del placebo e in maniera simile all’imipramina (antidepressivo

triciclico). Poichè la venlafaxina a basso dosaggio inibisce soprattutto il reuptake della serotonina,

l’efficacia sul dolore si verifica a dosaggi maggiori quando l’inibizione di serotonina e noradrenalina

è più bilanciata. Confrontati agli antidepressivi triciclici, che sono in grado di ridurre il dolore in uno

ogni 2-‐3 pazienti trattati, gli SNRI riducono il dolore in uno ogni 4-‐5 pazienti trattati. Tuttavia, gli

SNRI hanno meno effetti collaterali degli antidepressivi triciclici e sono meglio tollerati soprattutto

nella popolazione anziana. Gli effetti indesiderati più frequenti di duloxetina consistono in nausea,

affaticabilità, vomito, costipazione, sonnolenza, secchezza delle fauci, aumento dell’appetito,

iperidrosi, debolezza. Gli effetti indesiderati più frequenti di venlafaxina sono disturbi

gastrointestinali, aumento degli enzimi epatici, agitazione; inoltre, venlafaxina ha effetti

cardiovascolari dose-‐dipendenti, soprattutto ipertensione. Gli effetti collaterali della venlafaxina si

riducono nella formulazione a rilascio controllato.

Farmaci antiepilettici: la Carbamazepina ha una efficacia ben dimostrata nel trattamento della

nevralgia essenziale del trigemino, dove resta la terapia di scelta, e nella neuropatia diabetica

dolorosa. La dose va sempre aumentata gradualmente per ridurre gli effetti collaterali (vertigini,

instabilità nella marcia, ipertrofia gengivale, vomito, nistagmo, manifestazioni cutanee, alterazioni

degli enzimi epatici.

Il Gabapentin lega alcune subunità dei canali del calcio verosimilmente agendo su meccanismi

centrali. Il Gabapentin ha ottime caratteristiche farmacocinetiche: ben assorbito per via orale,

circola nel plasma per lo più non legato alle proteine, non induce gli enzimi epatici e viene

eliminato immodificato per via renale, per cui la sua escrezione è ridotta nei pazienti con

insufficienza renale. Il farmaco si è dimostrato efficace in studi controllati nel trattamento del dolore

in corso di neuropatia diabetica, nevralgia post-‐herpetica, sindrome di Guillain-‐Barré, dolore da arto

fantasma, dolore successivo a danno midollare. Uno studio di confronto verso l’amitriptilina non ha

dimostrato differenze di efficacia, ma il gabapentin presenta minori effetti indesiderati, tra cui

sonnolenza, vertigini, fatica, edemi declivi. Per ridurre la possibile comparsa di effetti collaterali, la

terapia va iniziata a dose bassa e aumentata gradualmente, fino a controllo dei sintomi.

La Pregabalina è un analogo del Gabapentin nei confronti del quale presenta maggior affinità di

legame alle stesse subunità dei canali del calcio. La sua efficacia è stata dimostrata in studi

controllati sia nel trattamento della neuropatia diabetica dolorosa sia nella nevralgia post-‐herpetica.

Come il Gabapentin, la Pregabalina è ben assorbita per via orale, circola per lo più libera nel

plasma, non induce gli enzimi epatici e viene eliminata immodificata per via renale. I più frequenti

effetti collaterali sono vertigini, sonnolenza, bocca secca, edemi periferici, modificazioni ponderali,

difficoltà di concentrazione.

Analgesici non narcotici: il Tramadolo è un analgesico non narcotico ad azione centrale. Ha un

doppio meccanismo d’azione agendo con meccanismo sia monoaminergico (inibisce il reuptake di

noradrenalina e serotonina) sia, debolmente, oppioide (bassa affinità per i recettori μ). Si è

dimostrato efficace nel controllo del dolore da neuropatia diabetica e in altre forme di dolore da

danno del sistema nervoso periferico. È di solito abbastanza ben tollerato e dà meno dipendenza

rispetto agli oppioidi. Gli effetti indesiderati 162

includono vertigini, stipsi, sonnolenza, ipotensione ortostatica. Cautela nell’uso di questo farmaco

va usata nei pazienti con storia di epilessia, abuso di alcolici o farmaci, come pure negli anziani e

nei pazienti con insufficienza renale o epatica.

Farmaci miorilassanti: il termine miorilassanti è un termine piuttosto vago che può essere

applicato a numerose classi di farmaci, ma nella accezione più comune si parla di miorilassanti per

quei principi attivi che hanno come bersaglio finale della loro azione la muscolatura scheletrica,

sulla quale agiscono rilassandone le fibrocellule. I miorilassanti sono un gruppo eterogeneo di

farmaci usati nella cura di sintomi e patologie muscolari di diversa entità e origine che spaziano

dalle contratture alla spasticità, dalla lombalgia alla sclerosi a placche. Si tratta di farmaci spesso

poco conosciuti in tutte le loro caratteristiche e potenzialità farmacologiche e cliniche ma ciò

nonostante ampiamente utilizzati da tempo per la loro efficacia e la cui frequenza di impiego sta

aumentando negli ultimi anni grazie ad un migliore inquadramento delle patologie che coinvolgono

il sistema muscoloscheletrico. I miorilassanti vengono correntemente definiti soprattutto in base al

loro meccanismo d’azione: ossia ad azione centrale (che agiscono direttamente sul Sistema

Nervoso Centrale); ad azione periferica (che agiscono direttamente sul Sistema Nervoso

Periferico), o ad azione diretta (che agiscono direttamente sul muscolo stesso) (Tab. I).

Meccanismo d’azione: per

spiegare il meccanismo d’azione

dei miorilassanti occorre

ricordare brevemente la

fisiopatologia della contrattura

muscolare (Fig. 1). In seguito

allo stimolo iniziale (es. trauma)

vengono liberati nel muscolo i

mediatori della flogosi che

stimolano gli algorecettori i quali

inviano impulsi eccitatori alla

sostanza reticolare del tronco

encefalico, la quale stimola i

motoneuroni gamma che

innervano i fusi neuromuscolari e

sono in grado di indurre la

contrattura muscolare attraverso

l’attivazione

dei motoneuroni alfa. I miorilassanti in commercio in Italia sono prevalentemente ad azione

centrale (sul midollo spinale o sull’encefalo). L’unico farmaco ad azione diretta sul muscolo è il

dantrolene che inibisce la contrazione muscolare interferendo con la liberazione del calcio

sarcoplasmatico all’interno della fibrocellula muscolare. I miorilassanti benzodiazepinici agiscono a

livello encefalico con un’azione prevalentemente GABAergica; si differenzia dagli altri il

clonazepam che ha dimostrato di interagire con i recettori alfa-‐adrenergici e di ridurre la clearance

cerebrale della serotonina (5HT). I miorilassanti non benzodiazepinici presentano meccanismi

d’azione in parte comuni e diretti principalmente alla inibizione del motoneurone alfa, agendo a vari

livelli. Il baclofene, ad esempio, attua una inibizione presinaptica del rilascio di mediatori eccitatori

sul midollo spinale; la tizanidina inibisce di preferenza i meccanismi polisinaptici neuronali

riducendo il rilascio di aminoacidi eccitatori da parte degli interneuroni; il tiocolchicoside (muscoril)

sembra avere una azione agonista sui recettori del GABA a livello sovraspinale molto simile a

quella delle benzodiazepine. Alcuni miorilassanti uniscono poi all’azione decontratturante anche

un’azione diretta analgesica: la ciclobenzaprina, strutturalmente correlata ai triciclici, potenzia

l’attività delle vie sovraspinali discendenti che inibiscono la percezione dello stimolo doloroso

aumentando il tono serotoninergico e noradrenergico; l’eperisone cloridrato, che possiede un

meccanismo d’azione unico rispetto agli altri miorilassanti ad azione centrale, in quanto inibisce

prevalentemente le scariche spontanee del motoneurone gamma, si è dimostrato in grado di agire

come antagonista della sostanza P a livello spinale, inibendo così le vie discendenti facilitatrici la

percezione dello stimolo doloroso (Fig. 2).

Efficacia terapeutica: nel complesso la classe dei miorilassanti annovera farmaci di provata

efficacia utili in patologie di tipo neurologico, ortopedico e reumatologico. Il loro uso permette di

raggiungere la riduzione significativa dei sintomi generalmente dopo poche somministrazioni,

mentre il completo rilassamento muscolare, necessita solitamente di un periodo di trattamento più

prolungato, anche di settimane. Di

norma sono utilizzati in monoterapia, ma anche in associazione ad antinfiammatori ed

analgesici. Effetti collaterali: i principali effetti collaterali riportati per questa classe di farmaci

sono l’ipotonia, l’astenia, le vertigini, i disturbi del tratto gastrointestinale e i disturbi del sonno.

Effetti di diversa entità, secondo il dosaggio e il farmaco utilizzato. Ad esempio, la sonnolenza

è tipicamente indotta in misura maggiore dai farmaci prevalentemente ad azione centrale di

tipo GABAergica. Si tratta comunque di

farmaci solitamente ben tollerati anche per trattamenti continuativi e prolungati, ciò nonostante, la

diversa entità degli effetti indesiderati tra un farmaco e l’altro, è spesso fattore determinante per la

scelta di quale miorilassante utilizzare.

Utilizzo dei miorilassanti nel paziente ortopedico: in ambito ortopedico sono molteplici le

patologie in cui i miorilassanti possono avere un ruolo positivo nella risoluzione del quadro clinico.

Si pensi a:

• contratture indotte da traumi indiretti a carico della colonna vertebrale in seguito ad

incidenti stradali;

• traumi muscolari da sovraccarico nello sportivo;

• lombalgie e cervicalgie.

Nei casi di cervicalgia o di lombalgia, il dolore è per lo più dovuto ad una compressione meccanica di

una radice nervosa ad opera di una protrusione discale, di un’ernia discale o di una stenosi lombare,

che provoca uno stato d’infiammazione localizzato che determina a sua volta la contrazione della

muscolatura paravertebrale. Si instaura così un circolo vizioso in cui la contrattura muscolare,

aumentando la compressione meccanica, determina il mantenimento della sintomatologia. I

miorilassanti in questi casi, in assenza di altri danni osteoarticolari documentabili tramite imaging,

riescono a determinare un’attenuazione significativa della sintomatologia (dolore, rigidità,

affaticamento) perché è la contrattura muscolare ad avere un ruolo principale nel mantenere

l’infiammazione. Di contro, ad esempio gli anti-‐ infiammatori, largamente utilizzati in queste patologie,

riescono certamente a contenere segni e sintomi come il gonfiore o il dolore, tipiche evidenze del

processo infiammatorio, ma non riescono a contrastare la contrattura muscolare. Si può ovviamente

associare un farmaco anti-‐infiammatorio a un miorilassante, per un determinato e limitato periodo di

tempo, per ottenere un’azione sinergica, soprattutto nel tentativo di ottenere una remissione più rapida

del dolore nelle fasi acute. In generale, in questi casi, specie nelle patologie di natura cronica, i

pazienti traggono giovamento da un’azione combinata tra miorilassanti e terapia fisica riabilitativa.

Utilizzo dei miorilassanti nel paziente reumatologico: quando si pensa alla terapia delle

malattie reumatiche in genere vengono in mente i principali reumatismi infiammatori (artrite

reumatoide, spondiloartriti, connettiviti) nei quali il trattamento della sintomatologia dolorosa

correlata alla flogosi si avvale dell’utilizzo di FANS, corticosteroidi, analgesici, immunosoppressori.

Nella pratica ambulatoriale quotidiana, ci si trova in realtà molto spesso di fronte a pazienti affetti

da forme dolorose, persistenti o recidivanti, nelle quali il dolore è correlato non tanto a un processo

infiammatorio, ma piuttosto ad altri meccanismi (dolore meccanico da sovraccarico articolare, dolore

neuropatico, dolore muscolo-‐

tensivo). Nelle condizioni in cui è presente, lo spasmo muscolare può aumentare la percezione

dolorosa, innescando così un circolo vizioso che può anche incrementare l’attività del sistema

neurovegetativo che a sua volta aumenta la sensibilità dei nocicettori periferici (circolo vizioso:

dolore-‐contrattura-‐dolore). Il dolore persistente, associato a limitazione di movimento, può a sua

volta indurre alterazioni metaboliche muscolari che possono rapidamente condurre ad ipotonia ed

ipotrofia. La ridotta ossigenazione del tessuto muscolare correlata alla contrattura persistente

comporta poi un aumento ulteriore del dolore e una scarsa 165

resistenza allo sforzo. In queste patologie, oltre al paracetamolo e agli analgesici ad azione

centrale, di fondamentale importanza risultano essere i farmaci adiuvanti (antidepressivi,

miorilassanti, anticonvulsivanti, ipnotici, ansiolitici), che contribuiscono alla riduzione della

sintomatologia dolorosa attraverso svariati meccanismi. I miorilassanti possono aiutare a ridurre la

tensione, sia in presenza che in assenza di un evidente spasmo muscolare, in ragione del loro

meccanismo d’azione che può giustificare una diretta efficacia sulle vie del dolore.

Anestetici locali

Sono farmaci che si legano reversibilmente a specifici recettori all’interno del poro dei canali per il

sodio presenti nei nervi e impediscono il movimento ionico attraverso di esso. Quando applicati

localmente sul tessuto nervoso, possono agire su qualsiasi parte del sistema nervoso stesso,

bloccando reversibilmente i potenziali d’azione responsabili della conduzione nervosa. Così, questi

farmaci in contatto con un tronco nervoso possono indurre paralisi sia sensitiva che motoria

nell’are innervata. Questi effetti, ottenuti a concentrazioni clinicamente rilevanti, sono reversibili con

ripristino delle funzioni nervose e senza alcun danno evidente a carico delle fibre nervose o delle

cellule nella maggior parte delle applicazioni cliniche. La cocaina è stato il primo anestetico che, a

causa delle sue proprietà tossiche e dei fenomeni di dipendenza ad essa associati, spinse alla

ricerca di sostituti sintetici che portarono alla sintesi della procaina, considerata il prototipo degli

anestetici locali per circa mezzo secolo. I composti più diffusamente impiegati oggi sono: procaina,

lidocaina, bupivacaina e la tetracaina. I tipici anestetici locali contengono un polo idrofilo ed uno

idrofobico separati da un legame intermedio di natura esterea o amidica. Il gruppo idrofilico è di

solito un’amina terziaria o secondaria; il dominio idrofobico è costituito da un anello aromatico.

Alcune proprietà farmacologiche di questi composto sono determinate dalle caratteristiche del

legame intermedio. Per esempio, gli anestetici locali con un legame estere, sono idrolizzati

prontamente dalle esterasi plasmatiche. L’idrofobicità aumenta sia la potenza sia la durata

d’azione; l’associazione del farmaco a siti idrofobici aumenta la ripartizione dello stesso nei siti

d’azione e parallelamente ne diminuisce il metabolismo da parte delle esterasi plasmatiche degli

enzimi epatici. Inoltre, si pensa che il sito recettoriale di questi farmaci nel canale per il sodio abbia

caratteristiche idrofobiche; pertanto l’affinità recettoriale per i composti anestetici è aumentata nei

farmaci con maggiori caratteristiche idrofobiche. L’idrofobicità, da una parte responsabile della

liposolubilità, della diffusione nei tessuti e nelle membrane biologiche, nonché del legami di tali

farmaci alle proteine plasmatiche, aumenta anche la tossicità riducendo drasticamente l’IT dei

farmaci maggiormente idrofobici. Il polo idrofilo conferisce

alla molecola di anestetico il carattere di base e ne

condiziona il grado di ionizzazione che è funzione del pKa

e del pH stesso. Le amine non protonate sono

scarsamente solubili e, per tale motivo, vengono formulate

come cloridrati. Ai fini pratici ciò è importante per disporre

di preparati stabili iniettabili e diffusibili nei fluidi tissutali. In

soluzione questi sali si dissociano dando luogo a una base

lipofila non ionizzata e ad un acido idrofilo ionizzato.

La proporzione tra le due forme in relazione al pH e al pKa fa si che la loro ionizzazione sarà

maggiore nei fluidi extravascolari (pH 6,7) piuttosto che nel plasma. Quindi liposolubilità, pKa e

affinità di legame per le proteine recettoriali rappresentano fattori fondamentali è per l’azione

dell’anestetico locale. Anche le dimensioni della molecola influenzano la velocità di dissociazione

di questi farmaci dagli specifici siti recettoriali. Le molecole più piccole si dissociano più

rapidamente. Questa caratteristica è importante nel 166

caso di tessuti ad alta frequenza di scarica in cui gli anestetici locali si legano durante il potenziale

d’azione, mentre si dissociano nel periodo di ripolarizazione della membrana. Il legame rapido di

tali farmaci durante il potenziale d’azione determina la frequenza e la voltaggio-‐dipendenza della loro

azione. Si distinguono anestetici a breve durata (procaina), a durata intermedia (lidocaina) e a

lunga durata d’azione (tetracaina e bupivacaina).

Gli anestetici locali agiscono sulla membrana cellulare impedendo la generazione e la conduzione

degli impulsi nervosi. Essi agiscono diminuendo o impedendo l’elevato aumento transitorio di

permeabilità al sodio che normalmente è prodotto da una depolarizzazione a livello della

membrana. Quest’azione degli anestetici locali è dovuta alla loro interazione diretta con i canali

per il sodio voltaggio dipendenti. Mentre l’azione dell’anestetico si sviluppa progressivamente in un

nervo,la soglia per l’eccitabilità elettrica subisce un graduale incremento, la velocità di insorgenza

del potenziale d’azione declina e la conduzione dell’impulso rallenta. Questi fattori riducono la

probabilità che il potenziale d’azione si propaghi e fanno si che alla fine la conduzione nervosa

venga a mancare. La concentrazione di anestetico necessaria per determinare il blocco della

conduzione nervosa differisce per ogni sostanza per tanto la potenza di ciascun anestetico viene

indicata dalla concentrazione minima inibente (Cmi), ovvero dalla concentrazione di farmaco al di

sotto della quale la fibra torna ad essere eccitabile. Gli anestetici locali hanno scarsa affinità per i

canali al K, il cui flusso viene solo parzialmente bloccato a concentrazioni molto elevate di

farmaco.

Pertanto il blocco della conduzione non è accompagnato da variazioni significative del potenziale di

riposo della membrana. Sono state elaborate diverse teorie per spiegare l’azione degli anestetici

locali; oggi è generalmente accettato che il meccanismo d’azione principale coinvolga la loro

interazione con aminoacidi idrofobici presenti nel segmento S6 nei domini I, III e IV del poro che

costituisce il canale per il sodio. Il polo idrofilo dell’anestetico è quello che lega il canale per i sodio

impedendone i cambiamenti conformazionali che permettono il passaggio di tali ioni. L’affinità

dell’anestetico per il proprio recettore varia in funzione dello stato in cui si trova il canale: gli

anestetici legano il recettore quando il canale è nello stato attivato o inattivato, non si legano bensì

si dissociano quando il canale è nello stato di riposo.

L’entità del blocco prodotto da una determinata concentrazione di anestetico dipende da quanto il

nervo è stato stimolato e dal suo potenziale di membrana a riposo. Di conseguenza, un nervo in

condizioni di riposo è meno sensibile a un anestetico locale di quanto lo sia un nervo ripetutamente

stimolato; una frequenza maggiore di stimolo e un potenziale di membrana maggiormente positivo

inducono un blocco anestetico di maggiore entità. Quindi il grado di blocco del flusso ionico, indotto

dall’anestetico, è frequenza e voltaggio-‐ dipendente. Questi effetti dipendenti dalla frequenza e dal

voltaggio si verificano in quanto le molecole di anestetico locale nella forma ionizzata hanno libero

accesso al sito di legame all’interno del poro solo quando il canale per i sodio è nello stato aperto,

e perché si legano più fortemente a tale canale allo stato inattivato stabilizzandolo. La

dissociazione di farmaci a basso peso molecolare e più idrofobici è più rapida, per cui è necessaria

una frequenza di stimolo superiore per determinare il blocco frequenza-‐dipendente.

Tale blocco è importante anche in relazione all’attività dei farmaci antiaritmici.

È probabile che il fenomeno della dipendenza del blocco dalla frequenza di stimolazione sia alla

base della diversa sensibilità delle fibre nervose all’azione degli anestetici locali. Fibre sensitive di

piccolo diametro sarebbero più sensibili al blocco poiché generano potenziali ad elevata frequenza.

Inoltre come regola generale fibre amieliniche e a bassa velocità di conduzione sono più sensibili al

blocco degli anestetici locali. Nelle fibre mieliniche i fattori determinanti del blocco nervoso sono

rappresentati dalla concentrazione dell’anestetico locale e dalla lunghezza della fibra ad esso

esposta. La diversa sensibilità delle fibre amieliniche rispetto a quelle mielinizzate dipende dal

numero dei nodi di Ranvier e dalla loro distanza internodale che varia tra fibre spesse e fibre sottili.

Si comprende così che la progressione degli eventi

durante l’instaurarsi del blocco preveda un aumento iniziale della temperatura cutanea distrettuale

(indotto da vasodilatazione per blocco delle fibre C), una graduale riduzione della sensibilità

dolorifica, termica, tattile e infine della funzione motoria. È possibile quindi differenziare il blocco

sensitivo da quello motorio utilizzando gli anestetici a concentrazioni progressivamente crescenti.

Procedure che impediscono l’assorbimento del farmaco prolungano il periodo dell’anestesia. Allo

scopo, questi farmaci, soprattutto quelli dotati di azione vasodilatatrice diretta (lidocaina,

bupivacaina) vengono associati con un vasocostrittore (adrenalina) che, riducendo la velocità di

assorbimento, ne aumenta il tempo di contatto con le strutture nervose e la durata d’azione. Per

altri anestetici tale associazione non è sempre necessaria. Per esempio la cocaina è di per se un

vasocostrittore e pertanto previene il suo stesso assorbimento. Nei casi in cui l’anestetico è anche

vasocostrittore, l’associazione con adrenalina è assolutamente controindicata nelle coronaropatie.

L’associazione con il vasocostrittore può inoltre ridurre la tossicità sistemica dell’anestetico locale,

poiché la velocità con cui esso viene metabolizzato eguaglia la velocità con cui è assorbito. D’altro

canto occorre sottolineare che l’adrenalina dilata il letto vascolare del muscolo scheletrico

attraverso azioni sui recettori β2 e che può aumentare il rischio di tossicità sistemica

dell’anestetico depositato nel tessuto muscolare. La stessa adrenalina, attraverso la

vasocostrizione e l’aumentato consumo di O da parte dei tessuti può tuttavia produrre ADR quali

2

ipossia tissutale, necrosi e gangrena. L’utilizzo di vasocostrittori è controindicato in distretti che

possiedono una limitata circolazione collaterale a causa dei possibili danni ipossici irreversibili.

In base a quanto detto possiamo concludere che gli anestetici più idrosolubili e diffusibili sono più

facilmente assorbibili; mentre composti ad azione vasocostrittrice vengono assorbiti più

lentamente. Una volta in circolo questi farmaci si legano all’α1-‐glicoproteina acida e all’albumina.

L’aumento di α1-‐ glicoproteina in situazioni quali cancro, infarto, interventi chirurgici riduce la

frazione libera di anestetico; viceversa, la riduzione di tale proteina in gravidanza o con l’uso di

contraccettivi orali aumenta la frazione libera. Il legame con le proteine plasmatiche è influenzato

anche dal pH: un abbassamento del pH riduce il legame poiché prevale la forma cationica e

aumenta la frazione libera di farmaco. Gli anestetici locali si distribuiscono più rapidamente ai

tessuti più vascolarizzati e il loro volume di distribuzione aumenta con la liposolubilità. Gli

anestetici locali superano la BEE e la placenta con conseguenti ADR sul SNC e tossicità fetale. La

velocità di degradazione degli anestetici locali è variabile e rappresenta un fattore determinante la

sicurezza di tali farmaci. La loro tossicità dipende in gran parte dal bilancio tra la velocità di

assorbimento e quella di eliminazione.

La tossicità degli anestetici locali si esplica come:

Neurotossicità: danno sonnolenza, o senso di ebbrezza, seguito da torpore alla lingua, tinniti,

 disturbi visivi e agitazione. Nei casi più gravi si manifestano mioclonie e convulsioni (trattabili

con BDZ), coma e depressione respiratoria. La bupivacaina è tra gli anestetici locali più tossici.

Cardiotossicità: frequente l’instaurarsi dell’ipotensione dovuta alla vasodilatazione e da riduzione

 della gittata cardiaca. Gli anestetici, oltre ad indurre turbe del ritmo (extrasistoli, tachicardie),

possono anche rallentare la conduzione intraventricolare con prolungamento dell’intervallo PR e

QRS. Tale fenomeno è più frequente con quei farmaci come la bupivacaina che si dissociano

lentamente dal proprio recettore e che possono rallentare la conduzione sia a frequenze cardiache

elevate che basse. La levobupivacaina è l’isomero proposto in sostituzione di quest’ultima

in virtù di un migliore profilo di sicurezza sul sistema cardiovascolare. L’effetto aritmogeno

degli anestetici locali è correlato alla dose, e allo stato fisiopatologico delle diverse strutture

cardiache. Ad esempio, l’ischemia e l’infarto del miocardio favoriscono la cardiotossicità in quanto

abbassano il pH intracellulare, rendono più stabile il legame anestetico-‐recettore e prolungano la

ripresa del blocco. L’ipercalemia favorisce le turbe di conduzione

indotte da tali farmaci. Non vanno sottovalutate le possibili ADR prodotte dal vasocostrittore

associato all’anestetico.

Reazioni allergiche: sono tipiche degli anestetici a struttura esterea e possono manifestarsi

 come dermatiti, crisi asmatiche e shock anafilattico. Possono insorgere raramente anche con

gli anestetici amidici ma in tal caso ad esserne responsabili sono i conservanti o gli

antiossidanti presenti nella formulazione.

Metaemoglobinemia: è indotta dalla prilocaina come conseguenza del metabolismo dell’anello

 aromatico a orto-‐toluidina. La sintomatologia dipende tuttavia dalla dose somministrata (> 8

mg/kg) e, se necessario, può essere trattata con blu di metilene che agisce come

catalizzatore delle reazioni ossido-‐riduttive mediante le quali vengono trasferiti elettroni alla

3+ 2+

metaemoglobina. Riconvertendo il Fe a Fe , riattiva l’emoglobina e ripristina la capacità di

trasporto dell’O nel sangue. Questa ADR ha controindicato l’impiego della prilocaina in

2

ostetricia.

Tossicità fetale: può essere di tipo indiretto, ovvero da causa materna, in quanto tali farmaci

 possono indurre nella madre ipotensione e riduzione della gittata cardiaca con conseguente

ipoperfusione della placenta. La tossicità fetale diretta avviene per passaggio transplacentare

degli anestetici locali e si manifesta clinicamente con convulsioni, bradicardia e apnea. In

anestesia ostetrica si preferiscono anestetici locali, come la bupivacaina, che hanno un’affinità

di legame elevata con le proteine plasmatiche. In tal caso, maggiore è la quota di anestetico

fissata alla proteine plasmatiche, più basso è il rapporto feto-‐madre. Tale fenomeno è anche

favorito dalla carenza fisiologica nel feto dell’α1-‐ glicoproteina acida che rappresenta la

frazione proteica che lega maggiormente gli anestetici locali.

Gli anestetici amidici sono farmaci ad elevata estrazione epatica. Ne consegue che farmaci quali

barbiturici ne aumentano il metabolismo epatico e la clearance; viceversa cimetidina e

propranololo ne inibiscono il metabolismo epatico e ne riducono al clearance. Il diazepam compete

con gli anestetici amidici per il legame alle proteine plasmatiche riducendone così l’emivita. Altro

tipo di interazione riguarda il metabolismo degli anestetici esterei. Procaina e tetracaina vengono

idrolizzate rapidamente dalle colinesterasi plasmatiche; pertanto farmaci anticolinesterasici,

ostacolandone la degradazione, ne aumentano la tossicità. Inoltre, il prodotto dell’idrolisi della

procaina, l’acido para amino benzoico, inibisce l’azione delle sulfonamidi. La somministrazione di

questo anestetico deve essere evitata in pazienti che assumono tali farmaci. Infine l’attività degli

anestetici locali è potenziata da farmaci ad azione vasocostrittrice come α2 agonisti e oppioidi;

l’associazione di dosi subanestetiche di anestetico locale e di dosi subanalgesiche di oppiodi può

essere utilizzata a scopo antalgico.

Anestesia generale e anestetici inalatori: l’anestesia generale è uno stato reversibile

d’incoscienza prodotta da agenti anestetici, caratterizzata dalla perdita della sensibilità dolorifica in

tutto il corpo. Le componenti fondamentali dell’anestesia generale sono: incoscienza; assenza di

memoria legata alla fase intraoperatoria; analgesia; miorisoluzione (rilasciamento muscolare

sufficiente a permettere l’esecuzione dell’intervento chirurgico).

Gli anestetici inalatori in particolare possono essere distinti in organici ed inorganici: di questi ultimi

l’unico esemplare utilizzato ancora oggi è il protossido d’azoto N O, mentre gli organici possono

2

essere distinti in idrocarburi ed eteri, entrambi suddivisibili in semplici e alogenati.

Dato che la depressione del sistema nervoso centrale prodotta dagli anestetici inalatori dipende

dalla loro concentrazione in questo tessuto, la velocità con cui la pressione parziale di un

anestetico nella miscela inspirata diffonde nel sistema nervoso centrale determina la velocità di

induzione dell’anestesia.

La concentrazione che l’anestetico raggiunge il sistema nervoso centrale dipende da diversi

fattori: dalla quantità di anestetico che diffonde all’encefalo e agli altri tessuti dell’organismo;

dalla concentrazione o pressione parziale raggiunta nel sangue, nei polmoni e nella miscela

inspirata.

L’anestesia si compone di tre fasi strettamente correlate con l’AD(M)E di questi farmaci:

• Induzione: comporta il trasferimento dell’anestetico dai polmoni ai tessuti, fino al

raggiungimento dell’equilibrio tra la concentrazione del gas in ispirato e la sua

concentrazione nel sangue e nei tessuti, in particolare nel sistema nervoso centrale

• Mantenimento: fase in cui vi è un perfetto equilibrio tra la quantità di gas che raggiunge e

quella che lascia i tessuti

• Risveglio: avviene quando, alla cessazione della somministrazione dell’anestetico, si inverte il

gradiente di concentrazione dell’anestetico (tessuti >sangue> alveoli) ed esso abbandona i

tessuti, in particolare il sistema nervoso centrale

Per produrre una rapida induzione sarà conveniente impiegare nella miscela gassosa inspirata

concentrazioni di anestetico più alte rispetto a quelle che successivamente verranno usate per il

mantenimento.

La velocità d’insorgenza dello stato anestetico dipende dalla solubilità ematica di questi farmaci

espressa dal coefficiente di ripartizione sangue/ gas. Agenti molto solubili come l’etere etilico

avranno un elevato coefficiente di ripartizione e passeranno rapidamente nel sangue; mentre quelli

poco solubili come il protossido Adriano basso coefficiente di ripartizione. Il tempo necessario per

determinare la tensione gassosa ematica necessaria per produrre l’anestesia generale dipende

prevalentemente dalla solubilità dell’anestetico: il tempo d’induzione sarà più lungo per un

anestetico con elevata solubilità; analogamente gli agenti poco solubili determineranno un

risveglio più rapido e un più rapido alleggerimento dell’anestesia. Oltre alla solubilità

dell’anestetico nel tessuto, la velocità con la quale l’anestetico si concentra, dipende anche dalla

perfusione ematica del tessuto in esame. All’inizio dell’anestesia, gli organi più perfusi, tra cui il

sistema nervoso centrale, raggiungono un equilibrio con la concentrazione alveolare dell’anestetico in

10-‐15 minuti, saturandosi. Perché lo stesso livello di equilibrio sia raggiunto nei muscoli meno

perfusi, sono necessarie alcune ore, mentre il tessuto adiposo, benché dotato di elevata affinità per

l’anestetico, raggiunga la saturazione dopo alcuni giorni a causa della sua ridotta perfusione.

L’eliminazione dell’anestetico è regolata dagli stessi fattori presi in considerazione per l’induzione.

Fin dal momento in cui la ventilazione inizia a rimuovere l’anestetico dagli alveoli, si crea un

gradiente che spinge l’anestetico all’interno degli alveoli contrastando così l’efficacia della

ventilazione nel ridurre la sua concentrazione alveolare, in modo tanto più rilevante quanto

maggiore è la solubilità dell’anestetico nel

sangue. L’alotano altamente solubile infatti sarà molto più efficace di una gente poco solubile

come il protossido e di conseguenza anche il risveglio dall’anestesia sarà molto più lento rispetto a

quest’ultimo. Un tempo di 15 minuti è ritenuto sufficiente per tutti gli anestetici a produrre un

equilibrio completo della pressione parziale fra alveoli ed encefalo. La potenza di un anestetico è

indicata con la sigla MAC, ossia minimum alveolar concentration. Tale parametro è più elevato nel

bambino, al contrario si riduce nell’adulto e nell’anziano. Esso può essere aumentato in condizioni

di ipertermia e diminuito in condizioni di ipotensione, ipotermia e durante la gravidanza.

Combinare due anestetici inalatori produce un effetto di tipo additivo, riducendo la concentrazione

ispirata di entrambi. L’associazione più utilizzata è quella tra anestetici alogenati e protossido.

Per quanto riguarda il meccanismo d’azione degli anestetici inalatori, essi sono in grado di

deprimere vaste aree corticali, sia direttamente che indirettamente, attraverso il potenziamento di

impulsi inibitori.

L’alotano, ad esempio, è in grado di facilitare la neurotrasmissione inibitoria GABAergica e

aumenta l’ampiezza e la durata degli impulsi inibitori postsinaptici a livello dell’ippocampo e del

midollo spinale. In generale alle usuali concentrazioni anestetiche, questi farmaci sono in grado

di inibire la trasmissione sinaptica sia a livello pre-‐ che postsinaptico, mentre sono necessarie

concentrazioni molto superiori per deprimere la trasmissione assonale.

Va sottolineato che nonostante il loro largo utilizzo, il meccanismo molecolare ad oggi e poco

chiaro.

Per oltre un secolo ha prevalso l’ipotesi lipidica, secondo la quale questi farmaci agiscono in

maniera non specifica attraverso una diretta inserzione e il conseguente aumento della fluidità del

doppio strato lipidico delle membrane neuronali. Secondo tale modello l’azione anestetica viene

attribuita alla modificazione dello stato di fluidità del doppio strato lipidico, indotta dall’inserimento

delle molecole di anestetico che altera la funzionalità delle proteine transmembrana, come canali

ionici, pompe ioniche e recettori.

Tuttavia tale teoria presenta dei limiti: il primo risiede nel fatto che un aumento significativo della

fluidità della membrana viene indotto solo da concentrazioni di anestetici inalatori ben superiori a

quelle necessarie per indurre l’anestesia clinica; inoltre sostanze liposolubili capaci di fluidificare le

membrane cellulari, sono del tutto prive di attività anestetica.

Più recentemente, è emersa una nuova teoria accreditata che ipotizza che gli anestetici

inalatori potrebbero agire direttamente sulle proteine di membrana. Infatti, la funzione della maggior

parte dei recettori canale è modificata dagli anestetici generali. La maggior parte degli anestetici

generali inalatori potenzia la funzione dei recettori per neurotrasmettitori inibitori come il GABA e la

glicina. Inoltre questi farmaci sono in grado di inibire la funzione dei recettori per neurotrasmettitori

eccitatori come i recettori nicotinici, serotoninergici (in particolare 5-‐HT3) ed i recettori

glutammatergici NMDA, AMPA e del kainato. La tossicità in termini di nefrotossicità ed

epatotossicità degli anestetici inalatori è qualitativamente e quantitativamente correlata alla loro di

attivazione. L’alotano è stato abbandonato in quanto associato ad epatiti immunomediate e a ridotta

sensibilizzazione all’adrenalina, con insorgenza di aritmie. Tali reazioni avverse erano dovute alla

formazione di metaboliti reattivi responsabili il rischio di tossicità epatica del farmaco.

Tra gli anestetici endovenosi ricordiamo il tiopentone (detto in USA “siero della verità”) e il

profopol, rispettivamente un barbiturico ad azione rapida e un acido organico debole.

Entrambi hanno proprietà sedativo-‐ipnotiche derivanti dall’interazione con siti di legame sul

recettore GABA e dall’inibizione dei recettori eccitatori del glutammato. La loro azione

A

complessiva è quella di potenziare la trasmissione inibitoria a livello del sistema nervoso

centrale.

Dopo somministrazione in bolo endovenoso, si distribuiscono rapidamente ai vari organi e tessuti in

funzione della loro perfusione ematica. Dal momento che la biotrasformazione del farmaco avviene

a livello

epatico e la sua entità è limitata dalla capacità enzimatica dell’organo, la quantità di sangue che si

riesce a depurare nell’unità di tempo considerando un individuo medio che pesa 70 kg è di circa

250 ml. Questo il motivo per cui la somministrazione di tali farmaci è controindicata in ogni ripetuti

in infusione continua, a meno che non si tratti di pazienti intubati e ventilati artificialmente nei quali

è necessario ridurre l’ipertensione endocranica resistente alle terapie più convenzionali. Un’altra

eccezione rappresentata nei pazienti con la stato di male epilettico che non rispondono al

trattamento con anticonvulsivanti tradizionali. Questi anestetici inducono, a livello del SNC, una

depressione legata ad una diminuzione del metabolismo cerebrale; a livello cardiocircolatorio,

vasodilatazione, effetto inotropo negativo e riduzione della pressione arteriosa; a livello dei centri

respiratori, essi causano una depressione dei centri respiratori che conduce ad una apnea la cui

durata e correlata alla dose somministrata, alla rapidità della somministrazione e all’eventuale

contemporaneo impiego di oppioidi.

La ketamina è una miscela racemica che esercita potenti effetti inibitori a livello dei recettori per il

glutammato NMDA. La ketamina si differenzia dagli altri anestetici endovenosi, non solo per

l’effetto analgesico ma anche per il tipo di anestesia prodotta che viene definita “anestesia

dissociativa”.

Essa è presumibilmente dovuta alla depressione di alcune aree cerebrali e alla stimolazione altre,

come esempio il sistema limbico. Da ciò ne deriva che, dopo somministrazione di ketamina, il

paziente si presenta in uno stato di catalessi e, nonostante la perdita di coscienza e l’analgesia,

mantiene gli occhi aperti e i riflessi di difesa delle vie aeree, presenta ipertono muscolare,

lacrimazione, scialorrea e nistagmo.

Durante la fase di risveglio inoltre si manifestano spesso caratteristiche e spiacevoli illusioni

sensoriali e percettive, disorientamento e sogni vividi (talvolta incubi terrificanti) che sono stati

definiti “fenomeni di emersione”. Per questo motivo il farmaco è controindicato nei pazienti con

problemi psichiatrici.

Anche gli effetti di stimolazione esercitati dalla ketamina sul sistema cardiovascolare, per

stimolazione centrale del simpatico e probabilmente per inibizione della ricaptazione della

noradrenalina, sono peculiari e si differenziano da quelli degli altri anestetici inalatori ed

endovenosi. Questi effetti si manifestano con aumento della frequenza cardiaca, della pressione

arteriosa, della gittata cardiaca e del consumo miocardico di ossigeno, rendendo inappropriato

l’impiego del farmaco impazienti ipertesi e con coronaropatie. La ketamina produce scarsi effetti

sui centri respiratori e il verificarsi di apnea è inusuale e correlato a sovradosaggio farmacologico.

Possiede inoltre proprietà broncodilatatrici.

Per le sue caratteristiche la ketamina, somministrata per via endovenosa, orale, rettale e nasale, trova

utile impiego in diverse situazioni: per indurre l’anestesia generale in pazienti ipovolemici, n stato di

shock, asmatici, affetti da patologie cardiache non coronariche; a bassi dosaggi garantisce l’analgesia

post-‐ operatoria e può essere utilizzata come coadiuvante degli oppioidi nel trattamento del dolore

cronico maligno.

Il midazolam è una delle benzodiazepine utilizzate in anestesia, insieme a diazepam e

lorazepam. Come le altre benzodiazepine possiede proprietà ansiolitiche, sedative, ipnotiche,

amnesiche e anticonvulsivanti derivanti dal meccanismo d’azione sul recettore GABA . Il farmaco

A

è in grado di raggiungere rapidamente, grazie all’elevata solubilità, il sistema nervoso centrale e

provocare perdita di coscienza in circa 30 secondi. Il risveglio, conseguente alla sua distribuzione

in organi meno riccamente perfusi, avviene dopo circa 15 minuti. Queste caratteristiche lo rendono

clinicamente rilevante dopo somministrazioni ripetute o in infusione continua. Per la maggiore

rapidità d’induzione e per l’assenza di effetti irritanti sulle pareti venose, è la benzodiazepina

attualmente più usata per l’induzione anestetica.

Farmaci per il trattamento delle cefalee primitive

L’emicrania è una cefalea primitiva assai comune e di notevole rilevanza clinica. Ha una maggiore

prevalenza sul sesso femminile con un frequenza massima nel range di età tra i 25 e i 45 anni. È

attualmente accettato il fatto che l’emicrania sia una patologia multifattoriale con una modalità di

trasmissione non Mendeliana. L’emicrania rientra a far parte della classificazione delle cefalee di

cui fanno parte anche l’emicrania con aura, l’emicrania senza aura e la cefalea a grappolo.

Quest’ultima è la forma più rara e severa di cefalea, a prevalenza nettamente maschile e con età

media di esordio intorno ai 25/30 anni. L’emicrania è caratterizzata in genere da un decorso

parossistico, con una frequenza variabile da 2-‐4 attacchi all’anno a 4 attacchi al mese, fino ad

arrivare allo stato di male emicranico dove gli attacchi si susseguono senza soluzione di

continuità. Un attacco di emicrania in genere dura da 12 a 72 ore e può essere seguito da periodi

anche lunghi di remissione. La sintomatologia dell’emicrania è caratterizzata dal dolore, spesso

unilaterale e pulsante da sintomi associati come nausea e vomito, foto e fonofobia, intolleranza al

movimento, sbadigli, diarrea, poliuria, alterazioni dell’umore. La sintomatologia algica è preceduta

nella forma con aura da disturbi neurologici focali, della durata variabile da 5 minuti a 1h.

L’intensità del dolore è nella maggior parte dei casi forte e disabilitante, o moderata, ma tale da

limitare le normali attività della vita. L’ipotesi vascolare e l’ipotesi biochimica che riconoscono

rispettivamente in un fenomeno vascolare periferico e in fattori biochimici i primum movens dello

scatenamento dell’attacco emicranico, rappresentano le prime ipotesi patogenetiche proposte.

Risale alla fine degli anni 80’, l’ipotesi trigemino-‐vascolare che attribuisce all’attivazione del sistema

trigemino-‐vascolare un ruolo chiave nello scatenamento dell’attacco emicranico. L’attivazione di

tale sistema sarebbe responsabile di un’infiammazione sterile come conseguenza del rilascio da

parte delle terminazioni del V nervo cranico di peptidi vasoattivi quali la sostanza P, il peptide

correlato al gene della calcitonina e la neurochinina A. Accanto a queste teorie sono state

sviluppate alcune ipotesi per spiegare alcuni aspetti correlati alla patologia emicranica come l’aura.

Numerose osservazioni hanno permesso di ipotizzare alla base del’aura emicranica una

condizione di depressione dell’attività elettrica corticale che coinvolge in particolare il locus

coeruleus e il rafe. Particolare attenzione è stata rivolta al coinvolgimento nell’emicrania del

sistema serotoninergico. La teoria serotoninergica dell’attacco acuto emicranico si basa su

evidenze sperimentali provenienti dalla ricerca di base e clinica: la concentrazione plasmatica e

nelle piastrine di 5-‐HT varia durate le diverse fasi dell’attacco emicranico; le concentrazioni urinarie

di serotonina e dei suoi metaboliti si elevano durante la maggior parte degli attacchi; l’emicrania

può essere peggiorata da farmaci come la reserpina che provoca il rilascio di amine biogene

compresa la 5-‐HT. La terapia dell’emicrania è resa complessa dal fatto che ancora non si hanno

conoscenze definitive riguardo la fisiopatologia di questa sindrome e dal fatto che l’effetto placebo

è molto più evidente che in altre patologie. La terapia dell’emicrania inizia dal riconoscimento di

eventuali fattori scatenanti e dalla loro eliminazione, ove possibile, grazie a modificazioni dello stile

di vita. La terapia farmacologica può limitarsi al trattamento dell’attacco acuto con farmaci quali

analgesici da banco, FANS, neurolettici, antiemetici, analgesici oppioidi; o più correttamente valuta

l’inserimento di una terapia preventiva per ridurre la frequenza e l’intensità degli attacchi

emicranici. Qualora si verifichino dai due ai tre attacchi al mese, di gravità intensa, e che durino

più di 48h e che peraltro non rispondano ai farmaci per il trattamento degli attacchi in acuto o che

addirittura diano importanti reazioni avverse dopo trattamento con questi farmaci è consigliabile

procedere alla profilassi dell’emicrania, soprattutto quella con aura intensa e prolungata. Le

strategie di intervento prevedono β-‐bloccanti (propranololo), antidepressivi (amitriptilina), bloccanti

dei canali al calcio (flunarizina), agonisti dopaminergici (lisuride), anticonvulsivanti (acido valproico

e topiramato), sali di litio (cefalea a grappolo).


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Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in farmacia (corso di laurea di 5 anni - a ciclo unico)
SSD:
A.A.: 2016-2017

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher ciuffo9226 di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Farmacologia generale e farmacoterapia e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università La Sapienza - Uniroma1 o del prof Gaetani Silvana.

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