Farmacologia generale e farmacognosia

Interazioni farmacologiche e il loro impatto

Nel mondo sono presenti circa milioni di persone che non hanno accesso a cure mediche adeguate, mentre altri milioni ne hanno copie in eccesso.

Le interazioni farmacologiche possono essere di diversi tipi:

• Su base farmacodinamica: riguardano il bersaglio terapeutico e l'effetto. Se due farmaci agiscono sullo stesso bersaglio e uno di essi è più affine dell'altro, quello più affine avrà un effetto maggiore o minore in funzione della forza agonista del farmaco. Ad esempio, gli antidepressivi bloccano il re-uptake di serotonina. Assumendo Tremadol, un antidolorifico, questo agirà sia sui recettori oppioidi che sul recettore per il re-uptake della serotonina, bloccandolo. Ciò può portare allo sviluppo di competizione e quindi alla sindrome serotoninergica, che può essere letale in alcuni casi.
• Su base farmacocinetica: riguardano l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo e l'eliminazione dei farmaci. Ad esempio, l'assunzione di aspirina a basse dosi può influenzare l'assorbimento di altri farmaci nel tratto gastrointestinale.

(→ antiaggregante), può venire scalzata dall'ibuprofene a livello delleCOX inibendo l'azione antitrombotica. La competizione può portare anche ad induzione enzimatica, causando, di concerto, aumento della trascrizionegenica. La rifampicina è un induttore potentissimo della CYP3A .

4• Su base farmacocinetica: due o più farmaci possono generare competizione a livello dei processi di assorbimento, distribuzione, metabolismo ed escrezione. Già visto.

Farmacodinamica

Processo di interazione tra farmaco e bersaglio. Alcune definizioni e concetti:

• Affinità: misura della capacità di un farmaco di legarsi al suo recettore. Corrisponde alla quantità di farmaco per la quale il 50% dei siti di legame sono occupati: maggiore è l'affinità, minore sarà la concentrazione di farmaco necessaria affinché tale valore venga raggiunto, evitando così eventuali effetti tossici;

Competizione: se due o più farmaci sono affini allo stesso ligando, essi competeranno per il legame ad esso spiazzando quelli con minor affinità; questi, aumentando la loro biodisponibilità, potranno sviluppare tossicità;

• Agonista: un agonista è un farmaco che, legandosi al proprio bersaglio, genera una risposta farmacologica e quindi un effetto biologico. L'agonista può legarsi sia nel sito attivo del bersaglio che in un sito allosterico, aumentando, nel secondo caso, efficacia e potenza dell'effetto biologico derivante da tale bersaglio;
• Antagonista: un antagonista è un farmaco che, legandosi al proprio bersaglio, blocca o rallenta la risposta farmacologica e quindi l'effetto biologico indotto. L'antagonista può legarsi sia nel sito attivo del bersaglio che in un sito allosterico, diminuendo, nel secondo caso, efficacia e potenza dell'effetto biologico derivante da tale bersaglio.

Interagire con un numero ristretto (preferibilmente uno solo) di macromolecole. A livello di organismo, invece, esprime la capacità di generare risposte riconducibili alla modulazione di un unico sistema funzionale. In generale, la selettività diminuisce all'aumentare della concentrazione (es. bloccanti che in alte concentrazioni interagiscono anche con il cuore);

Densensitizzazione: riduzione di risposta da parte di un sistema recettoriale per somministrazione della stessa dose. Essendosi sviluppata tolleranza, sarà necessario aumentare la dose da somministrare: ciò provoca quindi lo sviluppo di un senso di astinenza in caso di improvviso blocco nell'assunzione di farmaco, il quale si manifesta tramite l'insorgenza degli stessi sintomi della malattia verso cui il farmaco sta agendo;

Sensibilizzazione: aumentata risposta per somministrazione della stessa dose;

Tachifilassi: rapidissimo sviluppo di tolleranza;

l'affinità che ha per taleligando, disunendo di conseguenza l'entità della trasduzione. Per continua esposizione (cronicizzazione del trattamento) a tale farmaco, il recettore può addirittura sparire dalla membrana per endocitosi e subire o degradazione o defosforilazione: nel primo caso diminuisce progressivamente il numero di recettori, mentre nel secondo caso esso può essere inserito nuovamente nella membrana in forma attiva.

La dipendenza psichica è un comportamento talmente compulsivo (= incontrollato) che, nel cercare di ottenere la sostanza (o farmaco) che ha indotto prima tolleranza poi dipendenza fisica e quindi psichica, si sarà disposti a tutto pur di riuscire ad averne anche solo una piccola quantità. Quando si arriva al punto di non avere più il controllo sulla volontà di assumere tale sostanza (→ smetto quando voglio) si entra in dipendenza psichica. La tossicodipendenza è una patologia del

Il sistema nervoso è responsabile della generazione delle sensazioni di gratificazione e dipendenza. Queste sensazioni sono generate all'interno del sistema limbico, in particolare nell'area ventrale tegumentale (VTA). Il VTA invia fibre dopaminergiche che rilasciano dopamina nel nucleo accumbens (NAc). La dopamina si lega ai recettori dopaminergici nel NAc, creando la sensazione di gratificazione, che è un rinforzo positivo.

Quando la dopamina raggiunge anche la corteccia prefrontale (PFC), attiva delle fibre glutammatergiche che inibiscono il NAc, interrompendo la sensazione di gratificazione. Quando la corteccia perde la capacità di controllare la parte istintiva del cervello, si può diventare compulsivi.

I rinforzanti possono essere anche naturali, come il cibo, l'alcool, l'amicizia e il sesso. Anche in questi casi si può sviluppare dipendenza. Inoltre, le persone tossicodipendenti cercano ciò che li ha fatti entrare in dipendenza non tanto per l'effetto gratificante che ne deriva, ma piuttosto per evitare l'effetto negativo dell'astinenza.

• Fisica: associata alla sindrome di astinenza, dura pochi giorni. È uno stato di adattamento indotto dall'astinenza, a sua volta inducibile da:
  • Brusca interruzione della somministrazione
  • Riduzione troppo rapida della dose
  • Somministrazione di un antagonista
• Psichica: correlata al desiderio, dura mesi o anni.

1. Genetico: ca. 25-60%. Contributo dato dal DNA, dai SNPs (visti prima) e altri polimorfismi;
2. Effetto di gratificazione: ca. 1/3. Contributo dato dai livelli di mRNA prodotti, dalla proteomica dell'individuo, dalla neurochimica e da fattori comportamentali (boh, era scritto nelle slide);
3. Fattori ambientali: contributo dato dal contesto sociale in cui si cresce e da genitori, amici e scuola. I fattori ambientali permettono l'espressione di determinati geni.

Poiché attivano determinati fattori di trascrizione. Nell'uomo è fondamentale il circuito della gratificazione, ovvero un ciclo che si instaura al livello del sistema limbico:

Siti d'azione dei farmaci:

• Recettori di farmaci
• Possano essere:
  • Proteine regolatorie;
  • Enzimi;
  • Canali ionici;
  • Acidi nucleici;
  • Proteine strutturali;
  • Trasportatori molecolari.

Ogni recettore è specifico per uno o pochi farmaci strutturalmente simili (es. COX), è stereoselettivo per un determinato enantiomero ed è sensibile anche per piccole concentrazioni di farmaco. Il recettore attivato trasduce il segnale amplificandolo allo stesso tempo. Il concetto di sito specifico di legame fu già introdotto nel 1850 da Elrich, mentre nel 1970 venne introdotto il concetto di binding, ovvero di una specifica metodica di studio del legame del ligando al recettore. Il farmaco mima gli endogeni, che sono i veri ligandi del recettore.

11-13/04/22

Le curve di interazione farmaco-recettore indicano semplicemente se il farmaco interagisce (e lega) o meno con tale recettore, fornendo i parametri di affinità presente tra i due; per sapere se è effettivamente presente un effetto biologico si dovrà studiare la curva dose-effetto, verificando così lo sviluppo di un'effettiva modifica conformazionale del recettore nel momento in cui interagisce col farmaco. I legami che si instaurano tra farmaco e bersaglio devono essere deboli (H, forze di Van der Waals, idrofobici), ca. 20-200 volte più deboli di un legame covalente: il legame migliore è quello in cui vengono formati tanti legami deboli piuttosto che pochi legami forti, poiché nel secondo caso il farmaco rimarrà legato troppo tempo al proprio bersaglio. Alcuni farmaci hanno differenti selettività recettoriali a seconda della concentrazione: ad alte concentrazioni, ad esempio, i farmaci diventano attivi anche su altri recettori.

• Binding;
• Sequenziamento: proteico, non genico;
• Clonaggio: si identifica la sequenza.