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SISTEMA DELL’ADENILATO CICLASI :

Il cAMP è un nucleotide sintetizzato all’interno della cellula a partite da ATP con l’intervento di un enzima, l’ADENILATO

CICLASI. Il cAMP viene prodotto continuamente e inattivato dalle fosfodiesterasi. Molti farmaci, ormoni e neurotrasmettitori

agiscono sui GPCR e producono i loro effetti, aumentando o diminuendo l’azione catalitica dell’adenilato ciclasi,

determinando un incremento o una riduzione della concentrazione intracellulare di cAMP.

Il cAMP regola molteplici funzioni cellulari : enzimi coinvolti nel metabolismo energetico, divisione e differenziazione

cellulare, trasporto ionico, canali ionici e le proteine contrattili della muscolatura liscia.

Tutti questi effetti sono provocati dall’attivazione di proteine chinasi da parte del cAMP. L’aumento di cAMP dovuto

all’attivazione del recettore β-adrenergico, influisce sugli enzimi coinvolti nel metabolismo del glicogeno e dei lipidi a livello

epatico, muscolare e del tessuto adiposo. Il risultato è una risposta coordinata dove l’energia immagazzinata come glicogeno

e lipidi, diventa disponibile come glucosio per promuovere la contrazione muscolare.

I recettori accoppiati alle proteine Gi inibiscono l’adenilato ciclasi e quindi riducono la formazione di cAMP, esempi sono il

RECETTORE COLINERGICO MUSCARINICO e i RECETTORI DEGLI OPPIACEI.

SISTEMA FOSFOLIPASI C – INOSITOLO TRIFOSFATO – DIACILGLICEROLO :

La fosfolipasi C catalizza la formazione di fosfolipidi di membrana di 2 messaggeri intracellulari: IP3 e DAG.

L’IP3, aumenta il calcio citosolico libero, promuovendo il suo rilascio di Ca2+ attivando specifici recettori posti sulla

membrana del reticolo sarcoplasmatico. L’aumento del Ca2+ libero attiva molti eventi quali: la contrazione, la secrezione,

l’attivazione enzimatica e l’iperpolarizzazione della membrana.

Il DAG, invece, attiva la protein chinasi C (PKC), che controlla molte funzioni cellulari, fosforilando numerose proteine.

I GPCR posso controllare l’attività funzionale di canali ionici direttamente attraverso meccanismi che non implicano il

coinvolgimento di secondi messaggeri.

- RECETTORI ACCOPPIATI A CHINASI O SIMILI :

Sono recettori ad attività Tirosin-chinasica intrinseca e di questi fanno parte il recettore per l’INSULINA, per la LEPTINA, per

i FATTORI DI CRESCITA e per le CITOCHINE. (insulina e leptina = ormoni ; fattori di crescita e citochina = mediatori )

Essi condividono una struttura di base costituita da una singola catena polipeptidica transmembrana che attraversa una sola

volta la membrana plasmatica. Sono organizzati in domini funzionali:

DOMINIO EXTRACELLULARE : che lega il ligando sulla superficie extracellulare. (sito di legame per il ligando)

DOMINIO INTRACELLULARE : con un sito attivo enzimatico sulla parte citosolica.

L’attività enzimatica associata al recettore catalizza il trasferimento di gruppi fosfato dall’ATP ai gruppi idrossilici dei residui

di tirosina nelle cellule bersaglio. La fosforilazione a livello dei residui di tirosina porta alla formazione di siti di ancoraggio

riconosciuti dai trasduttori citoplasmatici, che hanno il compito di entrare nel nucleo provocando una modificazione a livello

dei geni, inducendo la sintesi di quel che necessita (enzimi, proteine, aminoacidi).

I recettori dei fattori di crescita sono detti Tirosin-chinasici. Questi recettori attivano una cascata di chinasi.

Nel caso dei recettori per i fattori di crescita e per l’insulina, la regione intracellulare possiede attività Tirosin-chinasica.

Mentre i recettori per le citochine non hanno attività chinasica intrinseca, ma si associano ad altre chinasi.

- RECETTORI NUCLEARI :

Localizzati a livello citosolico e migrano nel compartimento nucleare dopo il legame con il ligando. Regolano la trascrizione

genica. Esempi sono i RECETTORI PER GLI ORMONI STEROIDEI (GLUCOCORTICOIDI) e per GLI ORMONI TIROIDEI.

I numerosi effetti di farmaci e ormoni steroidei derivano dallo stesso meccanismo, cioè attraverso la stimolazione della

trascrizione di geni specifici responsabili della biosintesi di particolari proteine e dei relativi effetti cellulari.

La maggior parte dei recettori nucleari sono localizzati nel nucleo e i ligandi sono composti lipofili in grado di attraversare

facilmente la membrana cellulare. Il legame con la molecola steroidea determina un cambiamento conformazionale del

recettore, facilitando la formazione di un dimero recettoriale e questi dimeri si legano a sequenze specifiche di DNA

nucleare. Di conseguenza ci sarà un aumento dell’attività dell’RNA-polimerasi e un aumento della produzione di mRNA. La

risposta fisiologica può essere meno immediata.

Ligandi che agiscono sui recettori nucleari: ormoni tiroidei, vitamina D, acido retinoico (regolatore importante dello

sviluppo embrionale). ------------------------------------

CONTROLLO DELL’ESPRESSIONE DEI RECETTORI:

Le proteine recettoriali vengono sintetizzate dalle cellule che le esprimono, e il livello stesso dell’espressione è controllato

dagli eventi mediati dal recettore. I recettori sono soggetti a regolazione. La regolazione a breve termine della funzione

recettoriale generalmente si manifesta attraverso la desensibilizzazione. La regolazione a lungo termine si manifesta con un

aumento o una diminuzione dell’espressione del recettore.

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NORADRENALINA :

-VIE NORADRENERGICHE NEL SNC : I corpi cellulari dei neuroni noradrenergici formano aggregati nel ponte e nel midollo

allungato, e inviano assoni ramificati verso il cervello e il midollo spinale. L’aggregato più importante è il LOCUS CERULEUS

(coinvolto nella risposta allo shock), che si trova nella sostanza grigia del ponte. Gli assoni che ne originano formano il fascio

dorsale noradrenergico. Queste terminazioni nervose non formano contatti sinaptici definiti ma liberano i

neurotrasmettitori ad una certa distanza dal neurone bersaglio.

-ASPETTI FUNZIONALI : L’applicazione di noradrenalina a singoli neuroni determina normalmente un’effetto di tipo

inibitorio e viene prodotto attraverso l’attivazione dei recettori β-adrenergici, con accumulo di cAMP. A volte la

noradrenalina sviluppa un effetto eccitatorio.

-VEGLIA E UMORE : Il Locus Ceruleus è la fonte della maggior parte della noradrenalina rilasciata nel cervello. I suoi neuroni

sono inattivi durante il sonno mentre la loro attività aumenta con il risveglio. Deficienze funzionali a livello delle vie

noradrenergiche portano a depressione.

-REGOLAZIONE DELLA PRESSIONE DEL SANGUE : Le sinapsi noradrenergiche nel midollo allungato costituiscono una parte

della via dei riflessi barocettivi. Le fibre ascendenti noradrenergiche raggiungono l’ipotalamo e quelle discendenti innervano

la regione laterale delle corna del midollo spinale, aumentando la scarica sinaptica a livello periferico.

DOPAMINA :

È un neurotrasmettitore coinvolto in molte patologie neuronali, come il Parkinson, la schizofrenia e il deficit dell’attenzione,

ma anche nella dipendenza da farmaci e in alcune disfunzioni endocrine. La sua distribuzione nel cervello è delimitata.

È presente in maggior quantità nel CORPO STRIATO (implicato nella coordinazione dei movimenti). Un’elevata

concentrazione è presente anche in alcune parti del SISTEMA LIMBICO e nell’IPOTALAMO. Dopo il suo rilascio la dopamina

viene ricaptata e metabolizzata.

-ASPETTI FUNZIONALI DELLE VIE DOPAMINERGICHE: Le funzioni di queste vie si possono suddividere in :

1)controllo motorio (VIA NIGROSTRIATALE)

2)effetti comportamentali (SISTEMA MESOLIMBICO e MESOCORTICALE)

3)controllo endocrino (SISTEMA TUBERO-IPOFISALE) inibizione rilascio prolattina.

à

Il morbo di Parkinson è una turba del controllo motorio associato a una deficienza di dopamina nella via nigrostriatale.

ACETILCOLINA :

-VIE COLINERGICHE CENTRALI : L’acetilcolina presenta una distribuzione ampia nel cervello. Si trova in tutte le parti del

proencefalo, mesencefalo e bulbo, e in piccole quantità anche nel cervelletto. I neuroni colinergici del proencefalo e del

tronco cerebrale mandano prolungamenti a molte parti della corteccia e dell’ippocampo.

-RECETTORI ACETILCOLINA : L’effetto dell’acetilcolina sui neuroni è principalmente di tipo eccitatorio e viene mediato da

recettori nicotinici (ionotropo) o muscarinici (metabotropico). Alcuni recettori muscarinici sono inibitori.

I RECETTORI MUSCARINICI nel cervello sono di tipo M1. L’attivazione dei recettori muscarinici presinaptico inibisce la

liberazione di acetilcolina dai neuroni colinergici. Gli antagonisti muscarinici, bloccando questa inibizione, aumentano

marcatamente la liberazione di acetilcolina. I recettori muscarinici sono un assemblaggio di subunità α e β. Nella maggior

parte dei casi i recettori nicotinici sono localizzati a livello presinaptico e il loro ruolo è quello di facilitare il rilascio di altri

trasmettitori (glutammato e dopamina), anche se in alcune situazioni funzionano a livello postsinaptico mediando la

trasmissione eccitatoria veloce come a livello periferico.

ASPETTI FUNZIONALI:

Alcune evidenza suggeriscono che i recettori muscarinici mediano i principali effetti comportamentali associati con l’Ach,

cioè influiscono sulla veglia, sull’apprendimento e sulla memoria a breve termine.

Gli antagonisti muscarinici causano amnesia. ------------------------------------

È definito RECETTORE una terminazione nervosa in grado di reagire a determinati stimoli. È una particolare struttura

cellulare capace di riconosce il farmaco e instaurare con esso un legame reversibile altamente specifico. Le proteine cellulari

sono i più importanti recettori. ------------------------------------

RECETTORI COLINERGICI :

È una classe di recettori transmembrana che trasduce il segnale in seguito al legame con l’ACETILCOLINA (rilasciata dalle

fibre parasimpatiche del SN). Esistono 2 tipi di recettori colinergici :

-RECETTORI COLINERGICI MUSCARINICI

-RECETTORI COLINERGICI NICOTINICI

RECETTORI C. MUSCARINICI :

Il recettore muscarinico è un recettore transmembrana e appartenente alla famiglia di recettori accoppiati alle proteine G

(metabotropico), ed hanno un alta affinità per il ligando non endogeno MUSCARINA. Il ligando naturale del recettore

muscarinico è l’ACETILCOLINA, neurotrasmettitore deputato alla trasmissione dell’informazione nervosa e può legarsi

anche ai recettori nicotinici. L’attivazione di questo recettore innesca una cascata di reazioni intracellulari mediate dal

rilascio di un secondo messaggiero. Abbiamo 5 sottoclassi per questo recettore : M1 – M2 – M3 – M4 – M5

- I recettori M1 – M3 – M5 : hanno come secondi messaggeri il DAG e l’IP3. L’aumento della concentrazione di questi 2

secondi messaggeri nella cellula provoca l’attivazione per l’apertura dei canali Ca2+. (ingresso Ca2+ nella cellula)

- I recettori M2 – M4 : inibiscono l’enzima ADENILATO CICLASI provocando una diminuzione della concentrazione di

cAMP nella cellula, provocando inibizione nella cellula neuronale, e diminuzione di Ca2+ nella cellula.

M1 Gi e Gs ; M2 Gi ; M3 Gq ; M4 Gi ; M5 Gq

à à à à à

L’unico organo controllato dal parasimpatico è il cuore, a causa della presenza del recettore M2. Legato a Gi, inibisce

l’adenilato ciclasi e l’ingresso di CA2+, la fibra cardiaca non si contrare, e avremmo una diminuzione della FC, della

contrattilità atriale e della conduzione atrio-ventricolare.

M2 : nella sinapsi nervosa è PRESINAPTICO; nell’organo effettore (muscolo) è POSTSINAPTICO.

RECETTORE C. NICOTINICO :

Il recettore nicotinico è un recettore ionotropico, recettori che formano canali ioni. Attivati in seguito al legame con il

proprio ligando, permettono il flusso di ioni attraverso la membrana di alcuni neuroni.

Quando 2 molecole di ACETILCOLINA si legano ai siti recettoriali presenti sulla subunità α, si apre il canale ionico che

permette il passaggio all’interno della cellula di Na+ e Ca2+ con conseguente depolarizzazione ed eccitazione cellulare.

È detto recettore nicotinico per l’alta affinità per il ligando non endogeno NICOTINA.

Questo recettore può essere di 3 tipi:

-MUSCOLARE (NM) : Si trova a livello delle placca neuromuscolare, e quando è attivato dal legame con l’Ach, determina

l’apertura del canale del Na+, causando la serie di eventi che portano alla contrazione muscolare.

-NEURONALE (NN) : Ha sede nel SNC, nei gangli del SNA e nella midollare del surrene. Le sue funzioni, quando lega l’Ach o

agonisti, sono: - nel SNC : coinvolgimento nei meccanismi dell’attenzione.

- depolarizzazione dei neuroni postgangliari partecipando così alla trasmissione gangliare.

- determinare la secrezione di catecolamine dal surrene (adrenalina, noradrenalina, dopamina)

Il recettore colinergico presenta inoltre dei siti di modulazione. Tra questi ce ne sono 2 che legano farmaci, e sono i siti per i

GLUCOCORTICOIDI. Importante è conoscere la loro esistenza, in quanto attraverso il legame con gli steroidi, avviene

l’inibizione dell’attività dei recettori nicotinici.

L’ACETILCOLINA è sintetizzata a partire dalla COLINA e dall’ACETIL-CoA per opera della COLINA ACETILTRANSFERASI.

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TRASMISSIONE CATECOLAMINERGICA :

Le CATECOLAMINE sono un gruppo di sostanze a basso peso molecolare che contengono un catecolo (anello aromatico),

sono idrosolubili e sono legate per il 50% alle proteine del plasma, cosicché circolano nel sangue. Causano cambiamenti

fisiologici generali che preparano il corpo per un'attività fisica.

Quelle endogene sono ADRENALINA (A), NORADRENALINA (NA) e DOPAMINA (DA).

L’adrenalina è l’ormone principale rilasciato dalla midollare del surrene.

Il trasporto degli impulsi nervosi dal SNC agli organi effettori, avviene attraverso 2 neuroni efferenti:

-PREGANGLIARE

-POSTGANGLIARE

L’interazione tra i 2 neuroni avviene all’interno di agglomerati di cellule nervose (gangli), posti lungo il midollo spinale

(lungo il decorso dei nervi).

Il SN SIMPATICO è molto più sviluppato rispetto al SN PARASIMPATICO, poiché le fibre nervose del simpatico sono

largamente diffuse in tutto l’organismo.

I neuroni PREGANGLIARI del SN SIMPATICO hanno i loro corpi cellulari nelle corsa laterali delle porzioni toraciche e lombari

del midollo spinale (T1-L3). Dai gangli partono i neuroni POSTGANGLIARI che innervano vari organi effettori (occhio, cuore,

bronchi, vene, vasi sanguigni).

BIOSINTESI DELLE CATECOLAMINE:

Le CATECOLAMINE si formano a partire da un aminoacido precursore, la TIROSINA. L’azione in sequenza di più enzimi porta

alla formazione in successione di DA, poi in NA ed infine in A.

La TIROSINA viene trasportata all’interno dei neuroni catecolaminergici tramite uno specifico trasportatore.

All’interno delle terminazioni nervose le CA possono essere immagazzinate in vescicole sinaptiche o libere nel citoplasma.

I RECETTORI CATECOLAMINERGICI sono recettori accoppiati alle proteine G e si dividono in:

-RECETTORI ADRENERGICI

-RECETTORI DOPAMINERGICI

RECETTORI ADRENERGICI :

I recettori adrenergici fanno parte dei recettori CATECOLAMINERGICI. Sono recettori accoppiati alle proteine G che legano

ADRENALINA O NORADRENALINA. Questi recettori sono distinti in basse alla loro affinità per i ligandi endogeni, in recettori

α e β.

I recettori α-adrenergici, rispondono più intensamente alla NA e meno all’A, e si dividono in :

RECETTORI α1 : sono solo postsinaptici e sono ubiquitari. Sono recettori accoppiati a proteine Gq, che promuovono

l’attivazione dell’enzima di membrana FOSFOLIPASI C (attivata dagli AGONISTI α1, scinde il PIP2 in IP3 e DAG. L’IP3 è

liberato nel citosol e libera il Ca2+ dai depositi intracellulari. IL DAG invece attiva la PKC a seguito dell’aumento del Ca2+

citosolico). Hanno rilevanza nel controllo delle funzioni del sistema circolatorio per la loro presenza nei vasi e nel cuore.

Mediano la maggior parte degli effetti contratturanti della muscolatura liscia indotta dalla stimolazione del simpatico

(mantengono il tono muscolare).

Gli effetti sono:

- aumento resistenza periferiche

- vasocostrizione

- aumento pressione sanguigna

- aumento glicogenolisi epatica

- nel SNC determina lo stato di veglia e secrezione di ACTH (CORTICOTROPINA) e LH (ORMONE LUTEINIZZANTE)

RECETTORI α2 : possono essere si pre- che post-sinaptici. Espressi in modo preponderante sui neuroni noradrenergici.

Accoppiati alle proteine Gi, con conseguente inibizione dell’ADENILATO CICLASI e quindi una riduzione di cAMP.

Altri 2 meccanismi sono responsabili della comparsa di effetti inibitori α2-dipendenti : prevedono l’attivazione di proteine G

che promuovono la fuoriuscita di K+ provocando iperpolarizzazione, oppure proteine Go che inibiscono i canali del calcio.

L’attivazione dei recettori α2 è in genere associata ad una riduzione del rilascio di NA o di Ach.

Altri effetti : rilasciamento muscolatura liscia; nel rene riduzione escrezione NA+,K+,Cl-; riduzione della liberazione di

insulina da parte delle cellule β del pancreas; vasocostrizione.

I recettori β-adrenergici sono postsinaptici e sono accoppiati alle proteine G. Hanno maggiore affinità con l’A, si dividono in:

RECETTORI β1 : Recettore di tipo ECCITARIO. La formazione del complesso recettore-agonista porta all’attivazione della

proteina Gs, la quale stimolando l’adenilato ciclasi provoca la conversione dell’ATP in cAMP. IL cAMP attiva una proteina

chinasi che induce la fosforilazione di varie proteine intracellulari, e di conseguenza la comparsa di numerose risposte

funzionali.

La principale localizzazione dei recettori β1 è a livello della cellula miocardica e la loro attivazione è responsabile delle

risposte stimolanti cardiache delle CA, come l’aumento della FC, l’aumento della contrattilità miocardica e l’aumento della

velocità di conduzione.

Possiamo trovare i recettori β1 localizzati anche nell’apparato juxta-glomerulare del rene, dove mediano il rilascio di renina.

RECETTORI β2 : Recettore di tipo INIBITORIO. Gli effetti rilassanti la muscolatura liscia bronchiale indotti dall’attivazione

del sistema simpatico sono mediati prevalentemente dalla stimolazione dei recettori β2 (che si attivano allo stesso modo dei

β1). Provocano:

-Rilasciamento muscolatura liscia bronchiale (Broncodilatazione), gastrointestinale, viscerale, urogenitale e uterina.

-Attivano la proteina Gs che aumenta i livelli intracellulari di cAMP con attivazione di protein-chinasi A, la quale inibisce

l’interazione tra actina e miosina, inducendo il rilassamento della muscolatura liscia.

-Nel fegato e nel muscolo aumenta la glicogenolisi e la gluconeogenesi.

RECETTORI β3 : Recettore di tipo ECCITATORIO. Si trovano nel tessuto adiposo.

Anche questa classe esplica i propri effetti tramite formazione di cAMP. La stimolazione di tali recettori promuove la

LIPOLISI, tramite l’attivazione dell’enzima lipasi, che catalizza il catabolismo dei trigliceridi in acidi grassi

RECETTORI ADRENERGICI ECCITATORI α1, β1, β3 ; RECETTORI ADRENERGICI INIBITORI α2, β2

à à

------------------------------------

RECETTORI DOPAMINERGICI :

I recettori dopaminergici fanno parte dei recettori CATECOLAMINERGICI, e legano il ligando endogeno DOPAMINA. Si

distinguono in 2 tipi : D1-like e D2-like, e sono accoppiati alle proteine G. (recettori metabotropici)

RECETTORI D1-like : sono solo postsinaptici e sono associati o a proteine Gs, che attivano l’ADENILATO CICLASI inducendo

la formazione di cAMP, o a proteine Gq che attivano la FOSFOLIPASI C che provoca la mobilizzazione di Ca2+.

Hanno 2 sottotipi : D1 nello striato, nel talamo, nell’ipotalamo e nel sistema limbico

à

D5 nell’ippocampo e nell’ipotalamo.

à

RECETTORI D2-like : sono sia pre- che post-sinaptici. Sono associati alle proteine Gi, che determinano una riduzione di

cAMP, che causa apertura dei canali del K+ e chiusura di quelli del Ca2+.

Hanno 3 sottotipi : D2 nello striato, nella sostanza nera e nell’ipofisi.

à

D3 nel bulbo olfattivo, nello striato laterale e nell’ipotalamo.

à

D4 nella corteccia frontale, nel bulbo e nel mesencefalo.

à ------------------------------------

FARMACOLOGIA DEI RECETTORI ADRENERGICI:

Molti composti a struttura catecolaminergica e non, controllano l’attività del SNS, sia MIMANDO (SIMPATICOMIMETICI), sia

ANTAGONIZZANDO (SIMPATICOLITICI) le azioni delle catecolamine.

SIMPATICOMIMETICI:

SIMPATICOMIMETICI DIRETTI : stimolano direttamente i recettori delle CA e comprendono gli α e β AGONISTI.

α1-AGONISTI : hanno effetti stimolanti la muscolatura liscia vasale, quindi aumentano le resistenze periferiche con

conseguente innalzamento della PA. Un esempio di questi farmaci sono i DECONGESTIONANTI NASALI, che hanno la

funzione di contrarre i vasi sanguigni della mucosa nasale, riducendo il gonfiore dovuto al maggior afflusso di liquidi,

diminuendo così la produzione di liquidi.

α2-AGONISTI : sono farmaci usati nell’IPERTENSIONE ARTERIOSA, riducono l’attività simpatica stimolando i recettori α2-

ADRENERGICI provocando un’inibizione dell’attività delle fibre simpatiche efferenti.

β-AGONISTI ASPECIFICI : stimolano indifferentemente i RECETTORI β1 e β2.

L’ISOPRENALINA, farmaco simpaticomimetico attivo sui RECETTORI ADRENERGICI, è il più potente β-AGONISTA aspecifico.

β-AGONISTI SELETTIVI : sono selettivi per i recettori β2 ed hanno il vantaggio di indurre un’intesa broncodilatazione senza

causa le reazione avverse mediate dalla stimolazione dei RECETTORI α e β1 e sono indicati nel trattamento dell’ASMA e di

altre patologie polmonari.

SIMPATICOMIMETICI INDIRETTI : Fanno parte di questa categoria sostanze quali l’ANFETAMINA, l’EFEDRINA, e la

TIRAMINA. Inducono una rapida e breve liberazione di NA dal terminale nervoso. L’anfetamina penetra nella terminazione

nervosa sinaptica utilizzando il trasporto della NA e spiazza le NA dalle vescicole di deposito promuovendone il rilascio. La

liberazione di NA e la riduzione del meccanismo di ricaptazione (REUPTAKE) della NA dallo spazio sinaptico sono gli eventi

responsabili dell’effetto simpaticomimetico.

SIMPATICOLITICI:

Classe farmacologica di farmaci che inibiscono la funzionalità postgangliare del SNS antagonizzando la trasmissione

adrenergica. Fungono da ANTAGONISTI per i recettori del SNS. Si legano al SITO ATTIVO DEL RECETTORE impendendo che

questo interagisca con il neurotrasmettitore adrenergico.

Usati come ANTIDEPRESSIVI, TRANQUILLANTI NEL DISTURBO DELL’ANSIA.

1) α-ANTAGONISTI (α1 e α2) :

α-BLOCCANTI : antagonisti selettivi. Classe di farmaci con azione bloccante dei recettori α-adrenergici nelle arterie e nella

muscolatura liscia. Utilizzate nella terapia di IPERTROFIA PROSTATICA BENIGNA, IPERTENSIONE, RITENZIONE URINARIA.

Es. FENOSSIBENZAMINA α-BLOCCANTE NON SELETTIVO, che si lega irreversibilmente ai recettori α1 e α2, impiegato

à

nella terapia del FEOCROMOCITOMA (tumore del tessuto cromaffine).

Es. PRAZOSINA α1-BLOCCANTE SELETTIVO, impiegato per il trattamento farmacologico dell’IPERTENSIONE, inducendo

à

vasodilatazione e riduzione delle resistenze periferiche.

Ci sono possibili reazioni avverse dovute all’assunzione di farmaci α-BLOCCANTI :

-IPOTENSIONE ORTOSTATICA dovuta al blocco dei recettori α1 a livello dei vasi venosi.

à

-TACHICARDIA RIFLESSA aumento attività cardiaca.

à

-VERTIGINI E DISTURBI SESSUALI inadeguato afflusso sanguigno.

à

2) β-ANTAGONISTI :

Classe a cui appartengono i β-BLOCCANTI, farmaci con azione bloccante dei 3 RECETTORI β-ADRENERGICI. La maggior

parte si comporta come ANTAGONISTI COMPETITIVI, altri come AGONISTI PARZIALI.

Possono essere SELETTIVI e NON SELETTIVE, e si distinguono per diversa farmacocinetica (liposolubilità, assunzione,

modalità do somministrazione)

β1 si trovano a livello di occhi e inducono secrezione di humor acqueo, a livello dei reni inducendo l’aumento di

à

concentrazione di renina, a livello del cuore inducendo aumento di velocità di conduzione dell’impulso dagli atri ai ventricoli.

β2 a livello dei bronchi (broncodilatazione), e a livello dei muscoli scheletrici.

à

β3 a livello metabolico (promuove la lipolisi).

à

β-BLOCCANTI :

Il loro principale effetto si riferisce sul SISTEMA CARDIOCIRCOLATORIO, con riduzione della FC e diminuzione della

pressione sanguigna arteriosa.

Sono antagonisti dotati di elevata affinità per i RECETTORI β-ADRENERGICI, comportandosi come:

– ANTAGONISTI COMPETITIVI: inibiscono legame delle catecolamine con i propri recettori β1-adrenergici. (predominanti)

– AGONISTI PARZIALI: inducono una risposta debole recettoriale, chiamata anche "ATTIVITÀ SIMPATIMIMETICA

INTRINSECA" (ISA) che si evidenzia quando manca l'agonista completo oppure esso è presente in alte concentrazioni.

Il blocco dell’attivazione dei recettori β-ADRENERGICI (all’interno del SNS)determina una riduzione del Ca2+ intracellulare

ed un iperpolarizzazione della cellula.

Il profilo farmacologico è caratterizzato dalla proprietà di antagonizzare le risposte mediate dai recettori β-ADRENERGICI in

risposta all’attivazione del SNS. Essi sono in grado di modulare negativamente il SNS modulando le risposte cardiovascolari,

bronchiali ed endocrine (lipidi e glucidi).

Possiedono 4 proprietà farmacologiche importanti

-SELETTIVITÀ RECETTORIALE: si parla di cardio-selettività poiché essi hanno grande affinità per i recettori β1 piuttosto che

per i β2 ( ma i β1 si trovano anche nel cervello e nel rene). Il termine più corretto per indicare le molecole che possiedono

questa proprietà è quello di β1-SELETTIVE.

-AGONISTA PARZIALE : Gli effetti provocati dalla somministrazione di β-BLOCCANTI dotati di l'attività simpaticomimetica

intrinseca (ISA) dipendono dal tono simpatico presente al momento della somministrazione. Quando l’attività simpatica è

bassa gli agonisti parziali inducono minori effetti cardio-deprimenti rispetto a quelli delle molecole non dotate di ISA.

Mentre quando l’attività simpatica l’attività β-bloccante è predominante rispetto a quella ISA.

-PROPRIETÀ VASODILATANTI ACCESSORIE : provocano un effetto emodinamico dovuto, o all’azione antagonista sui

recettori α1-adrenergici postsinaptici o stimolazione dei recettori β2, o agli effetti vasoattivi diretti non mediati da recettori.

(vasodilatazione periferica)

-AZIONI A LIVELLO DI MEMBRANE ECCITABILI : provocano un aumento della durata del potenziale d'azione cardiaco senza

influire sulla velocità di depolarizzazione.

EFFETTI FARMACOLOGICI DEI β-BLOCCANTI:

-A LIVELLO CARDIACO : diminuiscono la FC (effetto cronotropo negativo), rallentano la conduzione atrio-ventricolare

(effetto dromotropo negativo) e riducono la forza contrattile del miocardio (effetto inotropo negativo) inibendo i canali per

il Ca voltaggio-dipendenti determinando una riduzione del consumo di ossigeno da parte del cuore.

La risposta cardiaca ai β-bloccanti è attribuita al blocco dei recettori del tipo β1.

-A LIVELLO RESPIRATORIO : hanno attività broncocostrittiva in soggetti affetti da asma o broncopatie croniche ostruttiva.

Questa risposta dell’apparato respiratorio è attribuita a blocco dei recettori β2.

-A LIVELLO RENALE : interferiscono con il sistema RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONE inibendo la produzione di

renina, antagonizzando i recettori β1 presenti sul rene.

-A LIVELLO VASALE : le molecole dotate di ISA hanno proprietà vasodilatanti accessorie, e si avrà una riduzione delle

resistenze periferiche.

-A LIVELLO DEL SNC : le molecole più lipofile penetrano la barriera emato-encefalica abolendo i tremori simpatici.

Non interferiscono con il metabolismo glucidico e lipidico nonostante i recettori β regolino questi meccanismi.

I β-BLOCCANTI possono essere usati come farmaci antipertensivi per la loro capacità di ridurre la GC e il rilascio Renina, con

il blocco dei β1. Facilitano il rilascio di NA dai recettori β2 presinaptici.

I Beta-bloccanti sono lipofili via orale, rapido assorbimento, intenso metabolismo epatico, bassa biodisponibilità, alta

à

affinità con le proteine plasmatiche, bassa emivita, attraversa la barriera emato-encefalica, reazioni avverse nel SNC.

I Beta-bloccanti sono idrofili via orale, non completo assorbimento, scarso metabolismo epatico, bassa affinità con le

à

proteine plasmatiche, alta emivita, non attraversano la barriera emato-encefalica.

INDICAZIONI PER L’UTILIZZO:

Insufficienza cardiaca; Ipertensione arteriosa; Angina pectoris (dolore al petto, sudore freddo, sensazione di morte

imminente, dura da 0 a 30 min, dopo si parla di infarto miocardio); Aritmie cardiache; Tremori cronici degli arti.

REAZIONE AVVERSE RARE:

Bradicardia; Scompenso cardiaco; Broncocostrizione.

NELL’ESECIZIO AEROBICO E NEL DOPING:

I β-BLOCCANTI inducono una diminuzione della tolleranza allo sforzo e una riduzione della prestazione fisica, diminuendo il

consumo di ossigeno durante l’esercizio fisico, causa diminuzione della GC del flusso ematico muscolare conseguente al

blocco dei β2. Sono dannosi sulla performance dell’esercizio aerobico.

Sono utilizzati nello sport quasi esclusivamente durante le gare, nelle discipline in cui è richiesta la massima concentrazione,

precisione, fermezza, in quanto migliorano il rendimento nei soggetti che soffrono di stress e ansia da prestazione,

annullandone gli effetti, quali il tremore e la tachicardia.

Contrastando gli effetti dell’adrenalina, registreremo una diminuzione del battito cardiaco

(SISTEMA NERVOSO AUTONOMO = SN SIMPATICO + SN PARASIMPATICO + SN ENTERICO)

I neurotrasmettitori del SN SIMPATICO sono noradrenalina-post sinaptico e acetilcolina-pre sinaptico.

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NEUROTRASMISSIONE MEDIATA DA AMINOACIDI:

INIBITORI:

GABA (o ACIDO GAMMA-AMMINO-BUTIRRICO) :

Il GABA è il principale neurotrasmettitore INIBITORIO del cervello. È presente nel tessuto cerebrale e viene sintetizzato a

partire dal GLUTAMMATO. Negli esseri umani GABA è anche direttamente responsabile per la regolazione del tono

muscolare. Viene rilasciato da neuroni dei circuiti locali presenti nel cervello (neuroni gabaergici).

I RECETTORI DEL GABA si dividono in 2 tipi :

-GABA A : recettore ionotropico (accoppiati a canali ionici permeabili al Cl-), composto da 3 differenti subunità (α, β e γ).

Sono localizzati a livello postsinaptico, mediano l’azione inibitoria postsinaptica veloce attraverso l’aumento della

permeabilità al Cl-, che per gradiente di concentrazione diffonde nel citoplasma, aumentando il valore negativo della

membrana, iperpolarizzando così la cellula riducendone la sua eccitabilità.

Questi recettori sono bersaglio delle BENZODIAZEPINE, dei BARBITURICI, dei NEUROSTEROIDI, dell’ETANOLO e della

CANNABIS.

-GABA B : recettore metabotropico (accoppiati a proteine Gi), composto da 2 differenti subunità. Sono localizzati a livello

pre- e post- gangliare. Mediano l’azione inibitoria lenta che modula negativamente l’adenilato ciclasi che determina una

riduzione di cAMP. Avremmo quindi diversi effetti come : l’inibizione dei canali Ca2+ voltaggio-dipendenti, riduzione del

rilascio di neurotrasmettitori, apertura dei canali K+, riduzione dell’eccitabilità post-sinaptica.

Gli agonisti dei recettori del GABA determinano miorilassamento, effetto anti-nocicettivo, broncodilatazione, ipotensione ed

inibizione del rilascio di ormoni.

ECCITATORI :

GLUTAMMATO :

Neurotrasmettitore eccitante a livello della corteccia motoria e dell’ippocampo implicato nelle funzioni di apprendimento e

memoria, e ha come bersaglio il RECETTORE DEL GLUTAMMATO.

Abbiamo 2 tipologie di recettori (ionotropici e metabotropici) che si distinguono in 4 sottotipi principali :

1) RECETTORI NMDA – RECETTORI AMPA – RECETTORI KAINATO che sono RECETTORI IONOTROPICI.

à

2) RECETTORI DEL 1° GRUPPO - DEL 2° GRUPPO - DEL 3°GRUPPO che sono RECETTORI METABOTROPICI.

à

I RECETTORI IONOTROPICI sono formati da 5 subunità, ognuna di essa con una struttura ad ansa che forma il poro.

I RECETTORI NMDA mediano le risposte eccitatorie più lente del SNC, e insieme ai recettori METABOTROPICI hanno un

ruolo importante negli eventi adattivi a lungo termine e nei cambiamenti patologici del cervello, cioè nella plasticità

sinaptica.

I RECETTORI METABOTROPICI DEL 1° GRUPPO : localizzazione postsinaptica, funzione eccitatoria, accoppiati a proteina Gs.

DEL 2° GRUPPO : localizzazione presinaptica (autocettore), modulano negativamente il

rilascio di Glutammato riducendone il rilascio, localizzazione postsinaptica accoppiata a Gi.

DEL 3° GRUPPO : localizzazione presinaptica, funziona inibitoria, accoppiati a proteina Gi.

*STIMOLANTI PSICOMOTORI : ( S6 SOSTANZE VIETATE IN COMPETIZIONE )

à

Serie di composti che hanno la proprietà di stimolare il SNC e la componente SIMPATICA del SN AUTONOMO.

Sono : ANFETAMINE, COCAINA, METILXANTINE (caffeina, teofillina, teobromina)

ANFETAMINE : (emivita : 12-13 ore)

Sostanze stimolanti il SNC. Ha diversi derivati, tra cui DEXTROANFETAMINE, METILANFETAMINE, DIMETILAMFETAMINA.

Sono nel complesso un gruppo di farmaci con proprietà farmacologiche simili, sono dette droghe da strada. Questi farmaci

agiscono promuovendo il rilascio di MONOAMINE dalle terminazioni nervose del cervello. Questo effetto coinvolge

principalmente la NORADRENALINA e la DOPAMINA (sui recettori β1 adrenergici). Sono prodotti di sintesi.

Meno controllati dal punto di vista posologico, vengono create in laboratorio, sono SIMPATICOMIMETICI INDIRETTI, cioè

vanno ad aumentare l’attività dei recettori indirettamente andando a stimolare il neurotrasmettitore e non direttamente il

recettore.

Fisiologicamente la dopamina, in condizioni normali, rimane nel citoplasma e può :

-rientrare nelle vesciole

-essere metabolizzato dall’enzima MAO (MONOAMINO OSSIDASI)

-rimanere libera

Le ANFETAMINE bloccano sia l’enzima MAO, sia la ricaptazione del neurotrasmettitore nelle vescicole, aumentando così la

quantità di DOPAMINA, NA e SEROTONINA nel vallo sinaptico. Vengono utilizzate in ambito sportivo per migliorare le

prestazioni fisiche e mentali. (prevalentemente durante la gara) Usate negli sport come di resistenza, ad esempio la

maratona e il ciclismo per non sentire la fatica, con il rischio di un aumento dei battiti che può portare a morte da sincope.

EFFETTI FARMACOLOGICI :

AZIONI SUL SNC :

-stimolazione motoria e minore percezione della fatica.

-aumento delle capacità intellettive (attenzione, concentrazione).

-euforia generale, senso di benessere ed eccitazione.

-anoressia (diminuzione appetito).

-sprezzo del pericolo, sensazione di potere e superiorità, comportamenti stravaganti.

AZIONI SUL SISTEMA CARDIOCIRCOLATORIO E RESPIRATORIO :

-aumento della PA (ipertensione)

-aumento della frequenza cardiaca (tachicardia).

-aumento del ritmo respiratorio (tachipnea).

AZIONE SUL METABOLISMO CORPOREO :

-aumento del metabolismo basale.

-termoregolazione, ipertermia.

-effetto anoressizzante.

-inibizione della motilità gastrointestinale.

MECCANISMO D’AZIONE:

Simile a quello della COCAINA, favoriscono la neurotrasmissione noradrenergica, dopaminergica e serotoninergica.

Agiscono sul terminale nervoso che rilascia la DA, NA e 5-HT(SEROTONINA) aumentandone così la disponibilità nel vallo

sinaptico. Provocano quindi un ulteriori fuoriuscita di neurotrasmettitori dal citoplasma al vallo. Riduce la ricaptazione di

questi neurotrasmettitori facilitandone il rilascio e inibendo l’attività enzimatica delle MONOAMINE OSSIDASI (MAO),

enzima designato alla degradazione delle CA.

Gli EFFETTI COMPORTAMENTALI dell’AMFETAMINA sono probabilmente dovuti al rilascio della DOPAMINA

(neurotrasmettitore del piacere), mentre i COMPORTAMENTI STEREOTIPATI sono dovuti al rilascio delle CA.

I farmaci ad attività ANFETAMINO-SIMILE causano una marcata anoressia, ma la somministrazione ripetitiva provoca

l’affievolimento di questo effetto in pochi giorni e il consumo di cibo torna gradualmente nella norma.

Nell’uomo, l’ANFETAMINA causa EUFORIA. I soggetti diventano fiduciosi, iperattivi e loquaci. Lo stimolo sessuale è

aumentato ed inoltre questa sostanza riduce sia la fatica fisica che mentale.

TOLLERANZA E DIPENDENZA :

I soggetti che fanno uso di anfetamina tendono ad aumentare le dose per mantenere a lungo l’alto livello di euforia, ottenuto

inizialmente con una dose singola, e sviluppano facilmente uno stato di “psicosi da anfetamina”. Queste persone sono

soggette ad allucinazioni, sintomi di paranoia e delirio e presentano comportamenti aggressivi. Di solito lascia il soggetto

stanco e depresso. Questi effetti ritardati posso essere il risultato di un deplezione di NA E DA.

La DIPENDENZA sembra essere una conseguenza degli spiacevoli effetti ritardanti e del ricordo insistente dell’euforia, che

porta al desiderio di assumere un’altra dose.

ASPETTI FARMACOCINETICI :

L’anfetamina viene subito assorbita da tratto gastrointestinale e penetra liberamente la barriera ematoencefalica. Viene

assorbito velocemente anche dalla mucosa nasale. L’anfetamina viene escreta intatta nell’urina, e il grado di escrezione viene

aumentato acidificando le urine. La sua EMIVITA plasmatica varia da 5 ore a 20-30 ore. Ciò dipende dal flusso e dal pH.

USO CLINICO ED EFFETTI INDESIDERATI :

L’uso clinico principale dell’anfetamine è il trattamento della sindrome da deficit di attenzione/iperattività, a dosi minori

rispetto a quelle che danno euforia e altri effetti collaterali. L’uso di derivati dell’anfetamina è fortemente sconsigliato per la

loro tendenza a causare ipertensione polmonare, che può risultare così grave da dover procedere con un trapianto di cuore e

polmoni. Altri effetti indesiderati sono : IPERTENSIONE, INSONNIA, TREMORE, ESACERBAZIONE SCHIZZOFRENIA,

DIPENDENZA.

-EFFETTI ALTE DOSI : agitazione, ipertensione(recettori α1 e per il cuore β1), dispnea, diarrea, allucinazioni, ulcera gastrica.

-EFFETTI DOSI TOSSICHE : convulsioni, aritmie cardiache, insufficienza respiratoria, infarto, psicosi.

-EFFETTI USO CRONICO : potenziale di tossicodipendenza e quindi di crisi di astinenza, cefalea, irritabilità, depressione.

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COCAINA: (emivita : 3 ore)

La cocaina si ricava dalle foglie di un arbusto sudamericano “la coca”, utilizzata per le loro proprietà stimolanti, sembra che

riduca la fatica durante il lavoro a elevate altitudine. Stimolante del SNC, è un alcaloide (sostanza organica di origine naturale

a carattere basico). È un SIMPATICOMIMETICO e agisce come DOPAMINA-MIMETICO INDIRETTO.

MECCANISMO D’AZIONE :

L’effetto farmacologico principale della cocaina è di aumentare la disponibilità sinaptica di CA e di SEROTONINA. L’azione

più marcata è a livello delle terminazioni dopaminergiche a livello delle quali aumenta la disponibilità di DA attraverso il

blocco della sua ricaptazione. Inibisce infatti il trasportatore CARRIER della membrana presinaptica, provocando una

risposta stimolatoria più lunga. Il risultato è un aumento del neurotrasmettitore DOPAMINA a livello delle terminazioni

nervose e nel vallo sinaptico per i recettori postsinaptici.

L’aumento della trasmissione di DA sembra responsabile dell’eccitabilità ed iperattività motoria.

EFFETTI FARMACOLOGICI :

La cocaina è quindi un potente inibitore della captazione delle CA da parte dei trasportatori della NA e DA, quindi provoca un

marcato effetti psicomotorio di tipo stimolante, che causa euforia, eccessiva loquacità, aumento dell’attività motoria e

amplificazione del piacere. La cocaina possiede minore tendenza delle anfetamine a produrre comportamenti stereotipati,

deliri, allucinazioni e paranoia. Con dosaggi eccessivi si hanno tremori, convulsioni, seguite da depressione respiratoria. Le

azioni periferiche possono provocare tachicardia, vasocostrizione e aumento della pressione sanguigna, e può far aumentare

la temperatura corporea. LA COCAINA NON PRODUCE UNA SINDROME DI DIPENDENZA FISICA, ma tende a causa

depressione e disforia, associate ad un forte desiderio per la droga, per il ricordo della precedente euforia.

La sua sospensione, dopo la somministrazione per alcuni giorni, causa un deterioramento delle attività motorie. Con un

aumento scalare della dose la dipendenza va da un uso occasionale a frenesie compulsive. La durata dell’azione della cocaina

è più breve di quella dell’anfetamina. È ANORESSIZZANTE, agisce a livello centrale del SN, nel centro della fame, provocando

sensazione di sazietà. Riduce il senso di fatica e agisce sull’umore e provoca sensazione di piacere.

EFFETTI SPECIFICI DELLA COCAINA :

-STIMOLANTE DEL SNC percezione di un aumento dell’energia, sia comunicativa che di vigilanza mentale, inibizione del

à

sonno e della fame

-ANESTETICO LOCALE effetto anestetico sul sito di applicazione.

à

-SIMPATICOMIMETICO effetto sul SN SIMPATICO con alterazioni vascolari e cardiache.

à

EFFETTI CARDIOCIRCOLATORI VASOCOSTRIZIONE.

à

A DOSI ELEVATE ACCELLERA LA FC.

PALLORE, SUDORAZIONE, IPEGLICEMIA.

ASPETTI FARMACOCINETICI:

L’assorbimento di cocaina è rapido per la maggior parte delle vie di somministrazione. La VIA ENDOVENOSA (assorbimento

rapidissimo) produce euforia intensa ed immediata, ma comporta il rischio dell’uso di una siringa. Raggiunge subito il

piccolo plasmatico. Per VIA ORALE (intranasale o gengivale) produce delle sensazioni meno forti e tende a causare atrofia e

necrosi della mucosa nasale e del setto. Per VIA INALATORIA (fumo) il picco ematico avviene dopo 30-45 minuti, es. Crack.

In Italia l’uso clinico della cocaina come anestetico locale è vietato.

EFFETTI INDESIDERATI:

L’abuso di cocaina provoca effetti tossici. I principali pericoli dell’intossicazione acuta comprendono aritmie cardiache e

trombosi coronariche o cerebrali. Si può anche osservare un graduale e lento danno al miocardio, con conseguente

insufficienza cardiaca. Inoltre se usato in gravidanza può seriamente danneggiare lo sviluppo cerebrale del feto.

La cocaina a dosi elevate può portare alla dipendenza.

METILXANTINE :

Fanno parte di questo gruppo le seguenti sostanze:

CAFFEINA (nel caffè) – TEOFILLINA (nel thè) – TEOBROMINA (nel cacao) hanno effetti stimolanti il SNC.

à

Si trovano naturalmente nelle foglie di thè e nei cicchi di caffè. La caffeina produce i suoi effetti sul SNC a partire da dosi

intono agli 85-200 mg, riducendo la sonnolenza e l’affaticamento ed elevando il tono dell’umore.

MECCANISMO D’AZIONE:

1) AUMENTO RILASCIO NEUROTRASMETTITORI

2) AUMENTA CONCENTRAZIONE Ca2+ INTRACELLULARE, attivazione della cellula.

3) METILXANTINE ANTAGONISTE SUI RECETTORI A1 DELL’ADENOSINA (adenosina blocca la produzione di cAMP).

4) METILXANTINE INIBISCONO LA FOSFODIESTERASI, aumentando la produzione di cAMP.

EFFETTI DEL cAMP :

-aumenta il Ca2+ intracellulare con conseguente rilascio di neurotrasmettitori.

-aumenta la lipolisi.

-aumenta la glicogenolisi, quindi ha un effetto energetico.

-aumenta la sintesi proteica, quindi aumenta la massa magra.

EFFETTI FARMACOLOGICI : Le principali azioni farmacologiche sono:

-STIMOLAZIONE DEL SNC Caffeina e Teofillina stimolano in maniera molto simile il SNC, promuovono una riduzione della

à

fatica che può portare all’insonnia, miglioramenti della concentrazione, riduce il tempo di reazione, aumento della velocità di

esecuzione, miglioramento di esecuzione di compiti motori anche in soggetti affaticati.

-AUMENTO DELLA FC, DEL VOLUME DI IEIZIONE , DELLA GC E DELLA PA A RIPOSO, VASODILATAZIONE CORONARIE

-TACHICARDIA

-AUMENTO DELLA LIPOLISI

-AUMENTO DELLA CONTRATTILITÀ DELLA MUSCOLATURA STRIATA aumenta della capacità lavorativa.

à

-AUMENTO DELLA DIURESI E DELLA FILTRAZIONE GLOMERULARE conseguenza della vasodilatazione delle arteriole

à

glomerulari afferenti, che determinano quindi una maggiore filtrazione glomerulare.

-AUMENTO DEL CONSUMO DI OSSIGINO E DEL METABOLISMO ENERGETICO

-BRONCODILATAZIONE rilassamento muscolatura liscia, specialmente quella bronchiale, dovuto all’inibizione

à

dell’enzima FOSFODIESTERASI.

La FOSFODIESTERASI è un enzima responsabile del metabolismo intracellulare del cAMP. Le metilxantine bloccano così il

recettore per l’ADENOSINA (agendo sui suoi recettori A1 e A2, accoppiati a proteine G, regolano il consumo di O2 del

miocardio e il rilascio di neurotrasmettitori come DA e GLUTAMMATO a livello encefalico) e inibiscono la FOSFODIESTERASI

aumentando così i livelli di cAMP intracellulare e di conseguenza, interagendo con la PROTEIN CHINASI A, la attiva,

regolando il passaggio transmembrana di Ca2+ attraverso i canali ionici.

Attraverso la PKA, il cAMP è in grado di controllare numerosi processi, tra cui glicogenolisi e la lipolisi.

Le metilxantine producono una stimolazione motoria inferiore e non danno euforia, comportamenti stereotipati e stati

psicotici, come le anfetamine. Ma i loro effetti sulla fatica e sulle funzioni mentali sono simili.

FARMACOCINETICA : (EMIVITA 4-6 ORE)

à

-ASSORBIMENTO gastrointestinale

à

-DISTRIBUZIONE in tutti i tessuti, soprattutto muscoli e SNC.

à

-METABOLIZZAZIONE fegato

à

-ESCREZIONE quota inferiore al 5% dalle urine.

à

Fa parte del programma di monitoraggio, concentrazioni urinarie di caffeina non devono superare i 500 mg (=5-6 tazzine

consecutive). I DOPING STIMOLANTI migliorano la prestazione fisica, aumentando la concentrazione, l’intraprendenza,

abbassando la sensazione di fatica ed aumentando la resistenza.

TOLLERENZA e ASSUEFAZIONE : si sviluppano fino ad un certo livello, ma meno rispetto alle anfetamine.

CRISI D’ASTINENZA : possono portare a cefalea generalizzata pulsante, stanchezza, sonnolenza, ansia e depressione, nausea

e vomito.

EFFETTI TOSSICI : (uso cronico e ad alte dosi) insonnia, ansia, aritmie, vomito, tremore. Fino a convulsioni, insufficienza

respiratoria, blocco cardiaco e morte.

*FARMACI D’ABUSO o FARMACI DEL SNC :

CANNABINOIDI : ( S8 SOSTANZE VIETATE IN COMPETIZIONE )

à

Gli estratti della canapa contengono una sostanza attiva, il THC (DELTA9-TETRAIDROCANNABINOLO). La marijuana è il

nome dato alle foglie e alle cime floreali secche, mentre l’hashish è la resina estratta.

I cannabinoidi interagiscono con diversi sistemi neurotrasmettitoriali : quello COLINERGICO e SEROTONINERGICO, mediano

gli effetti catalitici dei cannabinoidi. Quello DOPAMINERGICO modula gli effetti gratificanti.

ASPETTI CHIMICI :

Questi estratti della CANAPA contengono numerosi composti correlati chiamati CANNABINOIDI, la maggior parte dei quali

sono insolubili in acqua. Esistono quelli naturali (THC), quelli sintetici e quelli endogeni (ANANNDAMIDE, ecc , detti

ENDOCANNABINOIDI). Il più abbondante è il THC. (sostanza psicotossica)

EFFETTI FARMACOLOGICI :

Il THC agisci principalmente sul SNC, producendo una miscela di effetti psicomimetici e depressivi, con vari effetti mediati a

livello centrale e periferico di tipo autonomo.

I principali effetti soggettivi consistono in:

-SENSAZIONE DI RILASSAMENTO E BENESSERE, non accompagnato ad aggressività.

-SENSAZIONE DI CONSAPEVOLEZZA SENSORIALE ACUTIZZATA, con suoni e visioni che sembrano più intensi e fantastici.

Gli effetti CENTRALI comprendono:

DANNO ALLA MEMORIA A BREVE TERMINE, SEDATIVO, ANTIEPILETTICI, SCARSE PRESTAZIONI IN PROVE DI

COORDINAZIONE MOTORIA, ANALGESIA, AZIONE ANTIEMETICA (in grado di prevenire nausea e vomito), AUMENTO

DELL’APPETITO, RILASSAMENTO, MODIFICAZIONE DEL LINGUAGGIO, …

Gli effetti PERIFERICI comprendono :

TACHICARDIA, VASODILATAZIONE (iperemia congiuntivale : “occhi rossi”), riduzione della pressione intraoculare,

broncodilatazione.

RECETTORI E LIGANDI ENDOGENI :

I recettori dei cannabinoidi appartengono alla classe dei recettori accoppiati alle proteine Gi, collegati all’inibizione

dell’ADENILATO CICLASI. Esercitano un effetto inibitorio sulla secrezione di neurotrasmettitori attraverso l’inibizione dei

canali di Ca2+ e l’attivazione di quelli del K+.

à

- CB1 RECETTORI CANNABINOIDI DEL CERVELLO : Sono abbondanti nell’IPPOCAMPO (riduzione della memoria), nel

CERVELETTO (disturbi motori), nelle VIE DOPAMINERGICHE e nella CORTECCIA (gratificazione).

Il legame cannabinoidi-recettori CB1 causa INIBIZIONE PRESINAPTICA del rilascio di vari neurotrasmettitori con

inibizione delle vie nervose ascendenti del dolore.

( EFFETTO ANTIDOLORIFICO EFFETTO ANTINOCETTIVO A LIVELLO CENTRALE E SPINALE )

à

- CB2 RECETTORI CANNABINOIDI PERIFERICI : Sono localizzati nel SISTEMA LINFOIDE (effetto immunosoppressore).

à

Potente antagonista del CB1 aumenta l’attività motoria, migliora la memoria a breve termine e aumenta il rilascio di

neurotrasmettitori nei tessuti periferici.

( EFFETTO ANTIDOLORIFICO EFFETTO ANTINOCETTIVO DI TIPO ANTINFIAMMATORIO )

à

Gli effetti della cannabis sulla pressione intraoculare, sul muscolo liscio bronchiale, sulla percezione del dolore e sul riflesso

del vomito sono di POTENZIALE VALORE TERAPEUTICO, e alcuni derivati cannabinoidi sono stati sviluppati come AGENTI

TERAPEUTICI.

NELLO SPORT analgesico, rilassante, aumenta la disinibizione.

à

TOLLERANZA E DIPENDENZA :

La tolleranza alla cannabis e la dipendenza fisica sono limitate e si verificano principalmente nei forti consumatori.

I sintomi da astinenza sono : nausea, agitazione, irritabilità, confusione, tachicardia, sudorazione. Sintomi relativamente

leggeri che non portano mai a crisi d’astinenza compulsive. Con la cannabis non sembra verificarsi dipendenza psicologica.

ASPETTI FARMACOCINETICI :

Gli effetti della cannabis assunta attraverso il FUMO o per iniezione ENDOVENOSA, si sviluppano completamente in circa 1

ora e durano 2-3 ore. Data la loro ELEVATA LIPOFILIA, il THC e i suoi metaboliti vengono sequestrati nel tessuto adiposo e

l’escrezione è molto lenta e prosegue per parecchi giorni dopo una singola dose, attraverso feci e urine.

EFFETTI INDESIDERATI :

Il THC è relativamente sicuro in caso di sovraddosaggio, producendo sonnolenza e confusione, ma non effetti respiratori o

cardiovascolari. Provoca inoltre alterazioni sensoriali, allucinazioni, effetti teratogeni (malformazioni dell’embrione),

aumento dell’incidenza di rotture cromosomiche nei leucociti circolanti, RIDUZIONE DEI LIVELLI PLASMATICI DI

TESTOSTERONE, RIDUZIONE DI SPERMATOZOI, può causare schizofrenia, apatia.

USO CLINICO : ancora illegale. Studi dimostrano che dà sollievo dal dolore e dagli spasmi muscolari associati alla sclerosi

multipla. Aiuta contro i dolori neuropatici cronici, aumenta l’appetito e previene il deperimento dovuto all’AIDS. Da sollievo

dalla nausea indotta dalla chemioterapia.

EFFETTI SULL’APPARATO CARDIOCIRCOLATORIO :

Predispone all’ANGINA PECTORIS e all’infarto del miocardio - aumenta la FC - aumenta la richiesta di O2.

EFFETTI SULL’APPARATO RESPIRATORIO :

Diminuzione degli atti respiratori - carcinoma polmonare.

EFFETTI SUL SNC :

Il THC provoca perdita di memoria e atrofia cerebrale.

EFFETTI SUL SISTEMA ENDOCRINO E SUL SISTEMA GENITO/URINARIO :

Minore produzione di TESTOSTERONE - diminuzione dei livelli di GH nelle donne - aumento rischio di malformazioni

embrionali - ridotta capacità spermatogenica.

POSITIVI : sostanza antibatterica, sedativa-ipnotica, antiepilettica e analgesica (potenziamento del GABA ed

àEFFETTI

inibizione del GLUTAMMATO).

NEGATIVI : sostanza cancerogena e psicotossica.

àEFFETTI DEL THC SUL SNC : modifica il turnover (ricambio) delle CA e della SEROTONINA, blocca l’uptake e inibisce la

àEFFETTI

sintesi di ACETILCOLINA.

ETANOLO o ALCOL ETILICO :

( P1 SOSTANZE E MOTODI PROIBITI SOLO IN PARTICOLI SPORT (moto, sci, tiro con l’arco, karate) )

à

Il contenuto standard di una singola bevanda alcolica è di circa 8-12 g (1 unità) di etanolo (300ml di birra).

DOPING La soglia di violazione della norma antidoping è di 0,10 g/L.

à

L’OMS raccomanda un massimo di 21 unità per l’uomo e di 14 unità per la donna.

È inserito tra i sedati ipnotici ed è in grado di provocare una depressione del SNC.

EFFETTI FARMACOLOGICI SUL SNC :

I principali effetti dell’etanolo risultano a carico del SNC (deprimenti). A livello cellulare è puramente depressorio. In alcune

aree del SNC questo sembra avvenire nei neuroni dopaminergici mesolimbici implicati nella via della gratificazione.

Le azioni principali dell’ETANOLO sono:

-AUMENTO DELL’INIBIZIONE MEDIATA DAL GABA : avviene un aumento dell’azione del GABA cui recettori GABA A, come le

BENZODIAZEPINE, ma con effetto minore e meno consistente.

-INIBIZIONE DELL’INGRESSO DI Ca2+ ATTRAVERSO I CANALI DEL Ca2+ V-D : L’etanolo inibisce il rilascio dei

neurotrasmettitori in risposta alle depolarizzazione delle terminazioni nervose, attraverso l’inibizione dei canali del

Ca2+V-D nei neuroni.

-INIBIZIONE DELLA FUNZIONE DEI RECETTORI NMDA : Gli effetti eccitatori del GLUTAMMATO vengono inibiti dall’etanolo,

quindi è in parte analgesico, in quanto inibisce l’attività del glutammato che trasmette il dolore dalla fibra nocicettiva alla

corteccia.

INTOSSICAZIONE ACUTA provoca :

-SCARSA COORDINAZIONE MUSCOLARE-MOTORIA.

-AUMENTATA FIDUCIA IN SE STESSI ED EUFORIA/MALINCONIA. (gli effetti sull’umore sono soggettivi)

-POSSIBILI ATTEGGIAMENTI AGGRESSIVI.

Una data concentrazione produce un effetto maggiore quando la concentrazione è crescente, piuttosto che quando è

stazionaria o in discesa. Nei bevitori abituali si riscontra un notevole grado di tolleranza tissutale.

Il coma generalmente si manifesta con 300mg/100mL e la morte da blocco respiratorio è probabile con 400-500mg/100mL.

EFFETTI FARMACOLOGICI SU ALTRI SISTEMI :

-VASODILATAZIONE CUTANEA : di origine centrale è l’effetto principale sul sistema cardiocircolatorio.

Provoca una sensazione di calore che in realtà aumenta la perdita di calore

-AUMENTO SECREZIONE SALIVARE E GASTRICA

-CAUSA GASTRITE CRONICA : un forte consumo di distillati danneggia la mucosa gastrica.

-EFFETTI ENDOCRINI : AUMENTATA SECREZIONE DI ORMONI STEROIDEI (per stimolazione del recettore nicotinico) dal

surrene stimolando l’ipofisi a secernere l’ormone ADRENOCORTICOTROPO e aumenta a concentrazione plasmatica di

idrocortisone.

-EFFETTO DIURETICO : dato dall’inibizione della secrezione dell’ormone antidiuretico. (effetto non duraturo)

-INIBISCE LA SECREZIONE DI OSSITOCINA provocando un ritardo nel parto.

-NEI MASCHI può causare impotenza e segni di femminilizzazione associati all’inibizione della sintesi degli ormoni

à

testicolari.

CONSEGUENZE DELL’ABUSO DI ETANOLO SUL FEGATO :

Insieme al danno cerebrale a lungo termine avremo conseguenze serie come il DANNO EPATICO. L’aumento di accumulo di

grasso (fegato grasso) progredisce a EPATITE (infiammazione del fegato) ed eventualmente a un’irreversibile NECROSI e

FIBROSI EPATICA.

I fattori principali sono:

-AUMENTO DEL RILASCIO DI ACIDI GRASSI DAL TESSUTO ADIPOSO come risultato dell’aumento dello stress che provoca

aumento dell’attività simpatica.

-INIBIZIONE DELL’OSSIDAZIONE DEGLI ACIDI GRASSI a causa del carico metabolico dovuto dall’etanolo stesso.

Con il consumo cronico altri fatti contribuiscono al danno epatico, e sono : la MALNUTRIZIONE e lo STATO DI TOSSICITÀ

DELLE CELLULE, che provoca stati infiammatori del fegato.

EFFETTI DELL’ETANOLO SULLO SVILUPPO FETALE:

Il consumo di etanolo durante la gravidanza ha un effetto avverso sullo sviluppo fetale, ed è stato coniato un termine

“SINDROME FETATALE DA ALCOL (FAS)”. Le principali caratteristiche della sindrome sono:

-Sviluppo anormale della faccia, occhi maggiormente distaccati, ossa zigomatiche ridotte.

-Ridotta circonferenza cranica.

-Ritardo di crescita.

-Ritardo mentale ed anomalie comportamentali.

FARMACOCINETICA DELL’ETANOLO:

Dopo essere stato somministrato, viene assorbito dallo stomaco. Una parte viene rimossa dal metabolismo epatico dal 1°

PASSAGGIO. Ciò porta che se l’assorbimento dell’etanolo è rapido e la concentrazione nella vena porta è alta, la maggior

parte dell’etanolo rimane nella circolazione sistemica.

Il METABOLISMO dell’etanolo avviene quasi interamente nel fegato, mediante una via che implica ossidazioni successive :

ETANOLO ACETALDEIDE ACIDO ACETICO

à à

90% metabolizzata – 10% escreta tramite urine, sudore e aria espirata.

TOLLERENZA E DIPENDENZA:

La tolleranza agli effetti dell’etanolo è rappresentata dalla tolleranza farmacocinetica risultante da una più rapida

eliminazione dell’etanolo. La somministrazione cronica di etanolo provoca vari cambiamenti nei neuroni del SNC.

C’è una piccola riduzione di recettori GABA A e una proliferazione di canali del Ca2+ V-D e dei recettori NMDA.

L’effetto acuto dell’etanolo consiste in una riduzione dell’ingresso di Ca2+ così da ridurre il rilascio dei neurotrasmettitori.

Una ben definita SINDROME DI ASTINENZA FISICA si sviluppa in risposta alla sospensione della somministrazione di

etanolo. La sindrome d’astinenza fisica diminuisce in pochi giorni, ma il desiderio compulsivo per l’etanolo e la tendenza alla

ricaduta possono durare a lungo.

Nell’uomo la forma gravi di astinenza fisica si verifica dopo 8 ore. Al primo stadio i sintomi sono : tremore, nausea, sudore,

febbre e a volte allucinazioni, e nei giorni successivi confusione, agitazione, aggressività e allucinazioni gravi.

L’etanolo è sia LIPOSOLUBILE che IDROSOLUBILE perché il coefficiente di ripartizione olio/acqua è uguale a 1.

L’ETONOLO si lega ai RECETTORE GABA A (non possiede propri recettori in quanto non esiste alcol endogeno)

à

aumento dell’ingresso di Cl- inibendo l’ingresso di Ca2+ iperpolarizzazione della cellula inibisce la sua attività

à à à

inibisce il rilascio di neurotrasmettitori.

à

EFFETI DELL’ETANOLO NELLO SPORT : (NON MIGLIORA MAI LA PRESTAZIONE)

In quantità moderate agiscono come ansiolitico e riduce la tensione, riduce il tremore muscolare e riduzione del dolore,

aumento della sicurezza di sé e disinibizione comportamentale.

In quantità elevate provoca ATASSIA (mancanza di coordinazione dei movimenti muscolari volontari, provocata da lesioni

del SN), aumento dei tempi di reazione, maggiore uso del metabolismo anaerobico con accumulo di acido lattico, minore

forza muscolare, crampi, dolore e affaticamento muscolare.

EFFETTI TOSSICI DELL’ETANOLO:

Minore produzione di GLUCOSIO nel fegato (ipocalcemia e fatica precoce), minor sintesi proteica (atrofia muscolare),

vasodilatazione cutanea (ipotermia e raffreddamento delle estremità) e minor assorbimento delle VITAMINE A-B-D

(ipocalcemia e osteoporosi).

*FARMACI ANALGESICI :

I farmaci usati per il trattamento del dolore sono:

-ANTIPIRETICI, ANALGESICI NON OPPIACEI o FANS.

-ANALGESICI OPPIACEI

Gli “ANALGESICI CLASSICI”, in particolare OPPIACEI e FARMACI ANTI INFIAMMATORI NON STEROIDEI (FANS), derivano da

prodotti naturali. I composti originali, MORFINA e ASPIRINA, sono ancora utilizzati, ma sono state sviluppate molte molecole

sintetiche che agiscono con gli stessi meccanismi.

MECCANISMI NEURALI DELLA SENSAZIONE DOLORIFICA:

Il dolore è un esperienza soggettiva difficile da definire con esattezza, anche se tutti sanno cosa significa. È una risposta

diretta a un evento sfavorevole associato a un danno tissutale. Le percezioni dolorifiche non direttamente collegate a una

lesione tissutale sono piuttosto comuni, e rappresentano una causa di disabilità e sconforto. In queste condizioni il

trattamento con farmaci analgesici convenzionali è meno efficace rispetto a quelle condizioni in cui la causa del dolore è

chiara.

Si devono distinguere 2 componenti che posso essere coinvolti nel dolore patologico:

-i neuroni periferici afferenti di tipo nocicettivo che vengono attivati da stimoli dannosi.

-i meccanismi centrali attraverso i quali le afferenze nervose generano la sensazione dolorosa.

NEURONI NOCICETTIVI AFFERENTI:

Il dolore è associato con l’attività elettrica delle fibre afferenti primarie di piccolo calibro dei nervi periferici. Questi nervi

hanno terminazioni sensoriali nei tessuti periferici e vengono attivati da stimoli di vario tipo. Si distinguono dagli altri tipi di

recettori per il loro livello di soglia più elevato. Infatti sono attivati soltanto da stimoli nocivi di intensità sufficiente a causa

un certo grado di danno tissutale. Abbiamo 2 tipi di fibre :

-Le fibre C amieliniche : velocità di conduzione bassa.

-Le fibre A-delta mieliniche sottili : velocità di conduzione superiore.

In molte situazioni patologiche, una lesione tissutale è la causa diretta e immediata del dolore, e ciò determina la liberazione

locale di diversi agenti chimici che agiscono sulle terminazioni stesse, o le attivandole direttamente o aumentando la loro

sensibilità ad altri stimoli.

I corpi cellulari delle fibre efferenti spinali nocicettive sono localizzati nei gangli delle radici dorsali. Le fibre entrano nel

midollo spinale attraverso le radici dorsali, terminando nella sostanza grigia delle corna posteriori. Le cellule della lamina 1

e 5 danno origine alle vie principali di proiezione dalle corna dorsali al talamo.

MODULAZIONE VIE NOCICETTIVE :

Il dolore acuto è spiegato col termine NOCICEZIONE. Uno stimolo nocivo eccessivo da origine a una sensazione intensa e

spiacevole. La maggior parte dei dolori cronici invece sono associati ad alterazioni a carico delle vie di trasmissione del

dolore, responsabili di una condizione di :

-IPERALGESIA : aumentata percezione dolorifica associata a un lieve stimolo nocivo.

-ALLODINIA : dolore evocato da uno stimolo non nocivo.

-DOLORE SPONTANEO : non determinato da uno stimolo.

DOLORE E NOCICEZIONE :

La percezione degli stimoli nocicettivi è diversa dal dolore, che rappresenta un’esperienza soggettiva e comprende una forte

componente emotiva. La quantità di dolore prodotta da un particolare stimolo dipende da molti fattori e non solo dal tipo di

stimolo. La componente nocicettiva può essere molto simile ma quella emotiva è decisamente differente. Dal punto di vista

clinico molti analgesici, e in particolare quelli morfino-simili, possono ridurre notevolmente lo stress associato con il dolore.

MEDIATORI CHIMICI DELLA VIA NOCICETTIVA:

Nella maggioranza dei casi, la stimolazione delle terminazioni nocicettive periferiche è di origine chimica. Eccessivi stimoli

meccanici e termici possono ovviamente causare un dolore acuto. La persistenza di questo dolore dopo che lo stimolo è stato

rimosso e collegato a processi infiammatori ischemici tissutali, generalmente riflette una stimolazione chimica delle vie

nocicettive afferenti.

LE CHININE : le sostanze più attive sono la BRACHININA e la CALUDINA, due peptidi prodotti in condizione di lesione

tissutale. La BRADICHININA promuove la liberazione di PROSTAGLANDINE, che a loro volta aumentano marcatamente

l’azione diretta della bradichinina sulle terminazioni nervosa. La bradichinina agisce mediante l’interazione con recettori

specifici, accoppiati a proteina G e determina i suoi effetti cellulari attraverso la produzione di vari messaggeri intracellulari.

LE PROSTAGLANDINE : Aumentano notevolmente l’effetto dolorifico prodotto da altre sostanze. Vengono rilasciate durante

il processo infiammatorio e anche durante l’ischemia tissutale. Il loro meccanismo d’azione consiste nel sensibilizzare le

terminazioni nervose agli altri agenti mediante inibizione dei canali del K+, e in parte facilitando l’apertura dei canali

cationici da parte degli agenti nocivi. Gli effetti analgesici dei farmaci anti infiammatori non steroidei (FANS) sono uno degli

effetti dell’inibizione della sintesi delle prostaglandine.

TRASMETTITORI E MODULATORI DELLE VIE NOCICETTIVE :

PEPTIDI OPPIOIDI : Le azioni della MORFINA derivano dalla sua capacità di riprodurre l’azione di una famiglia di mediatori

endogeni, i PEPTIDI OPPIODI. Questi sono definiti come peptidi aventi effetti farmacologici oppiaceo-simili. Nel cervello

questi peptidi sono ampiamente distribuiti. Prodotti da i neuroni, ghiandole endocrine ed esocrine, dalle cellule del sistema

immunitario e da parecchie aree cerebrali.

ALTRI MEDIATORI CENTRALI : Il GLUTAMMATO è responsabile della trasmissione sinaptica veloce in corrispondenza della

prima sinapsi nel corno dorsale.

L’ACIDO GAMMA-AMINOBUTIRRICO o GABA : inibisce il rilascio dei neurotrasmettitori da parte delle terminazione primarie

afferenti nelle corna dorsali.

La NORADRENALINA : è un trasmettitore della via inibitoria tra il LOCUS CERULEUS e le corna dorsali.

L’ADENOSINA : ha un doppio ruolo nella regolazione della trasmissione della nocicezione : se attiva i recettori A1 causa

analgesia, mentre se attiva i recettori A2 prova l’effetto opposto.

------------------------------------

*FARMACI MORFINO-SIMILI/OPPIODI/NARCOTICI : (S7 SOSTANZE PROIBITE SOLO IN COMPETIZIONE)

à

Il termine OPPIOIDE si applica a qualsiasi sostanza, sia endogena che di sintesi, che produce effetti MORFINO-SIMILI, che

vengono bloccati da antagonisti specifici come il NALOXONE.

Il termine OPPIACEO è più restrittivo e include quei farmaci MORFINO-SIMILI che hanno una notevole somiglianza

strutturale con la MORFINA, ed esclude i peptidi e i loro analoghi sintetici.

L’OPPIO è il succo lattiginoso ottenuto per incisione delle capsule immature dei semi del papavero da oppio.

CLASSIFICAZIONE:

-NATURALI presenti nell’oppio (MORFINA, CODEINA)

-PRODOTTI DI SINTESI (METADONE)

-ENDOGENI (ENDORFINE, ENCEFALINE, DINORFINE)

Sono sostanze analgesiche (analgesici profondi ad azione centrale).

Abbiamo 2 principali gruppi di farmaci : gli ANALOGHI DELLA MORFINA e i DERIVATI SINTETICI DELLA MORFINA.

-ANALOGHI DELLA MORFINA : sono composti strettamente correlati dal punto di vista strutturale alla morfina, e spesso

sono sintetizzati a partire dalla morfina stessa. Possono presentare attività di agonisti, agonisti parziali o di antagonisti.

-DERIVATI SINTETICI DELLA MORFINA : sono composti con una struttura non correlata alla morfina. Abbiamo 4 sotto

gruppi, e sono 100 volte più forti della morfina. :

-serie delle FENILPIPERIDINE (es. FENTANIL e SUFENTANIL) (rispettivamente 100 e 1000 volte più forte)

-serie del METADONE

-serie dei BENZOMORFANI

-derivati della TEBAINA

RECETTORI DEGLI OPPIOIDI :

I principali effetti farmacologici degli oppioidi sono mediati da 3 recettori diversi : (MU), (DELTA), (KAPPA).

Sono recettori riconosciuti dai peptidi oppiodi (sostanze, naturali o sintetiche, che presentano gli effetti dell’oppio).

Tutti questi recettori sono collegati a proteine Gi e inibiscono l’adenilato ciclasi, facilitano l’apertura dei canali del K+

causando l’iperpolarizzazione, e inibiscono l’apertura dei canali del Ca2+, inibendo il rilascio dei neurotrasmettitori. Questi

effetti di membrana però non sono collegati alla riduzione della produzione di cAMP.

Tutti e 3 i recettori hanno un’azione di tipo analgesico sebbene si esplichi a diversi livelli da parte dei veri recettori:

-RECETTORE (MU) : sono ritenuti responsabili della maggior parte degli effetti analgesici degli oppioidi (analgesia a livello

sovraspinale) e di alcuni dei più importanti effetti collaterali : depressione respiratoria, miosi, euforia, sedazione, stipsi

(riduzione motilità gastro-intestinale. La maggior parte degli oppioidi analgesici si comporta da agonisti dei recettori MU.

-RECETTORE (DELTA) : sono i più importanti a livello periferico, diminuisce il transito intestinale e deprime il sistema

immunitario.

-RECETTORE (KAPPA) : genera analgesia a livello spinale e posso promuovere sedazione e disforia (abbassamento del tono

dell’umore) oltre che miosi, depressione e stipsi.

Gli oppioidi differiscono non soltanto per la loro specificità recettoriale, ma anche per la loro efficacia nei confronti dei

diversi tipi di recettore. Quindi in base al loro meccanismo d’azione posso essere :

-AGONISTI PURI : comprendono la maggior parte dei farmaci morfino-simili. Hanno un elevata affinità per i recettori MU, e

affinità variabile con gli altri 2. Possono essere :

- AGONISTI PURI FORTI (morfina, eroina)

- AGONISTI PURI DEBOLI (codeina, tramadolo)

Si differenziano dall’intensità dei loro effetti, sia analgesici sia indesiderati, i deboli hanno effetti inferiori o pari a quelli della

morfina e inoltre non causano dipendenza.

-AGONISTI PARZIALI : agiscono sul recettore in maniera submassimale. Causano disforia, effetto mediato da recettori K.

-AGONISTI/ANTAGONISTI : agiscono su un recettore attivando, mentre su un’altro avranno un effetto inibitorio.

-ANTAGONISTI : questi farmaci producono effetti molto trascurabili se somministrati da soli, occupando il recettore senza

attivarlo, scalzando le sostanze oppioidi dal sito di legame.

L’attività di questi farmaci si esplica attraverso l’interazione tra recettori e neurotrasmettitori di origine endogena:

-ENDORFINE : prodotte dal SNC, hanno proprietà analgesiche.

-ENCEFALINE : prodotte dal SNC, regolano la sensazione del dolore.

-DINORFINE : prodotte dal SNC, attenuano ansia e stress.

Tutte e 3 sono PEPTIDI OPPIOIDI, sono agonisti fisiologici dei recettori per gli oppioidi (morfina e derivati). Hanno una

potenza analgesica minore di quella della morfina.

EFFETTI FARMACOLOGICI :

I più importanti effetti della morfina si manifestano a livello del SNC e sul tratto gastro-intestinale. I principali sono:

-ANALGESIA : La morfina è efficace nei confronti di quasi tutti i tipi di dolore acuto e cronico e inoltre riduce la componente

emotiva del dolore.

-EUFORIA e SEDAZIONE : La morfina provoca un marcato senso di felicità e benessere. Somministrato in pazienti abituati al

dolore cronico non causa euforia, anche se attenua il dolore. Sembra che l’euforia sia mediata dall’intervento dei recettori

(MU) e che sia controbilanciata dalla disforia associata all’attivazione dei recettori (KAPPA).

-DEPRESSIONE RESPIRATORIA E SOPPRESSIONE DELLA TOSSE : L’effetto depressivo è associato con la diminuzione della

sensibilità del centro respiratorio alla PCO2 (pressione parziale CO2).

-NAUSEA e VOMITO : Solitamente questi sintomi scompaiono dopo ripetute somministrazioni.

-COSTRIZIONI PUPILLARE

-RIDUZIONE MOTILITÀ GASTRO-INTESTINALE : Provoca costipazione (stipsi).

-LIBERAZIONE DI ISTAMINA : Provoca effetti locali (orticaria, prurito) o effetti sistemici (broncocostrizione, ipotensione).

-EFFETTI IMMUNOSOPPRESSORI

TOLLERANZA E DIPENDENZA :

La tolleranza agli oppioidi (cioè all’aumento della dose necessaria per produrre un dato effetto farmacologico) si sviluppa

rapidamente. La dipendenza è un fenomeno differente, implica la dipendenza FISICA e PSICOLOGICA.

-DIPENDENZA FISICA : è correlata alla sindrome di astinenza.

-DIPENDENZA PSICOLOGICA : è espressa come forte desiderio di assumere il farmaco.

La TOLLERENZA : lo sviluppo della tolleranza per la morfina si verifica entri 12-24 ore dalla sua somministrazione. I

tossicodipendenti che assumono dosi che arrivano ad essere anche più di 50 volte superiori alla normale dose analgesica,

mostrano una scarsa depressione respiratoria, ma un marcata costipazione e un’evidente costrizione pupillare.

La DIPENDENZA FISICA è caratterizzata da una sindrome di astinenza, che provoca sintomi simili a quelli di una grave

influenza, con sudorazione, febbre, dilatazione pupillare, nausea, diarrea e insonnia. Questi sintomi raggiungo la loro

massima intensità in 2-3 giorni per poi scomparire in 8-10. L’estrema irrequietezza e l’angoscia sono accompagnati da un

forte desiderio del farmaco.

ASPETTI FARMACOCINETICI :

La morfina viene assorbita lentamente e in maniera irregolare. Somministrata per via intramuscolare o endovenosa, ma

spesso viene somministrata per os nella cura del dolore cronico, essendo disponibili preparazioni a lento rilascio, che

consentono di aumentare la durata d’azione. La CODEINA viene somministrata per os perché ha un buon assorbimento.

Molti farmaci morfino-simili sono soggetti ad un considerevole effetto di 1° passaggio e quindi se somministrati per os

sarebbero meno potenti. L’emivita plasmatica della maggior parte degli analoghi della morfina è di 3-6 ore. Il metabolismo

epatico è il principale meccanismo di inattivazione. La maggior parte della morfina può essere riassorbita grazie al CIRCOLO

ENTEROEPATICO (è un percorso che seguono alcuni farmaci, una volta assorbiti dall'organismo, che ne permette il

passaggio dal fegato all'intestino, e dall'intestino di nuovo al fegato, in modo da prolungarne la permanenza nei tessuti,

potenziando l'effetto terapeutico ma anche gli eventuali effetti tossici).

EFFETI INDESIDERATI :

Depressione respiratoria, e coma, costrizione pupillare, nausea, e a livello vascolare ipotensione idrostatica, ipossia

cerebrale e shock anafilattico.

Il trattamento per il sovraddosaggio prevede la somministrazione di NALOXONE per via endovenosa.

ANALGESICI OPPIODI :

MORFINA : Principiale oppioide è un agonista puro forte. Stimola il recettore rafforzandone l’effetto.

La capacità della morfina di legare con il recettore (MU) spiega lo stato di euforia che insorge. L’eccitazione è transitoria e

dopo pochi minuti subentrano sintomi depressivi. Utilizzato come analgesico per il trattamento del dolore acuto e cronico.

Se la somministrazione avviene per via sottocutanea (apice in 30-60 minuti) permane per 3-6 ore. Per via endovenosa

invece agisce in 1 minuto arrivando subito all’apice. Per via orale l’assorbimento è lento, 20 minuti, prima di espletare il suo

effetto analgesico. Viene metabolizzato dal fegato e ha un’emivita di 2-3 ore.

Causa assuefazione portando alla forte per paralisi respiratoria, nausea, stipsi e prurito.

Nello sport viene iniettato come antidolorifico. Non migliora la prestazione fisica. Creano sollievo psichico.

DIAMORFINA o DIACETILMORFINA o EROINA : Viene prodotta dalla morfina per mezzo di acetilazione di entrambi i gruppi

ossidrilici. A causa della sua più elevata liposolubilità attraversa la barriera ematoencefalica più rapidamente della morfina.

La durata di azione è di circa 2 ore ed è più breve di quella della morfina.

CODEINA : Oppioide debole, Agonista puro debole. Dopo la somministrazione orale viene assorbito più efficacemente della

morfina, ma ha solo il 20% della sua potenza analgesica e i suoi effetti analgesici non aumentano in maniera apprezzabile

con la dose. Un’importante differenza rispetto alla morfina è che non causa euforia e raramente genera dipendenza. Essa

produce lo stesso grado di depressione respiratoria della morfina. Causa costipazione. Ha proprietà antitussive (sedativi per

la tosse), quindi spesso viene utilizzata in preparazioni per la tosse.

FENTANIL E SUFENTANIL : Oppioidi sintetici derivanti dalla morfina. Sono molto potenti, rispettivamente 100 e 1000 volte

più potenti della morfina, ed hanno effetti ma di breve durata (1 ora). Il loro impiego principale è in anestesia. Prova euforia,

depressione respiratoria, bradicardia e confusione.

METADONE : Oppioide sintetico che stimola i recettori (MU). Utilizzato nelle terapie del dolore cronico e nel trattamento

della tossicodipendenza. 50 volte superiore alla morfina. Emivita lunga : 20 ore. Somministrato per via orale. Assorbito, ha

una biodisponibilità pari al 90%. Dopo 30 minuti si trova distribuito nel plasma e il picco ematico avviene dopo 3-4 ore. Si

lega alle proteine plasmatiche, assicurandosi una lunga durata, e viene distribuito nei tessuti. Viene metabolizzato dal fegato

e escreto tramite feci e urine. Crea dipendenza e tolleranza (necessità di aumentare la dose del farmaco nel tempo per

ottenere lo stesso effetto ottenuto in precedenza. Vengono a modificarsi i recettori (MU), dove l’organismo, invece di inibirli

ne genera di vergini, definendo la necessità di aumentare la dose).

TRAMADOL : Oltre ad essere un agonista oppioide, agisce sui recettori MU, inibisce la ricaptazione della NA e induce il

rilascio di SEROTONINA. Usato nelle nevralgie.

ANTAGONISTI OPPIOIDI :

Gli antagonisti puri comprendono il NALOXONE, con breve durata d’azione, e il NALTREXONE, con lunga durata d’azione.

Bloccano in modo più o meno simile i recettori oppioidi (MU), (DELTA) e (KAPPA).

-NALOXONE : Può rendere sempre meno sopportabile il dolore nelle sue manifestazioni cliniche. Antagonizza rapidamente

l’analgesia indotta dagli oppioidi e la depressione respiratoria (soppressione dell'attività dei centri respiratorie. Il sistema

respiratorio non riesce a garantire gli scambi gassosi e a mantenere i giusti livelli di ossigeno e anidride carbonica nel

sangue). Viene utilizzato principalmente per trattare il sovraddosaggio di oppioidi e per migliorare la respirazione nei

neonati che risentono degli oppioidi assunti dalla madre. Inoltre precipitano i sintomi da astinenza negli individui

dipendenti dagli oppioidi.

-NALTREXONE : Emivita di circa 10 ore. È utilizzato come terapia di supporto per prevenire la ricaduta nei

tossicodipendenti.

EFFETTI COLLATERALI :

-ALTERAZIONE DELL’UMORE : MU euforia ; KAPPA disforia.

à à

-EFFETTO GRATIFICANTE : DELTA liberazione dopamina.

à

-DEPRESSIONE RESPIRATORIA : inibizione dei centri respiratori del bulbo.

-NAUSEA E VOMITA : diminuzione secrezione gastrica.

-STIPSI

-PRURITO : per liberazione di istamina.

SINTOMI DI ASTINENZA : prurito, sudorazione, crampi allo stomaco e diminuzione della soglia del dolore.

SINDROMI D’ASTINENZA : caldo/freddo, agitazione, nausea, vomito, tachicardia, tremore.

DETOSSIFICAZIONE : lenta (metadone) ; rapida (naloxone, naltrexone).

BENZODIAZEPINE (BZD) :

Farmaci del SNC. È il gruppo più importante dei farmaci ansiolitici e ipnotici. Importanti nella terapia dell’insonnia. Hanno

un effetto miorilassante (farmaco in grado di agire sulla muscolatura e ridurne il tono) e antiepilettico.

MECCANISMO D’AZIONE : Hanno un’attività molto selettiva sui recettori GABA A. Tali recettori mediano la risposta sinaptica

inibitoria veloce nel SNC. L’effetto delle BZD consiste nell’aumentare la risposta al GABA (potenziando la sua

attività)(principale inibitore del SNC), attraverso la facilitazione dell’apertura dei canali del Cl- attivati dal GABA. Le BZD si

legano selettivamente a un sito regolatorio del recettore (distinto dal sito di legame del GABA), e agiscono in modo da

aumentare l’affinità del GABA per il recettore.


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DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea in scienze delle attività motorie e sportive
SSD:
A.A.: 2017-2018

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher andrewdielle di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Farmacologia e endocrinologia e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Gabriele D'Annunzio - Unich o del prof Di Iorio Patrizia.

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