Farmacologia generale e Farmacognosia

FASI ED ENZIMI

Fase I (o di funzionalizzazione). Hanno la finalità di inserire, o mettere in evidenza nel substrato, gruppi funzionali come nel caso di OH, per le reazioni di fase II; in questo modo si forma un composto più idrosolubile. Qui possono avvenire diversi tipi di reazioni e ciò coinvolge diversi enzimi:

• Ossidazione. Fatta da Citocromo P450, alcol deidrogenasi, monoamminossidasi
• Riduzione. Citocromo P450
• Idrolisi. Esterasi, amidasi

Fase II (o di coniugazione). Usano i gruppi funzionali esposti dalla fase I per la coniugazione con altre molecole, portando la molecola finale ad avere una alta idrosolubilità e una possibile e significativa ionizzazione a pH fisiologico dell'organismo, in modo da accelerare l'eliminazione. Il farmaco coniugato inoltre nella maggior parte dei casi è inattivo. Enzimi coinvolti:

• Glucuroniltransferasi, acetiltransferasi, sulfoniltransferasi, metiltransferasi, glutatione transferasi, aminoacil

transferasiCITOCROMO P450 sistema monossigenasi è presente in tutte le cellule a livello del reticolo endoplasmatico, e rappresentano i maggiori catalizzatori della fase I per la biotrasformazione dei farmaci. Il sistema consiste in 2 enzimi:

• Citocromo P450
• Citocromo P450 NADPH-dipendente

Per catalizzare le reazioni farmacometaboliche di ossidazione è necessaria la presenza dell'emoproteina CYP450, della NADPH-citocromo P450 reduttasi, di NADPH e di ossigeno molecolare.

Nell'uomo sono state identificate 15 famiglie, i P450 che metabolizzano i farmaci appartengono alle famiglie 1, 2, 3 e 4; poi ci sono sottofamiglie per ogni famiglia considerata. Se ho un farmaco metabolizzato da 3A4 questo è più facile che vada a dare interazioni con altri farmaci, è il citocromo che metabolizza la maggior parte dei farmaci e se questi interagiscono allora rischio l'accumulo di entrambi.

Da tenere a mente per le interazioni:

• CYP2C9 Warfarin
• CYP2C19

Clopidogrel- CYP2D6

Metopropolo- CYP3A4

Warfarin

Le interazioni quindi avvengono soprattutto in fase I e poco in fase II.

Esistono però, oltre che i substrati di questi enzimi, anche dei farmaci che sono in grado di modulare l'attività di questi, modulazione che può avere un effetto positivo o negativo.

INTERAZIONE TRA FARMACI è una modifica qualitativa e/o quantitativa dell'azione di un farmaco, causata dalla concomitante assunzione di altri farmaci.

Possiamo dunque avere degli induttori o degli inibitori dei citocromi. L'unica soluzione per evitare questo tipo di interazione è quello di evitare la cosomministrazione di farmaci che interagiscono tra di loro, non bisogna andare ad aumentare la dose di uno per avere comunque l'effetto desiderato.

Tra i principali induttori degli enzimi abbiamo: fumo, alcol etilico, barbiturici, carbamazepina, glucocorticoidi, rifampicina e iperico

Principali inibitori: eritromicina, succo di pompelmo

ritonavir

FATTORI CHE INFLUENZANO METABOLISMO

POLIMORFISMO

Nell'uomo ci sono grosse differenze nel metabolismo dei farmaci, molte variazioni intraindividuali. La popolazione infatti può essere divisa in subpopolazioni su base genetica (polimorfismo genico). Il polimorfismo è una variazione della sequenza del DNA che avviene con una elevata frequenza, in alcuni casi può determinare una variabile fenotipica (es. colore degli occhi).

URM: ultrarapid metabolizers

EM: extensive metabolizers

PM: poor metabolizers

Nei casi in cui non si ha un buon livello di metabolismo allora si rischia di andare incontro a forti effetti negativi, o non avere un effetto terapeutico dell'entità desiderata. Nel caso dei metabolizzatori veloci il rischio è quello di andare incontro ad accumulo del farmaco e dunque portare all'insorgenza di effetti tossici; nel caso di metabolizzatori veloci invece, il rischio è quello di non riuscire a raggiungere

concentrazioni plasmatiche di farmaco, tali da ottenere l'effetto terapeutico desiderato. I polimorfismi possono portare anche ad una totale intolleranza a certi farmaci o droghe, come nel caso dell'ecstasy, che viene metabolizzato dal CYP2D6, che se mutato, non può metabolizzare la droga che quindi porta molto facilmente alla morte dei soggetti che ne fanno uso la prima volta.

Da qui si è sviluppato il concetto di farmacogenomica. Farmacogenomica: scienza che studia il ruolo dell'ereditarietà nella risposta individuale al farmaco; studia i polimorfismi dei singoli geni coinvolti nel metabolismo di un farmaco, andando ad analizzare le differenze individuali in termini di risposta al farmaco.

Gli obiettivi sono:

• Personalizzare la terapia del paziente in cura
• Aumentare l'efficacia del farmaco
• Ridurre la possibilità di comparsa di effetti collaterali

Clopidogrel

Oltre alla mutazione dei citocromi coinvolti nel metabolismo si possono avere

Interazioni anche per via di enzimi che fungono da trasportatori dei farmaci. È il caso principale del SLCO1B1 che è coinvolto nel trasporto del Clopidogrel. I soggetti che presentano una mutazione di questo enzima, in particolare i genotipi CC, non sono in grado di trasportare adeguatamente il Clopidogrel al fegato per essere metabolizzato, lasciando la statina libera di agire e portare a importanti effetti collaterali. Questi effetti collaterali si vedono già dai primi mesi senza dover aspettare anni, e tutto perché il Clopidogrel non viene trasportato adeguatamente per essere metabolizzato, e quindi rimane in alte concentrazioni al livello plasmatico.

Warfarin

Dal punto di vista terapeutico, quelli più a rischio di emorragie ed effetti collaterali sono i soggetti che presentano più polimorfismi contemporaneamente. L'unica soluzione in questi casi è quella di aggiustare la dose e fare controlli ogni 2 settimane.

INR: international normalized ratio

Spesso è necessario ricorrere ad una riduzione delle dosi di farmaco somministrato.

SUCCO DI POMPELMO

Inibisce il citocromo CYP3A4, va ad interferire quindi con il metabolismo della maggior parte dei farmaci. Tale interazione si verifica anche solo con un bicchiere di succo di pompelmo o con un frutto fresco, e l'inibizione dura fino a 24h a livello intestinale dopo l'assunzione del succo/del frutto.

Ad essere coinvolti nell'inibizione sono: flavonoidi, furocumarina, 6',7'-diidrossibergamottammina, naringina. Possibile inibizione anche da parte di altri composti ancora non provati.

Principali effetti collaterali da inibizione del citocromo da parte del succo di pompelmo:

• Aritmia ventricolare. Potenzialmente fatale da Terfenadina, Astemizolo e Cisapride
• Rabdomiolisi da statine
• Danno renale da Ciclosporina e Tacrolimus
• Atassia da Carbamazepina
• Sedazione eccessiva da benzodiazepine e da Buspirone
• Ipotensione sintomatica, complicazioni ischemiche

calcio-antagonisti diidropiridinici (Felodipina)

Ovviamente la lista di farmaci è molto più lunga poiché circa il 60% dei farmaci soggetti a processi diossidazione, sono metabolizzati almeno in parte da CYP3A4.

ALTRI FATTORI

Dieta. La deficienza di minerali e vitamine può ridurre la velocità del metabolismo di alcuni farmaci. Cibi cotti all'abrace invece possono indurre maggiore attività del CYP1A2 andando ad aumentare il metabolismo di caffeina; succo di pompelmo inibisce la CYP3A4.

Fumo. Induce attività di CYP1A2 aumentando il metabolismo di certi farmaci.

Fattori ambientali. Inquinanti come TCDD, solventi, DDT... possono modulare l'attività metabolica, inducendo alcune isoforme e inibendone altre.

ELIMINAZIONE DEI FARMACI

E' esistono diverse vie per l'eliminazione dei farmaci, e ogni farmaco in genere ha una sua via preferenziale di eliminazione.

- Eliminazione renale. La via più importante

- Eliminazione biliare (e poi...