Farmacologia generale - aminoglicosidi

Aminoglicosidi

Gli aminoglicosidi sono una classe di antibiotici molto potenti, ad ampio spettro e particolarmente efficaci nel trattamento di malattie infettive. Nel 1944, Salmon Waxman isolò, da alcune colture di microrganismi del genere Streptomyces (fam. Attinomiceti), il capostipite della classe degli aminoglicosidi: la streptomicina. Successivamente ne furono isolati altri (kanamicina, gentamicina e tobramicina), i quali sancirono definitivamente l’efficacia terapeutica di questa classe di antibiotici nei confronti delle infezioni indotte da batteri gram-negativi. Nel 1970 si ottennero, per via semisintetica, la dibecacina, l’amikacina e la netilmicina, composti attivi su ceppi resistenti ai primi aminoglicosidi e con migliori profili tossicologici.

Struttura chimica e proprietà

La loro struttura chimica comprende un aminociclitolo (cicloesano sostituito con gruppi idrossilici e gruppi amminici o guanidinici, aglicone) legato ad unità glicidiche o aminoglicidiche mediante legami di tipo O-glicosidico. Tale struttura conferisce loro proprietà basiche, elevata solubilità in acqua e di conseguenza lipofilia, per cui l’assorbimento intestinale è nullo.

Aminozuccheri nelle strutture

Gli aminozuccheri presenti nelle varie strutture sono riportati in figura 1:

Aminoglicosidi di maggiore utilizzo clinico

Tra gli aminoglicosidi di maggiore utilizzo clinico, vi sono quelli che presentano come aminiciclitolo la 2-desossistreptamina, mentre la streptidina è presente nella streptomicina e nella diidrostreptomicina e la fortimamina nella fortimicina e derivati (Figura 2 e 3).

Classificazione degli aminoglicosidi

Gli aminoglicosidi che presentano l’aminociclitolo 2-desossistreptamina possono essere ulteriormente divisi, in base al tipo di zucchero presente e alla posizione del suo legame con l’aminociclitolo, in due grandi gruppi:

• Derivati 4,6-disostituiti della desossistreptamina: Aminoglicosidi che hanno una desossistreptamina sostituita su due atomi di carbonio non adiacenti (posizioni 4 e 6): Kanamicina e Gentamicina, ecc.
• Derivati 4,5-disostituiti della desossistreptamina: Aminoglicosidi che hanno una desossistreptamina sostituita su due atomi di carbonio adiacenti (posizioni 4 e 5) ed un ribosio come zucchero: Neomicina, Paramomicina (figura 4).

Meccanismo d'azione

Gli aminoglicosidi sono inibitori della sintesi proteica batterica a livello della subunità ribosomiale 30S. Il passaggio di queste molecole polari attraverso la membrana dei batteri gram-negativi è un processo autoindotto, che implica la distruzione dei ponti di Mg²⁺ presenti tra le molecole di lipopolisaccaride adiacenti e che non può avvenire tramite le porine data la loro dimensione elevata (da 1 a 1,8 nm). Il successivo trasporto degli aminoglicosidi attraverso la membrana citoplasmatica è dipendente dal trasporto elettronico e dall’energia termica della fase I (EDP-I).

È facile intuire che questa è la tappa limitante il trasporto degli aminoglicosidi, bloccata o inibita da cationi bivalenti, dall’iperosmolarità, da bassi valori di pH e dall’anaerobiosi. Giunti nel citosol, gli aminoglicosidi si legano alla subunità ribosomiale 30S, attraverso un meccanismo energia dipendente (energia di fase II EDP-II).

Il legame aminoglicoside-ribosoma causa tre effetti:

• Previene la formazione del complesso di inizio della sintesi proteica (legame m-RNA-t-RNA e associazione della subunità 50S).
• Blocca l’elongazione della catena nascente interrompendo il processo di controllo traduzionale (lettura errata o terminazione precoce).
• La nativa proteina aberrante può essere inserita nella membrana cellulare, di cui altera la permeabilità ed al tempo stesso incrementa il trasporto e l’accumulo dell’aminoglicoside.

L’esatto meccanismo d’azione dei vari complessi aminoglicoside-subunità 30S è stato rivelato dagli studi di cristallografia. Quattro basi: A 1408, A 1492, A 1493, A 1494, presenti nel sito A, sono responsabili dell’interazione del r-RNA con il t-RNA. Durante la decodificazione, il sito A cambia dalla conformazione “off” (A 1492 e A 1493 sono ripiegati nel solco del sito A) alla conformazione “on” (A 1492 e A 1493 protrudono dal sito A). Questo cambiamento conformazionale è necessario affinché avvenga un’interazione specifica e direzionata tra A 1492 e A 1493 con due delle tre coppie di basi formate dall’interazione codone-anticodone complementari e provoca la transizione del ribosoma.