Farmacologia generale

Il recettore allosterico e le benzodiazepine

Il recettore allosterico è il sito di legame per il modulatore endogeno, che in questo caso è il BDZ (benzodiazepine). Le BDZ si legano al recettore e modulano il canale, ma non possono fare nulla senza il GABA. Con il GABA, le BDZ modulano il canale e lo fanno lavorare in modo molto più efficiente. Senza le BDZ si ha solo una iperpolarizzazione, mentre con le BDZ si ha una profonda iperpolarizzazione.

Esistono molti sottotipi recettoriali, alcuni dei quali si trovano solo in determinati punti del corpo (ad esempio nel sistema nervoso o nel sistema muscolare). Per questo motivo è importante sviluppare farmaci che agiscano in modo specifico nel settore in cui si trova la patologia.

I recettori collegati alle proteine G rappresentano circa il 4% del nostro genoma e codificano per questi recettori. Quindi ce ne sono moltissimi e ne vengono scoperti sempre di più. Alcuni recettori sono ancora "orfani", il che significa che non si conosce ancora il modulatore endogeno. Questi recettori sono estremamente importanti a livello fisiologico, ad esempio per la vista e l'olfatto, e sono attivati dal glutammato. Sono anche presenti nel sistema nervoso centrale (SNC).

Coinvolti nella memoria. Canale formato da 7 domini collegati da loop (come si vede bene nella figura a destra), il loop più grande è attivato dalle proteine G (è una proteina di membrana che αβψ, α comprende 3 subunità dissociandosi attiva un effettore): il ligando si lega al recettore, una volta che il glutammato si lega al recettore, esso si attiva e va ad attivare la proteina G che a loro volta vanno ad attivare tanti altri segnali (gli enzimi di adenilatociclasi e fosfolipasi, canali ionici) che a loro volta attivano degli altri messaggeri, quindi avviene un'amplificazione di segnale vera e propria. Un ligando attiva più proteine G che vanno ad attivare adenilatociclasi (5000 AMP ciclico = ATP + adenilatociclasi).

• Recettori di tipo III o recettori accoppiati a chinasi:

Il recettore dell'insulina: quando l'insulina si lega ai recettori, il glucosio entra più facilmente nelle cellule e quindi...

Si abbassa l'indice glicemico. Fattore di crescita: i recettori li captano e fanno crescere la cellula per permetterle di riprodursi, ma quando i recettori sono tanti captano più ligandi e quindi la cellula cresce di più del dovuto e questo causa la comparsa dei tumori. Quindi sapendo che esistono questi recettori in quantità elevate, sappiamo creare degli anticorpi per andare a bloccare il recettore presente in numero elevato e quindi bloccare la crescita del tumore.

• Recettori intracellulari: trasducono il segnale portato da ormoni e da altri mediatori lipolici (ormoni steroidei e tiroidei, acido retinico, vitamina D, ...), interagiscono con il genoma modificando l'espressione genica e quindi la composizione proteica della cellula. Alcuni si trovano nel citoplasma e migrano nel nucleo, altri sono già localizzati nel nucleo.

Classe 1: sono presenti nel citoplasma, operano come omodimeri e legano estrogeni, glucocorticoidi, mineralcorticoidi e la prolattina.

Per poter entrare nel nucleo devono dimerizzare (deve unirsi a un suo simile per formare una nuova molecola). Classe 2: sono già localizzati nel nucleo, sono eterodimeri (non dimerizzano) e si legano sempre a un recettore RXR ma non si sa perché, si trovano nel nucleo e sono legati agli ormoni tiroidei, le vitamine e acidi biliari. Esempio vitamina D: la vitamina D si lega al recettore RXR, poi si legherà al gene bersaglio, poi al messaggero per portarla alle proteine che legano calcio. Questo porterà effetti sull'intestino (aumento dell'assorbimento di calcio), sul rene (aumento del riassorbimento di fosfato) e al tessuto osseo (deposizione di calcio e fosfato). FARMACI AGONISTI E ANTAGONISTI Agonista: farmaco che si lega ad un recettore e genera una risposta biologica, cioè riproduce gli effetti dei composti endogeni. Antagonista: si definisce antagonista un farmaco che si lega ad un recettore e non genera una risposta biologica, ma blocca il.recettore. PROCESSO DI SCOPERTA E SVILUPPO DI UN FARMACO L'azienda farmaceutica investe in ricerca ma deve poi rientrare dei costi investiti e quindi investe nei farmaci che curano malattie che colpiscono un gran numero di persone, le malattie più rare vengono spesso messe in secondo piano. Il processo di scoperta di un farmaco ha dei tempi che vanno dai 12 ai 24 anni con costi che si aggirano dai 300 ai 500 milioni di dollari: si parte da un bacino di composti scrinati che va dai 5000 ai 5.000.000 di elementi per poi diventare circa un migliaio di composti guida (composto che mostra affinità per un dato recettore, che ha attività biologica e che può essere strutturalmente modificato per migliorare la bioattività) per i farmaci, da li nascono 12 potenziali farmaci, poi ridotti a 6 e alla fine ne esce solo 1 buono dopo tutti i controlli accurati svolti. Lo sviluppo di un farmaco: 1. Scoperta di composti guida: cioè un composto che potenzialmente può

Legarsi a uno specifico recettore. Per scoprire nuovi composti si utilizzano 2 metodi: lo screening sperimentale (si fa il test in vitro di grandi librerie di composti) o metodi computerizzati o computazionali (utilizzano forme informatiche in cui si simula il corretto funzionamento del farmaco e si integra lo studio con la tradizionale sperimentazione. Si ricostruiscono e visualizzano molecole virtuali per simulare le reazioni chimiche che avvengono nell'organismo vivente nei siti di azione dei farmaci).

2. Sviluppo pre clinico: ha l'obiettivo di individuare una o più molecole dotate di attività farmacologiche, valutare le caratteristiche (stabilità della molecola e durata dell'azione), individuare in quale forma sarebbe meglio somministrare il futuro farmaco, valutarne la sicurezza e la tossicità. La sperimentazione avviene tramite riproduzione in vitro e in vivo delle caratteristiche della malattia, si utilizzano anche animali transgenici (knockout).

3.

Sviluppo clinico: il farmaco deve dare delle garanzie di non tossicità per poter essere testato sull'uomo. Nel 1997 è stato pubblicato un decreto ministeriale sulla good clinic practice (GCP norme di buona pratica clinica) dove si regolamenta la pratica clinica sui soggetti umani per proteggerli e poter garantire l'attendibilità dei dati (prima di questa regolamentazione si poteva fare i soggetti sperimentali come mestiere perché non c'era un numero limite di volte all'anno in cui si poteva ricevere in corpo un farmaco sperimentale e quindi si provavano farmaci su soggetti che magari avevano ancora in circolo residui di altri farmaci, questo creava dati meno attendibili e metteva a rischio la vita dei soggetti, infatti uno morì e da li si regolamentò il tutto). • Fase 1 SC: fase conoscitiva e NON terapeutica condotta su un numero ristretto di volontari adulti maschi sani, devono essere informati di tutto ciò checacia del preparato

1. Fase 2b (studi di tipo controllato): fase in cui si cerca la prima dimostrazione dell'efficacia del farmaco, come si fa? si confronta un farmaco già in commercio con quello nuovo che si pensa migliore. Sia il medico che il paziente non sanno se è stato somministrato il farmaco nuovo o il vecchio al soggetto (doppia cecità), questo per evitare alterazioni del giudizio.
2. Alla fine della fase 2 quindi si sanno le condizioni ottimali di prescrizione del farmaco, efficacia e eventuali emanazioni di effetti collaterali; in più si approfondiscono le biodisponibilità e il metabolismo in categorie speciali di pazienti.
3. Fase 3 SC: dalla fase 3 escono tutte le segnalazioni che sono messe sul foglietto illustrativo, quindi prevede uno studio fino a 3000 pazienti di tutte le età anche se è difficile vedere tutte le reazioni possibili. Possono essere inclusi anche pazienti che erano stati esclusi dalla fase 2 (inclusi quelli con patologie concomitanti).

patologie come nefropatici, epatopatici) perché bisogna avere un campione più simile possibile al pubblico che assumerà quel farmaco.

Fase 4 (farmacovigilanza): insieme di attività il cui obiettivo è quello di fornire, in modo continuato, le migliori informazioni possibili sulla sicurezza dei farmaci e che garantiscano un beneficio superiore rispetto alle controindicazioni e effetti collaterali. Questa fase è l'ultima prima della messa in commercio del farmaco. Dopo la messa in commercio la ricerca continua perché potrebbero esserci delle segnalazioni di reazioni avverse (ADR Adverse Drug Reaction) del farmaco e quindi deve sempre essere migliorato e aggiornato il foglietto illustrativo.

LA SPERIMENTAZIONE DEL FARMACO

Il disegno sperimentale: qualsiasi ricerca clinica parte dalla formulazione di un'ipotesi seguita dall'allestimento di un piano sperimentale idoneo per svilupparla.

protocollo: documento formale che rappresenta lo strumento di riferimento nella conduzione della ricerca, comprende tutte le procedure che vanno attuate e rispettate nel rispetto della buona pratica clinica

Il comitato etico: organismo indipendente in ambito sanitario che si occupa di garantire la tutela dei diritti, della sicurezza e il benessere dei soggetti coinvolti in uno studio clinico. Stabilisce se i rischi sono giustificati per i benefici che se ne trarranno; inoltre valuta il protocollo, materiali e metodi, idoneità dell'esperimentatore, condizioni di partecipazione dei soggetti e consenso informato.