Farmacologia generale

METABOLISMO DI PRIMO PASSAGGIO

È un fenomeno che causa una bassa biodisponibilità anche quando il farmaco è ben assorbito dall’intestino, in quanto il

fegato è in grado di rimuovere molto efficacemente alcuni farmaci dalla circolazione portale e di metabolizzarli e quindi la

quantità che raggiunge il circolo sistemico risulta considerevolmente inferiore alla quantità assorbita.

Questo fenomeno rappresenta uno svantaggio in quanto:

-sono necessarie maggiori dosi di farmaco per os rispetto ad altre vie di somministrazione.

-ci sono variazioni individuali nell’entità del fenomeno che provocano imprevedibilità dopo la somministrazione orale.

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*ESCREZIONE:

È l’eliminazione dall’organismo del farmaco chimicamente immodificato o dei suoi metaboliti.

Le vie di escrezione sono:

-PRINCIPALI : Reni (attraverso le urine), gastrointestinale ed epatica (attraverso bile e feci).

-SECONDARIE : Polmonare (espirazione aria), cutanea (sudorazione), mammaria (escrezione latte), salivare, lacrimale.

I farmaci differiscono per la velocità di escrezione da parte del rene. I prodotti del metabolismo vengono di solito eliminati

più facilmente e più rapidamente rispetto al comporto di origine.

I 3 processi/meccanismi responsabili della differenze nell’escrezione renale sono:

1) la FILTRAZIONE GLOMERULARE : avviene nel glomerulo all’interno della capsula di Bowman. Qui i capillari glomerulari

consentono alle molecole di diffondere attraverso la parte e di entrare nel filtrato glomerulare. La maggior parte dei farmaci

riesce a passare questa barriera liberamente; questo dipende dal peso molecolare e se la molecola sia legata o meno a

proteine plasmatiche (albumina), che impedisce il passaggio nel filtrato.

2) la SECREZIONE TUBULARE ATTIVA : Avviene a livello del tubulo prossimale. Questo processo permette di trasportare

attivamente, contro gradiente di concentrazione, i farmaci dal plasma all’interno del lume tubulare. Esistono 2 tipi di sistemi

specifici di trasporto per i farmaci acidi e per i farmaci basici. Questo sistema può consentire di ottenere la massima

eliminazione del farmaco anche in condizioni di elevato legame con le proteine plasmatiche.

3) il RIASSORBIMENTO TUBULARE : il farmaco può essere riassorbito, nel tubulo prossimale, secondo i processi di

diffusione passiva, pertanto se il farmaco è liposolubile sarà completamente riassorbito e tornerà nel sangue, fino a quando

non subirà ulteriori processi di metabolizzazione. Se il farmaco è idrosolubile non verrà riassorbito e potrà quindi essere

eliminato con le urine. (pH urinario (5,5-6) incide sulla velocità di eliminazione)

Altro fenomeno che influenza l’escrezione renale è il pH, in quanto questo regola lo stato di ionizzazione dei farmaci.

L’intrappolamento ionico consente una rapida escrezione di un farmaco basico in un urina acida, perché il basso pH nel

tubulo favorisce la ionizzazione del farmaco quindi inibisce il riassorbimento. Mentre un farmaco acido verrà escreto più

velocemente se l’urina è alcalina (es. l’alcalinizzazione dell’urina viene usata per accelerare l’escrezione di aspirina).

ESCREZIONE BILIARE E CIRCOLO ENTEROEPATICO : Le cellule epatiche trasferiscono varie sostanze dal plasma alla bile per

mezzo di sistemi di trasporto che coinvolgono la glicoproteina-P. Alcuni coniugati idrofili di farmaco vengono concentrati

nella bile e immessi nell’intestino dove vengono idrolizzati, rilasciando di nuovo il farmaco libero attivo che può essere

riassorbito e il ciclo può ripetersi. L’effetto di questo ciclo è avere “riserva” di farmaco ricircolante nell’organismo e ne

prolunga l’azione.

PASSAGGIO DEI FARMACI ATTRAVERSO IL LATTE NELLA VIA DI ESCREZIONE MAMMARIA : I farmaci che sono possibili da

trovare nel latte materno sono : quelli con basso legame alle proteina del plasma materno, quelli con basso peso molecolare,

le basi deboli e quelli con bassa liposolubilità. L’emivita di un farmaco che si trova nel late è breve, poco prima o durante la

poppata. ------------------------------------

PARAMETRI FARMACOCINETICI :

-FINESTRA TERAPEUTICA : Per ogni farmaco è necessario stabilire la dose terapeutica o un range terapeutico. Quest’ultimo

è l’intervallo di dose/concentrazione curativo entro il quale il farmaco da un effetto terapeutico.

Solitamente i farmaci vengono somministrati ripetutamente piuttosto che come singole iniezioni, così la concentrazione

plasmatica aumenta fino a raggiungere una concentrazione stazionaria, quando cioè la velocità di ingresso eguaglia quella di

eliminazione. La frequenza di somministrazione non influenza però la concentrazione media stazionaria, né il tempo

impiegato a raggiungerla. Praticamente uno stato stazionario viene raggiunto dopo 3 emivite plasmatiche.

Questo stato stazionario può essere raggiunto più velocemente partendo con una dose iniziale maggiore, detta DOSE DI

CARICO (si una quando è necessario raggiungere un effetto terapeutico immediato).

Se un farmaco viene assorbito lentamente dall’intestino o dal sito di iniezione, è come se fosse iniettato lentamente nel flusso

sanguigno, quindi il grado di assorbimento è direttamente proporzionale alla quantità di farmaco ancora non assorbito.

In ogni caso il farmaco viene completamente assorbito, ma un lento assorbimento determina una concentrazione massima

più tardiva. Una volta che l’assorbimento è completato la concentrazione plasmatica diminuisce con lo stesso emi-tempo,

senza essere influenzata dalla velocità di assorbimento.

“L'EC50 è la concentrazione di un dato farmaco tale da produrre il 50% dell'effetto massimale. Rappresenta la potenza del

farmaco potendo affermare che tra più farmaci interagenti con lo stesso sistema recettoriale è più potente quello dotato di

minore EC50.”

-CURVA DOSE-EFFETTO :

Curva relativa alla concentrazione plasmatica di un farmaco. Non tutti i soggetti rispondo allo stesso modo ad una stessa

dose di farmaco.

-INDICE TERAPETUCO :

È il rapporto tra la DOSE LETALE (DL) nel 50% della popolazione e la DOSE EFFICACE (DE) nel 50% della popolazione. Un

farmaco per essere considerato sicuro deve avere una DE50 più bassa della DL50; quindi l’indice per la sicurezza deve

essere maggiore di 1.

-EMIVITA DEI FARMACI (T½):

È il tempo necessario affinché la concentrazione plasmatica del farmaco venga dimezzata (al 50%).

Nel corso di una terapia di mantenimento con dosi ripetute di un farmaco le concentrazioni plasmatiche raggiungono uno

stato stazionario.

L’emivita è espressa in ore. Un farmaco con emivita 2, vuol dire che nel sangue dopo 2 ore, quel farmaco, dopo l’assunzione e

dimezzato, indicando inoltre il tempo necessario per raggiungere lo “STADY STATE”, cioè il periodo necessario alla completa

rimozione del farmaco. ------------------------------------

*FARMACODINAMICA

Studia gli effetti biologici e fisiologici dei farmaci sull’organismo e i loro rispettivi meccanismi d’azione. Oltre all’interazione

con i recettori, posso agire direttamente su alcuni enzimi. (es. Aspirina)

I BERSAGLI DELL’AZIONE DEI FARMACI:

Le proteine che funzionano come bersagli dell’azione dei farmaci sulle cellule possono essere classificati come:

-RECETTORI

-CANALI IONICI

-ENZIMI

-TRASPORTATORI MOLECOLARI

RECETTORI :

Elementi sensibili nel sistema della comunicazione chimica che coordina le funzioni di tutte le diverse cellule nell’organismo.

Molecola di natura proteina, che lega in modo specifico uno o più mediatori endogeni, e attraverso una modificazione

conformazionale sono in grado di determinare un effetto biologico. I messaggeri chimici posso essere ormoni, trasmettitori e

altri mediatori chimici.

CANALI IONICI :

Fanno parte di un recettore e si aprono soltanto quando il recettore viene occupato da un’agonista. I farmaci possono

influenzare la loro funzione interagendo con il sito recettoriale del canale o con altre parti della molecola. L’interazione può

essere INDIRETTA , coinvolgendo le proteine G, o DIRETTA, dove il farmaco si lega alla proteina del canale alterandone la

funzione.

ENZIMI :

La molecola di farmaco è un analogo del substrato dell’enzima e si comporta come inibitore competitivo dell’enzima stesso,

oppure la molecola di farmaco agisce come falso substrato, ed in questo caso la sua molecola subisce una trasformazione

chimica, formando un prodotto anomalo che cambia la normale via metabolica.

TRASPORTATORI :

Sono chiamati anche CARRIER. Hanno un sito di riconoscimento per una determinata specie, ma posso essere anche bersagli

per farmaci, il cui effetto è quello di bloccare il sistema di trasporto. Sono utili per ioni e piccole molecole.

I RECETTORI possono essere:

-DI MEMBRANA : Classi di molecole che trasducono all’interno delle cellule informazioni mediate da neurotrasmettitori,

ormoni o farmaci che non sono in grado di attraversare la membrana cellulare. Sono proteine che si estendono attraverso la

membrana per tutto il suo doppio strato fosfolipidico, e sono:

(A CANALE IONICO (ionotropici), ACCOPPIATI AD ENZIMI, ACCOPPIATI A PROTEINA G (metabotropici))

-INTRACELLULARI : Rappresentano il bersaglio di ormoni e farmaci liposolubili e di molecole gassose che sono in grado di

attraversare la membrana plasmatica. I RECETTORI NUCLEARI, si trovano per l'appunto all’interno del citoplasma, quindi il

ligando deve essere liposolubile.

Esistono 4 tipi di RECETTORI o superfamiglie:

-CANALI IONICI ATTIVATI DAL LIGANDO:

Sono complessi macromolecolari formati da subunità proteiche. Le subunità sono costituite da singole catene polipeptidiche

che attraversano la membrana cellulare da 2 a 6 volte. L’apertura del canale è causata dal legame tra il ligando (molecola in

grado di interagire con un recettore producendo una risposta fisiologica) e il sito presente nella parte extra cellulare del

recettore, producendo un rapido e settivo flusso di ioni in entrata o in uscita.

Questo passaggio di cariche induce una serie di eventi quali, la modificazione del potenziale transmembrana e l’attivazione

di cascate enzimatiche.

1)Il RECETTORE COLINERGICO NICOTINICO dell’ACETILCOLINA (Ach) è costituito da 4 subunità. La struttura possiede 2 siti

di legame dell’Ach, che devono essere legati entrambi da una molecola di Ach per attivare il recettore. Massivamente

espresso a livello della giunzione neuromuscolare delle membrane post-sinaptiche (principale regolatore della trasmissione

neuro-muscolare). È situato nella muscolatura striata. L’Ach è rilasciata dal motoneurone.

(MECCANISMO DI CANCELLO) : I recettori di qu