Farmacologia generale - agonista e antagonista

Processi di assorbimento, distribuzione, metabolismo ed escrezione dei farmaci

Questi processi comprendono quattro fasi: assorbimento, distribuzione, metabolismo ed escrezione. Queste fasi non sono sempre esattamente sequenziali, ma possono essere temporalmente sovrapposte (in particolare il metabolismo può precedere o essere contemporaneo alla distribuzione), ma concettualmente sono distinte.

Assorbimento

Un qualunque farmaco deve, per espletare la sua azione, trovarsi (nella concentrazione necessaria) nel sito specifico d'azione. L'assorbimento è proprio il processo con cui il farmaco, dal sito di somministrazione, raggiunge il sito bersaglio della sua azione, penetrando nell'organismo (e in generale raggiungendo il torrente ematico).

Per fare questo il farmaco deve superare una grande quantità di barriere, come membrane cellulari, endotelio, membrane basali, barriera ematoencefalica, ecc., ognuna con le sue specificità.

Per esempio, una membrana plasmatica (modello a mosaico fluido antipatico) può

essere superata in diversi modi: diffusione passiva (che riguarda solo molecole sufficientemente lipofile), diffusione facilitata attraverso canali (permeasi), trasporto attivo (meccanismo che prevede l'intervento di canali o trasportatori che consumano energia nel processo) o endocitosi (in fase fluida o mediata da recettori). Molti fattori influenzano l'assorbimento del farmaco: - Caratteristiche del farmaco: massa molecolare, carica elettrica, solubilità (idrofilia e lipofilia), stato fisico del farmaco (solido, liquido o gassoso), stabilità della molecola, ... - Proprietà dell'organismo: forma ed estensione della superficie assorbente e sua perfusione, stato di salute e di nutrizione, età, specie e/o gruppo etnico del soggetto, ... - Caratteristiche dell'esposizione: via di somministrazione, durata del contatto tra farmaco e superficie assorbente, caratteristiche locali della superficie assorbente, ... E' evidente quindi che l'assorbimento di un farmaco è un processo complesso e influenzato da molteplici fattori.superficie assorbente (pH, flusso ematico, pre-senza di altre sostanze nello stomaco in caso di somministrazione orale, …)• fattori esogeni: interazione con altre sostanze prima o durante l’assorbimento, formulazione farmacologica, …Tutti questi fattori influiscono sulla biodisponibilità del farmaco, cioè la quota di farmaco somministrato davvero disponibile per il paziente. Vie di somministrazione dei farmaci La via di somministrazione dei farmaci è il principale fattore che influenza l’assorbimento (oltre che alcuni processi successivi). Si possono dividere in tre famiglie: • Vie enterali: il farmaco è somministrato lungo il tubo digerente. Sono la somministrazione orale o sublinguale e rettale. La via orale mette a disposizione una vasta area di assorbimento (stomaco e intestino tenue), e un grande possibilità di diffusione passiva e tramite carriers; è una via pratica, sicura ed economica, manecessita della collaborazione del paziente, provoca un assorbimento spesso irregolare (a causa delle diversità di assorbimento, di possibilità di degradazione del farmaco nel lume dei visceri e di condizioni del tratto gastroenterico); la biodisponibilità è spesso molto inferiore al 100%, a causa dell'effetto di primo passaggio (vedi in seguito), e sovente irregolare (talvolta con oscillazioni amplissime, come per esempio nel caso della ciclosporina, un farmaco antirigetto). La via sublinguale permette un accesso rapido e quasi diretto al circolo ematico (le vene della regione sono molto vicine alla mucosa) e la biodisponibilità è elevata (perché manca l'effetto di primo passaggio), ma la superficie disponibile è ridotta e l'assorbimento è efficiente solo per alcuni farmaci (per esempio la nitroglicerina). La via rettale è intermedia tra le due, perché è sottoposta solo ad un parziale.effetto di primo passaggio; non necessita di collaborazione del paziente (utile nei bambini, nel coma o durante il vomito), ma l'assorbimento è irregolare.

• Vie parenterali: il farmaco è introdotto tramite una soluzione di continuità provocata nell'organismo, comunque non attraverso il tubo digerente. Le più comuni sono la via endovenosa, intramuscolare e intradermica (o sottocutanea). La via endovenosa ha per definizione una biodisponibilità del 100% e ha un rapido inizio dell'azione (utile in regime d'emergenza), permette di somministrare grossi volumi o sostanze irritanti e si può regolare la dose in base alla risposta (per esempio nella somministrazione di morfina); però può provocare effetti collaterali gravi (shock anafilattico, emolisi, embolia), l'infusione deve essere lenta e necessita di supervisione medica e può provocare flebiti. La somministrazione intramuscolare ha un assorbimento

più lento ed unaridotta biodisponibilità, ma può essere usata per somministrare preparazioni-ritardo e sostanze oleose; ha raramente effetti collaterali, ma non può essere usata in coagulopatici o in corso di terapia anticoagulante. La via intradermica (e la simile via ipodermica) permette la somministrazione di piccoli volumi, anche di sostanze oleose o preparazioni-ritardo; l'assorbimento è lento e la biodisponibilità inferiore della via endovenosa, ma permette una facile autosomministrazione. Vie meno usate sono la via endoarteriosa (per somministrazioni mirate a un organo, è però complessa e dolorosa), transnasale (l'assorbimento è irregolare e la superficie a disposizione scarsa, non ha effetto di primo circolo, è usata per ormoni peptidici e sostanze voluttuarie), inalatoria (utilizza i capillari polmonari, perciò la superficie è ampia e l'assorbimento rapido, ma èdifficile dosare con precisione il farmaco, può dare irritazione bronchiale e necessita di farmaci gassosi o in aerosol, è usata per anestetici volatili e sostanze d'abuso), intramidollare o transossea (attraverso il midollo di ossa Velocità di assorbimento dei farmaci in base alla via di somministrazione: più lento è l'assorbimento, e più basso (e tardivo) il picco plasmatico. Per questa (e altre) ragione la via di somministrazione di un preparato farmacologico non va mai cambiata intratecale (per somministrare adrenalina nel bambino), o cefalorachidiana (per superare la barriera ematoencefalica, è usata per anestetici, chemioterapici o antibiotici) e transcutanea o transdermica (tramite cerotti a rilascio ritardato o medicazioni occlusive, ha una discreta biodisponibilità e

un rilascio continuo nel tempo), transperitoneale,transarticolare, ...

• Vie locali o somministrazione topica: il farmaco è somministrato direttamente nella sede desiderata. Sono esempi le somministrazioni topiche cutanee, mucose (auricolare, uretrale, endo-vescicale, vaginale) e congiuntivali (colliri). Hanno azione solo locale, ma talvolta possono presentare un certo assorbimento sistemico. Possono essere considerate somministrazioni locali anche la via inalatoria (per farmaci che agiscano sui bronchi, come i broncodilatatori) o per farmaci assunti per bocca ma non assorbibili (che agiscono solo nell'intestino, come l'antibiotico neomicina).

Distribuzione

Col termine distribuzione si definiscono i fenomeni che trasferiscono i farmaci dal sangue (che hanno raggiunto con l'assorbimento) ai vari distretti corporei.

Nel sangue la maggior parte dei farmaci non viaggia libera, ma legata a proteine plasmatiche (soprattutto l'albumina), che agiscono come

“deposito circolante” del farmaco; solo la piccola frazione libera del farmaco è quella attiva, perché può distribuirsi ai vari tessuti bersaglio, essere metabolizzata ed eliminata. Ovviamente il legame con le proteine plasmatiche non è irreversibile, cosicché finché è disponibile del farmaco legato alle proteine plasmatiche la frazione libera si riforma a partire dalla fase proteica.

Presto o tardi la distribuzione porta all’equilibrio la concentrazione del farmaco tra sangue e tessuti periferici; in questi ultimi i farmaci idrosolubili tendono a concentrarsi nel liquido extracellulare, mentre quelli liposolubili possono penetrare nelle cellule (la solubilità non è però l’unico fattore che determina la distribuzione del farmaco).

Alcuni tessuti (SNC, osso, camera interna dell’occhio, …) sono per loro natura poco raggiungibili dalla maggior parte dei farmaci, e possono non essere

Coinvolti nella distribuzione: in questi tessuti la concentrazione di un certo farmaco può essere bassissima o addirittura nulla.

Metabolismo

Il processo di metabolismo dei farmaci, detto anche biotrasformazione (perché le molecole di farmaco sono trasformate enzimaticamente), consiste in tutte le trasformazioni chimiche subite dal farmaco nell'organismo. Lo scopo del metabolismo è trasformare i farmaci in modo da renderli eliminabili. Siccome molti farmaci sono liposolubili e la principale via di eliminazione è la via renale (che elimina facilmente molecole polari), questi sono trasformati in molecole più idrofile; in alcuni casi, più rari, i farmaci sono resi più lipofili, per facilitarne l'eliminazione per via biliare e indefinitiva fecale.

Benché la biotrasformazione a seconda del farmaco possa avvenire in molti organi, la sede principale è il fegato, particolarmente ricco (responsabile del 95% delle reazioni).

metabolismo per diventare attivo nel corpo. Il metabolismo dei farmaci avviene principalmente nel fegato, dove gli enzimi metabolizzano i farmaci in metaboliti più facilmente eliminabili. Altre sedi importanti per il metabolismo dei farmaci sono i polmoni, i reni e l'intestino. I metaboliti dei farmaci di solito sono poco o per nulla attivi, ma a volte possono ancora avere attività farmacologica. Un esempio classico sono le benzodiazepine, come il diazepam, i cui metaboliti hanno ancora un'azione simile al farmaco originale e spesso agiscono per periodi più lunghi. Alcuni metaboliti possono anche essere tossici, più del farmaco originale. Ad esempio, il paracetamolo viene metabolizzato in parabenzochinone, una sostanza tossica per il fegato che, in caso di grave sovradosaggio, può portare alla morte. In alcuni casi, la molecola somministrata (chiamata profarmaco) è inattiva e viene convertita nella forma attiva attraverso il metabolismo. Un esempio di profarmaco è lo spironolattone, un diuretico risparmiatore di potassio che richiede il metabolismo per diventare attivo.trasformazioni chimiche spontanee o enzimatiche in vivo¹⁷ per permettere il rilascio della molecola attiva; è ottenuto mediante coniug