Farmacologia generale

Farmacologia generale e farmacognosia

La farmacologia generale analizza i meccanismi che sottendono all’azione dei farmaci. Si va a vedere la loro farmacocinetica (cioè quello che il corpo va a fare al farmaco) e la sua farmacodinamica (lo studio di ciò che il farmaco va a fare al corpo). La farmacocinetica comprende: assorbimento, distribuzione, metabolismo ed eliminazione del farmaco; la farmacodinamica: recettori, canali ionici, enzimi e sistema immunitario. Il percorso che il farmaco svolge all’interno dell’organismo. Esistono diverse vie di somministrazione e da questa via comunque il farmaco va a finire nel circolo sanguigno da cui poi andrà in diverse sedi.

In generale un farmaco viene eliminato nell’arco di 24h e quando è in circolo per la maggior parte è legato alle proteine di trasporto del sangue mentre solo una piccola quantità rimane in forma libera. Verrà biotrasformato e successivamente eliminato come metabolita secondario e in parte verrà eliminato invariato (questo è il caso dei farmaci classici mentre con i biofarmaci si hanno destini diversi). Possiamo arrivare a sapere quanto del farmaco e dei suoi metaboliti vengono eliminati dal fegato, quanti nelle feci e nelle urine; è importante sapere questo tipo di cose per capire se il paziente metabolizza correttamente o ha un certo tipo di problemi (epatici, renali…)

Processi a cui va incontro un farmaco quando assunto

• Assorbimento, che consente il passaggio al circolo ematico
• Distribuzione, nei vari siti. Raramente un farmaco viene somministrato direttamente al sito di azione, in genere infatti deve raggiungere un livello di dose adeguata al suo sito d’azione
• Eliminazione, biotrasformazione a livello del fegato ed eliminazione a livello renale

Le dosi

Appena somministrato il farmaco va incontro ai processi descritti dalla farmacocinetica fino ad arrivare alla concentrazione al sito d’azione, da qui si hanno tutti i processi descritti dalla farmacodinamica e quindi l’effetto finale del farmaco stesso.

• Profilo temporale di alcuni processi farmacocinetici fondamentali:
  • Appena ingerito il farmaco a livello intestinale ha una concentrazione molto elevata, poi col tempo questa concentrazione scende fino ad arrivare a zero
  • Contemporaneamente alla concentrazione che diminuisce al livello intestinale, abbiamo un aumento a livello plasmatico che parte da una concentrazione iniziale = 0, arrivando infine alla concentrazione massima che poi scende di nuovo
  • Col diminuire della concentrazione a livello plasmatico cominciano ad aumentare le concentrazioni dei metaboliti a livello di feci ed urine

Se il farmaco fosse stato direttamente iniettato endovena allora partiremmo direttamente dal sangue con una concentrazione iniziale di farmaco molto elevata.

• Finestra terapeutica: La finestra terapeutica è rappresentata dalle concentrazioni plasmatiche di farmaco alle quali non si ha la maggior tollerabilità al farmaco. Infatti, è contenuta tra la concentrazione massima prima di avere effetti tossici, e la concentrazione minima sotto la quale non si hanno effetti terapeutici.

Se il dosaggio del farmaco è troppo basso quindi non avremo una risposta adeguata, se invece è una concentrazione troppo alta allora gli effetti collaterali vanificano l’efficacia terapeutica. L'indice terapeutico si calcola dividendo la DT50 (dose tossica) con la DE50 (dose efficace/terapeutica), cioè la dose che determina il 50% dell’effetto tossico con la dose che determina il 50% dell’effetto terapeutico. Più l’indice terapeutico è alto, più il farmaco è maneggevole per quanto riguarda il suo dosaggio. Risulta allora evidente che quando l’indice terapeutico di un farmaco è basso lo è anche il margine di sicurezza del dosaggio del farmaco; non dà però una valutazione del farmaco dal punto di vista della sua efficacia e/o della tollerabilità.

Farmaci con basso indice terapeutico vanno monitorati costantemente, è il caso di molti farmaci cardiovascolari, antiepilettici, teofillina, aminoglicosidi, antitumorali, warfarin. In questo caso vediamo l’esempio di finestra terapeutica tra warfarin e penicilline (antibiotici in generale anche). Se vogliamo raggiungere una risposta del 100% da parte dei pazienti allora dobbiamo aumentare la dose fino ad avere alcuni pazienti che presentano gli effetti collaterali. Con il warfarin questi effetti si presentano già a dosi basse per via della sua finestra terapeutica molto ristretta rispetto alle penicilline.

Regole generali

• Per avere effetto terapeutico, un farmaco deve raggiungere, e mantenere, determinate concentrazioni plasmatiche
• Se le concentrazioni plasmatiche sono inferiori a quelle terapeutiche per quel farmaco, allora non viene effettuata una terapia corretta
• Se le concentrazioni plasmatiche sono maggiori di quella terapeutica allora si ha un sovradosaggio, che può essere molto pericoloso nel caso di alcuni farmaci

Es. penicillina es. farmaco antitumorale. Nel caso dei farmaci antitumorali abbiamo a che fare con dei farmaci con un margine terapeutico molto ristretto, difatti gli effetti collaterali sono molto vicini alla curva dell’efficacia terapeutica. Gli effetti terapeutici o tossici dei farmaci traggono origine dalle loro interazioni con molecole presenti nell’organismo, per lo più i farmaci agiscono combinandosi con macromolecole specifiche in modo tale da alterarne le proprietà biochimiche e biofisiche.

I farmaci che vanno ad agire sui recettori, influenzano in modo quantitativo le funzioni fisiologiche delle cellule bersaglio, ma non impartiscono nuove azioni. Però non tutti i farmaci agiscono in modo specifico su un recettore, ma agiscono in modo non specifico e solitamente sono farmaci che necessitano di dosi più alte; generalmente si ottiene lo stesso effetto con sostanze diverse dal punto di vista chimico/strutturale, mentre quelli che agiscono in maniera specifica sono sostanze che hanno strutture simili.

Sono farmaci che agiscono in base alle loro proprietà chimico fisiche: osmotici (lassativi, diuretici), acido-base (bicarbonato antiacido), ossidoriduttive (H₂O₂), surfattanti (disinfettanti), destabilizzanti della membrana plasmatica (anestetici generali). Nel caso dei recettori invece abbiamo un’azione specifica grazie al riconoscimento del farmaco, il loro legame porta ad una modifica conformazionale che sblocca una cascata di segnali che portano all’effetto finale.

Variabilità della risposta ai farmaci

Non tutti pazienti rispondono alla terapia e quelli che rispondono possono rispondere in modo diverso. Prendiamo il caso delle statine, è stato osservato che in alcuni casi il farmaco non diminuiva i livelli di colesterolo ma addirittura andava ad aumentarli; è stata osservata anche una differenza nella risposta tra uomini e donne, le donne rispondevano di meno rispetto agli uomini, il tutto dovuto alla genetica.

Da qui si arriva all’idea della terapia personalizzata farmacogenetica e farmacogenomica. Terapie personalizzate soprattutto nel caso di tumori, infatti si vanno a fare degli screening genetici prima di iniziare la terapia. Es. tumore al seno, si va a vedere se il paziente presenta il recettore per l’estrogeno, in modo da determinare se il tumore risponderà alla terapia oppure no.

Farmacogenetica: relazione tra la variabilità genetica e la risposta ai farmaci. Farmacogenomica: studio del genoma e dei suoi prodotti (RNA e proteine) in rapporto con la risposta ai farmaci, cioè si va a vedere come il farmaco altera l’espressione delle proteine.

Benefici

• Personalizzazione di dose e terapia
• Identificazione di geni connessi alla risposta clinica, patologica, remissione
• Identificazione di nuovi bersagli molecolari
• Miglioramento dei trial clinici
• Individuazione di marker precoci della risposta clinica
• Possibilità di miglioramento per quanto riguarda l’utilizzo dei farmaci

Variabilità individuale nell’efficacia terapeutica dei farmaci

Negli individui normali abbiamo un effetto terapeutico con limitati effetti collaterali, mentre in individui con efficacia ridotta, la stessa dose, non riesce a produrre lo stesso effetto terapeutico desiderato e aumentandola dose non si riesce comunque ad ottenere un effetto terapeutico apprezzabile senza avere effetti collaterali maggiori. Ci sono poi i casi di pazienti che già a basse dosi presentano effetti collaterali di non poca rilevanza, e questo non permette il proseguimento della terapia con quel farmaco.

Fattori che influenzano la variabilità individuale nelle risposte ai farmaci:

• Fisiologici, quali età, sesso, peso corporeo. Ad esempio, le differenze di risposta tra uomo e donna per un dato farmaco
• Patologici, quali malattie, livello funzionalità epatica e renale. Esistono anche i pazienti iperfiltranti, che hanno una filtrazione renale molto efficace e questo fa sì che il farmaco non arrivi al sito d’azione in dosi efficaci
• Ambientali, quali dieta, alcol, tabacco, altri farmaci. Alcol inibisce alcuni enzimi che sono coinvolti nel metabolismo dei farmaci e questo fa sì che la durata della loro azione venga prolungata
• Genetici, quali i polimorfismi. Sono variazioni della sequenza del DNA che portano dunque ad un prodotto finito (le proteine) che non risponderà adeguatamente al nostro farmaco. Sono varianti alleliche presenti in circa l’1% della popolazione, il gene CC è un esempio di questi polimorfismi rari ma chi lo presenta effetti collaterali di grande entità se utilizza statine, fino a portare alla morte stessa del paziente; questo è dovuto al fatto che la concentrazione plasmatica delle statine va ad aumentare drasticamente, perché il gene CC codifica per un trasportatore per la captazione a livello del fegato e se questa proteina non viene prodotta allora le statine rimangono in circolo

Classificazione dei medicinali

La nomenclatura dei farmaci può essere fatta in diversi modi: con il nome chimico IUPAC; con il nome farmacologico non di proprietà/nome generico (es. diazepam); nome di proprietà o di specialità (Valium, Ansiolin…); nome comune del gruppo terapeutico (benzodiazepina).

Categorie di medicinali:

• Galenici. Preparati da industria secondo quanto riportato in Farmacopea Ufficiali (es. soluzioni fisiologiche, supposte di glicerina…)
• Prodotti magistrali. Preparati estemporaneamente dal farmacista su specifica prescrizione del medico (magister) per un paziente
• Specialità medicinali. La maggioranza, sono preparate da industria, molecole originali, coperte da un brevetto
• Generici o equivalenti. Sono prodotti “copia” di specialità non più protette da un brevetto. Devono essere bioequivalenti al prodotto di riferimento, cioè avere uguale profilo di concentrazione plasmatica/tempo
• Farmaci biotecnologici (“biologici”). Glicoproteine, anticorpi monoclonali e biosimilari

I generici sono farmaci ormai non coperti da brevetto. Contengono lo stesso principio attivo e alla stessa posologia della specialità nella forma farmaceutica, che però può variare per dimensione, colore e gusto. Ha comunque le stesse indicazioni terapeutiche del farmaco di riferimento, ma ad un costo inferiore per il nostro sistema sanitario.

Sviluppo di farmaci

Fasi:

• Identificazione e caratterizzazione del principio attivo
• Fase preclinica (farmaco-tossicologica in animale)
• A.S.C. autorizzazione alla sperimentazione clinica
• Ricerca clinica in fase I, II, III
• A.I.C. autorizzazione alla immissione in commercio
• Impiego allargato in fase IV, con indagini di farmacovigilanza e farmacoepidemiologia

I farmaci inoltre possono andare a interruzione diretta del progetto per vari motivi prima di finire lo studio. Tra i principali si hanno l’elevata tossicità del farmaco, la farmacocinetica non ideale, fattori di profilo clinico e fattori commerciali (profitti troppo bassi per via della cerchia di pazienti ristretta).

Caso della Talidomide (teratogeno). Immesso in commercio come antiemetico in gravidanza e insonnia, si andrà a scoprire la correlazione tra l’aumento dei casi di neonati con focomelia e l’aumento del suo utilizzo; verrà ritirato dai mercati e ora viene utilizzato solo in ambito ospedaliero per alcune forme tumorali. La pericolosità della talidomide non era stata notata per via delle sperimentazioni in specie animali non idonee alla presentazione dei sintomi che si sono presentati successivamente nei neonati. In quegli anni venivano usati come cavie solo ratti e topi, che però non presentarono alcuna anomalia; solo successivamente con test anche su conigli si sono notati i suoi effetti, ma era già troppo tardi. Da allora sono necessari test anche su coniglio prima della registrazione del nuovo farmaco.

Caratteristiche che i modelli animali devono avere:

• Riproducibile e quindi utilizzabile da più ricercatori
• Maneggevole e facilmente stabulabile
• Dimensione adatta a poter prelevare nel tempo campioni biologici
• Produrre un numero elevato di dati (ad esempio malattie ereditarie)
• Vivere per un tempo sufficientemente lungo

A queste caratteristiche rispondono soprattutto ratti e topi (breve periodo di gestazione e facilità nell’ottenimento di topi transgenici), accanto a questi roditori si inseriscono anche gli esperimenti su coniglio (quelli bianchi), meno utilizzate invece le scimmie, cani, gatti, maiali, capre e pecore. La scelta della specie animale su cui andare a effettuare l’esperimento, dipende spesso anche dal bersaglio su cui andrà ad agire il farmaco.

Efficacia: capacità di raggiungere l’obiettivo terapeutico proposto. Tollerabilità/Sicurezza: capacità di esercitare effetti terapeutici senza indurre effetti non desiderati (rapporto beneficio/rischio). Valore/Qualità: capacità di aumentare l’aspettativa di vita, di migliorare la qualità di vita, di modificare il decorso della malattia, di ridurre il consumo di risorse sanitarie (entra in gioco il farmacoeconomista).

Sperimentazione clinica

Lo scopo è quello di controllare e valutare in maniera scientificamente corretta gli effetti dei farmaci, in modo da fornire alla collettività e alla comunità scientifica le più ampie garanzie per il loro uso terapeutico, ed è un esperimento pianificato su pazienti con una determinata condizione patologica. La ricerca clinica è rivolta principalmente ai pazienti, negli studi di fase I però si possono ricorrere anche a volontari sani a meno che non si tratti di farmaci, quali i chemioterapici, che andrebbero a peggiorare sensibilmente lo stato di salute del volontario. In Fase II, III, IV si usano solo pazienti.

Con la sperimentazione clinica si va a dimostrare che il nuovo trattamento è superiore a quello standard già presente e per questo bisogna conoscere: la frequenza e la prognosi della patologia, l’efficacia e la tossicità dei trattamenti già esistenti, e l’efficacia e la tossicità del nuovo trattamento.

• Fase I
• Obiettivi:
  • Tollerabilità nell’uomo
  • Dati di farmacocinetica
  • Schema di dosaggio da impiegare nella fase II
• Soggetti: volontari sani (20-80) o pazienti in caso di farmaci ad alta tossicità
• Consente di definire:
  • Massima dose tollerata
  • Forma galenica
  • Tempi di somministrazione in rapporto agli studi di farmacocinetica

• Fase II
• Obiettivi:
  • Definizione dell’efficacia (farmacologica e non clinica, cioè si valuta se ha azione sull’organismo e no se ha effetto sulla patologia studiata) e della tollerabilità
  • Individuazione del rapporto dose/effetto
• Soggetti: pazienti affetti dalla patologia in studio
• Consente di definire:
  • Dosaggio migliore
  • Confronto dell’attività farmacologica con placebo o farmaco di confronto

• Fase III
• Obiettivi:
  • Acquisizione di dati su efficacia e tollerabilità su un ampio campione
  • Verifica del significato clinico delle interazioni farmacologiche prevedibili
  • Definizione finale del rapporto dose/effetto
• Soggetti: pazienti affetti dalla patologia (1000-3000) (i pazienti ricevono comunque la vecchia terapia)
• Durata trattamento: da settimane fino ad arrivare anche ad anni
• Consente di definire: l’efficacia del farmaco

• Fase IV – Studi Post Marketing
• Obiettivi: acquisizione di dati su efficacia e tollerabilità su un campione molto ampio
• Soggetti: pazienti affetti dalla patologia con un campione molto ampio (mega-trials evidence based medicine)
• Consente di definire: eventuali effetti tossici a bassa frequenza che possono non essere emersi nell’ambito degli studi clinici delle fasi precedenti

Criteri fondamentali per una sperimentazione clinica su farmaci

• Presenza di gruppo di controllo
• Randomizzazione dei pazienti
• Cecità
• Criteri di inclusione ed esclusione dei pazienti
• Rappresentatività del campione rispetto alla popolazione che assumerà il farmaco
• La dimensione del campione
• Definizione chiara degli obiettivi (end-points) dello studio
• Analisi dei risultati in base a “intention to treat” o “by treatment”
• Chiarezza e correttezza metodologica

Gruppo di controllo. Presenza di un gruppo di controllo che assume il miglior farmaco già esistente o in sua assenza il placebo, utilizzo placebo preferibile ma non corretto dal punto di vista etico. Nei gruppi paralleli si dividono in 2 semplici gruppi, uno che ha il nuovo farmaco e l’altro no. Nel gruppo cross-over si parte come nel primo caso ma poi, dopo un periodo di wash-out (in cui non viene somministrato il farmaco, in modo da non andare a influenzare il secondo trattamento con il così detto effetto carry-over), si invertono i trattamenti dei gruppi. Il principale vantaggio del cross-over è quello di consentire l’utilizzo di un campione più limitato.