Farmacologia generale

ANTAGONISMO COMPETITIVO

È l’antagonismo più comune tra i due ed è anche il più importante. In presenza dell’antagonista competitivo, le curve di risposta all’agonista sono spostate più a destra senza alcuna variazione per quanto riguarda la pendenza o l’effetto massimo. L’effetto massimo dunque si raggiunge a concentrazioni di farmaco più elevate del normale.

Caratteristiche dell’antagonista competitivo:

• Compete con l’agonista per lo stesso recettore
• Può essere un antagonismo reversibile, cioè può essere superato semplicemente andando a aumentare la dose di agonista, aumentando così la probabilità di collisioni agonista-recettore a spesa delle collisioni antagonista-recettore
• Sposta la curva dose-effetto verso destra, quindi richieste dosi maggiori di agonista
• Non fa variare l’efficacia massima dell’agonista e non ne riduce la potenza

Per quanto riguarda...

L'antagonista competitivo si può definire anche una pA2, che è il logaritmo della concentrazione di antagonista alla quale è necessaria una quantità doppia di agonista per ottenere la stessa risposta. Ne consegue che più pA2 è alto, maggiore è l'affinità dell'antagonista per il recettore.

pA2 = - Log [A] pA2 = Log 1/[A] → si osserva lo spostamento della curva dose-risposta verso destra, cioè un calo della potenza del nostro farmaco (A, agonista) in presenza del suo antagonista competitivo (B), posto in concentrazioni crescenti. C'è la competizione per il recettore tra agonista ed antagonista e per tale motivo, se voglio raggiungere comunque l'effetto massimo, devo aumentare la quantità dell'agonista.

ANTAGONISMO NON COMPETITIVO

Caratteristiche dell'antagonismo non competitivo:

• L'antagonista non competitivo si lega allo stesso recettore dell'agonista

L'effetto antagonista non è sormontabile aumentando la concentrazione di agonista. Si ha un leggero spostamento a destra della curva dose-risposta dell'agonista anche a basse concentrazioni. Viene ridotta l'efficacia massima.

Ma come mai l'effetto dell'antagonista non competitivo non è sormontabile? Questo è dovuto al fatto che questo antagonista lega in maniera irreversibile il recettore. In questo caso esistono due possibili spiegazioni:

• L'antagonista lega covalentemente l'enzima nel sito recettoriale, andando a modificarlo irreversibilmente.
• L'antagonista blocca il recettore andando su un sito recettoriale allosterico. Si osserva un abbassamento dell'efficacia ma non uno spostamento a destra delle curve dose-risposta, la potenza cioè rimane invariata ma l'antagonista mi impedisce di arrivare all'effetto massimo.

A basse concentrazioni è comunque possibile che ci sia uno spostamento parallelo.

della curva, senza avere una riduzione della risposta massimale. Questo fenomeno si spiega grazie alla presenza dei recettori di riserva, visto che non devo occupare tutti i recettori per avere l'effetto massimo

ALTRI TIPI DI ANTAGONISMO

Possiamo individuare altri 3 tipi di antagonismo oltre a quelli già visti: antagonismo fisiologico, chimico e farmacocinetico.

• Antagonismo fisiologico, o funzionale, si ha quando due farmaci agiscono attraverso due recettori diversi, ma che vanno a determinare azioni biologiche opposte. Un esempio è il caso del sistema simpatico e quello parasimpatico. Simpatico, NA, aumenta la frequenza cardiaca agendo sui recettori B1; parasimpatico, ACh, abbassa la frequenza agendo sui M2

• Antagonismo chimico, o antagonismo per neutralizzazione, si ha quando due farmaci interagiscono chimicamente con conseguente annullamento delle loro azioni. Un esempio è l'eparina (anticoagulante e molecola complessivamente acida) che va a formare

un complesso inattivo con la protamina solfato (una base)

• Antagonismo farmacocinetico CURVE QUANTALI

Finora abbiamo visto solo curve graduali, queste vengono misurate in un singolo sistema biologico e hanno una scala continua (dose ed effetto), correlano la dose all'intensità dell'effetto osservando delle risposte graduali.

Negli studi quantali invece si correla la dose alla frequenza dell'effetto, si vanno a osservare quindi risposte tutto-o-nulla, sono studi che si eseguono su popolazioni e non su singoli sistemi biologici.

Caratteristiche delle curve quantali:

• Risposta di tipo tutto-o-nulla, ad esempio morte, comparsa di tumori, presenza di anticorpi ad antigeni specifici
• Non implica differenze nei meccanismi di accoppiamento fra il recettore e la risposta
• Si misura la frequenza di risposta alle diverse dosi, cioè le percentuali di soggetti in cui compare la risposta

La dose capace di indurre un effetto varia da soggetto a soggetto, cioè esiste

una dose quantale individuale. Questa variabilità può essere espressa graficamente dalla curva di Gauss, ponendo in ascissa le dosi progressivamente crescenti e in ordinata la frequenza con cui una prefissata risposta compare nei soggetti trattati. Ottengo una curva di distribuzione che esprime la frequenza del verificarsi dell'effetto in una popolazione ad una determinata dose.

Se si pone in ascissa la dose e in ordinata la frequenza percentuale cumulativa con cui un certo fenomeno compare nella popolazione desiderata, si ottiene una curva sigmoide, da questa curva poi si può ricavare la dose che induce l'effetto nel 50% dei pazienti. È una risposta cumulativa perché aumentando la dose vedo che tutti i miei pazienti alla fine rispondono. Da qui posso ottenere la dose alla quale riscontro un fenomeno nel 50% dei casi o alla quale il 50% dei soggetti risponde alla terapia.

So che alla dose da 6kg/kg corporeo tutti i ratti saranno morti (da qui posso anche

definire una LD50).➔ Gli effetti quantali quindi non sono misurabili in continuo e presentano solo due stadi possibili di risposta (effetto tutto-o-nulla)

ASSORBIMENTO E DISTRIBUZIONE

Farmacocinetica: è la scienza che studia ciò che il corpo fa al farmaco il così detto ADME (assorbimento, distribuzione, metabolismo ed eliminazione). Per un buon assorbimento il farmaco deve andare in soluzione, in genere però i farmaci migliori sono quelli più lipofili.

• SITO TERAPEUTICO D'AZIONE. Solo una piccola parte del farmaco è libero, quello legato alle proteine plasmatiche non ha nessuna azione ne metabolismo, solo la porzione di farmaco libera andrà ad avere una azione farmacologica

• RISERVE TISSUTALI. È una modalità di accumulo del farmaco e la permanenza prolungata del farmaco potrà portare a maggiori effetti negativi. Il farmaco man mano potrà liberarsi e dunque avere un'azione prolungata, ma in caso

di sintomi avversi questa azione lunga può essere fastidiosa per il paziente• BIOTRASFORMAZIONE E METABOLITI. Non è detto che il farmaco venga metabolizzato infatti alcunidi essi vengono escreti senza subire alcuna modifica. Quelli che vengono metabolizzati lo so perchévengono riconosciuti come xenobiotici e dunque l'organismo agisce in modo tale da eliminarlicercando di renderli più idrofili. Non è comunque detto che il metabolita sia inattivo anzi, moltimetaboliti sono addirittura più attivi del farmaco somministrato, altri metaboliti invece possonoacquisire una tossicità aggiunta. Quindi 3 possibilitàVIE DI SOMMINISTRAZIONELa via di somministrazione può variare di molto l'entità dell'azione finale del farmaco e anche i suoi effetticollaterali. La via endovenosa è l'unica che nonprevede l'assorbimento e quindiabbiamo il 100% del farmaco che va incircolo. Rapido e quindi

Lo spesso utilizzato nei casi di emergenza. Intramuscolo permette la somministrazione di grandi volumi ma è anche più doloroso. Viene usato per insulina e anticorpi monoclonali. Nel caso degli anticorpi si usa perché richiedono dosi/volumi massicci, è doloroso, ma il vantaggio sta nel non doverli fare frequentemente. Prevede l'effetto di primo passaggio, cioè il metabolismo che il farmaco subisce prima di arrivare in circolo. Soprattutto in età pediatrica. Va direttamente in circolo.

Nel caso dell'infusione per via endovenosa c'è il vantaggio che possiamo avere un livello controllato e costante di farmaco a livello del plasma, questi fattori sono molto importanti quando abbiamo a che fare con farmaci con un indice terapeutico molto ristretto come nel caso degli antitumorali. Questa tecnica permette inoltre di dare volumi più grandi visto che l'infusione avviene per un periodo di tempo prolungato (1-2 ore).

SOMMINISTRAZIONE BUCCALE (sublinguale)

RETROBULBARE È una modalità di somministrazione utilizzata per l'assorbimento di farmaci direttamente nell'occhio. Viene utilizzata principalmente per anestetici locali e corticosteroidi. L'assorbimento avviene attraverso i vasi sanguigni presenti nella regione retrobulbare, consentendo un'azione rapida e diretta sull'occhio. SOMMINISTRAZIONE INTRAMUSCOLARE È una modalità di somministrazione in cui il farmaco viene iniettato nel muscolo. Questo metodo è utilizzato per farmaci che richiedono un'assorbimento più lento rispetto alla somministrazione endovenosa. L'assorbimento avviene attraverso i vasi sanguigni presenti nel muscolo, consentendo una distribuzione più uniforme del farmaco nel corpo. SOMMINISTRAZIONE SOTTOCUTANEA È una modalità di somministrazione in cui il farmaco viene iniettato nello spazio sottocutaneo, tra la pelle e il tessuto sottostante. Questo metodo è utilizzato per farmaci che richiedono un'assorbimento lento e costante nel tempo. L'assorbimento avviene attraverso i vasi sanguigni presenti nello spazio sottocutaneo, consentendo una distribuzione graduale del farmaco nel corpo. SOMMINISTRAZIONE INTRADERMICA È una modalità di somministrazione in cui il farmaco viene iniettato nello strato superficiale della pelle. Questo metodo è utilizzato principalmente per test allergici e per l'assorbimento di piccole quantità di farmaci. L'assorbimento avviene attraverso i vasi sanguigni presenti nella pelle, consentendo una risposta immediata del sistema immunitario. SOMMINISTRAZIONE INTRAVESCICALE È una modalità di somministrazione in cui il farmaco viene iniettato direttamente nella vescica. Questo metodo è utilizzato principalmente per trattare le infezioni urinarie e le condizioni infiammatorie della vescica. L'assorbimento avviene attraverso la mucosa della vescica, consentendo un'azione diretta sulle condizioni locali. SOMMINISTRAZIONE INTRAARTICOLARE È una modalità di somministrazione in cui il farmaco viene iniettato direttamente nell'articolazione. Questo metodo è utilizzato principalmente per trattare le condizioni infiammatorie e dolorose delle articolazioni. L'assorbimento avviene attraverso la membrana sinoviale dell'articolazione, consentendo un'azione diretta sulle condizioni locali.PARENTERALE (endovenosa) Ho due tipologie di somministrazione: bolo, con somministrazione di volume piccolo; infusione, con somministrazione di un volume maggiore prolungato nel tempo. Posso andare per la via arteriosa (antitumorali), per la via spinale o quella intraperitoneale. È una modalità di somministrazione che mi permette un assorbimento completo del farmaco ed è molto efficace soprattutto nelle terapie d'urgenza. Presenta però il rischio di complicazioni emboliche per farmaci somministrati in bolo. INFUSIONE ENDOVENOSA. È il tipo di somministrazione conveniente per i pazienti ospedalieri o per farmaci per i quali la somministrazione in bolo non sia praticabile. Quando si desidera raggiungere un certo livello di Cp del farmaco e si conoscono alcune caratteristiche, posso ricavare l