Farmacologia generale

Definizione di farmaco

Secondo la definizione ufficiale dell'OMS, un farmaco è una sostanza o un prodotto utilizzato per modificare o esaminare, quindi per modificare in caso di patologie, o esaminare in caso di esami diagnostici, le funzioni fisiologiche o gli stati patologici a beneficio del paziente. Un farmaco deve avere un beneficio per il paziente, quindi deve modificare uno stato patologico e deve avere un rapporto tra efficacia terapeutica ed effetti collaterali a beneficio del paziente. Nel caso della donna in gravidanza non si può parlare solo di beneficio del paziente, quindi della madre, ma dobbiamo considerare l'unità madre-feto. Quando poi avremo una donna in allattamento, dovremo pensare anche al beneficio del neonato che viene allattato.

Denominazione comune internazionale (DCI)

La denominazione comune internazionale (DCI) è la denominazione del principio attivo contenuto nella specialità medicinale: andiamo in farmacia e acquistiamo un farmaco con una denominazione, che può essere anche di fantasia (come, ad esempio, l'Aulin o altri farmaci come Amplital). All'interno dei blister delle specialità medicinali ci sono principi attivi (uno o più) che appartengono a determinate classi terapeutiche. Dobbiamo sapere cosa c'è all'interno della specialità, quindi, ad esempio, dobbiamo sapere che all'interno delle compresse di Aulin c'è la nimesulide, che fa parte della classe FANS, a cui appartengono altri principi attivi (come aspirina o ibuprofene). A questa stessa classe di farmaci (FANS) ne appartengono anche altri, e non dobbiamo somministrare due farmaci che appartengono alla stessa classe terapeutica.

In questa diapositiva sono presentate varie specialità medicinali che contengono tutte lo stesso principio attivo e appartengono a una determinata classe terapeutica: dobbiamo evitare la somministrazione di specialità medicinali con nomi diversi ma che contengono lo stesso principio attivo o principi attivi della stessa classe terapeutica per evitare interazioni farmacologiche dovute a sovraddosaggio (aumento della dose), che può portare a effetti tossici.

Orfani e gravidanza

Ritornando al concetto dell'unità madre-feto, vediamo che questa è una popolazione speciale che rappresenta un sistema estremamente complesso, e molto spesso sia la donna che il suo feto rimangono "orfani" da un punto di vista terapeutico: esistono molti farmaci che non possono essere usati in gravidanza perché possono portare danni di tipo teratogenetico al feto. La donna in gravidanza, in certe situazioni, è obbligata ad assumere determinati farmaci, e ci sono studi che dimostrano che una donna in gravidanza assume tre farmaci al giorno (di cui alcuni non sono ancora stati testati in gravidanza). Questo è ancora più vero se si considerano le erbe medicinali, che vengono assunte per una sbagliata concezione da parte della popolazione in generale e dei media, ovvero si pensa che queste facciano sempre bene o che tutt'al più non facciano niente, ma questo non è sempre vero.

Farmacocinetica e farmacodinamica

La farmacocinetica si definisce in modo poco scientifico come ciò che l'organismo fa al farmaco, quindi come un farmaco, una volta assunto, entra nell'organismo, come l'organismo lo modifica e come lo elimina. La farmacodinamica è quello che il farmaco fa all'organismo, quindi il meccanismo d'azione del farmaco tramite legame al suo recettore sugli organi bersaglio e successiva modificazione dei sistemi biologici (sia per quanto riguarda l'effetto terapeutico sia effetti tossici).

Nel caso della donna in gravidanza si vuole, per quanto riguarda la farmacocinetica, che il farmaco raggiunga l'organo bersaglio, il sito d'azione, in dosi adeguate da avere un effetto terapeutico in un tempo adeguato, ma è fondamentale che il farmaco non attraversi la barriera placentare: i farmaci ottimali che si possono usare in gravidanza sono quelli che non attraversano questa barriera. La placenta, però, è fatta per essere attraversata perché serve sia per proteggere il feto dal flusso di sostanze che possono essere tossiche, ma anche per far passare ossigeno, nutrienti e molecole complesse al feto, e quindi la barriera placentare in realtà non è una vera e propria barriera ma un filtro, da cui molti farmaci riescono a passare.

Meccanismi di farmacocinetica

Alcuni di questi meccanismi sono particolarmente comuni non solo all'unità madre-feto, ma anche alle persone non in gravidanza, altri invece non sono comuni e vedremo alcune di queste differenze. Una volta che il farmaco viene somministrato deve arrivare alla circolazione sistemica e poi all'organo bersaglio. I meccanismi di farmacocinetica sono quelli che permettono assorbimento, distribuzione, metabolismo ed eliminazione del farmaco, quindi quei meccanismi definiti con l'acronimo ADME. La quantità di farmaco che arriva all'organo per avere un effetto terapeutico dipende dall'insieme di tutti questi processi, quindi dall'ADME. Nell'unità madre-feto o nella donna in allattamento studiare questo è ancora più complesso, perché nel nostro organismo (non in gravidanza) abbiamo vari compartimenti dove i farmaci possono o non possono passare a seconda delle caratteristiche del farmaco (fisico chimiche) e dell'organo (ad esempio cervello, barriera ematoencefalica), ma in gravidanza o in allattamento dobbiamo capire anche se il farmaco riesce a passare dalla placenta o nel latte.

Vie di somministrazione

Le vie di somministrazione di un farmaco sono molteplici:

• Via sistemica, quindi tutte le vie enterali e parenterali che permettono il passaggio dei farmaci a livello del sistema circolatorio e poi da qui a livello dei vari organi;
• Vie locali, o topiche, quindi le vie che permettono la somministrazione del farmaco solo nella zona in cui il farmaco deve avere il suo effetto (ad esempio vie di somministrazione intravaginali e altri tipi di vie di somministrazione topica come creme, pomate, gel contenenti il farmaco, oppure infiltrazioni di farmaci, colliri, aerosol).

Quando possibile, le vie topiche sono da preferire rispetto a quelle sistemiche, perché è sempre bene evitare reazioni di tipo avverso. Tutti i farmaci hanno un effetto, anche a seconda della dose, ma non ha senso (a meno che non abbia effetto terapeutico) somministrare un farmaco per via sistemica se può essere dato per via locale (es. antimicotico).

La via transcutanea può essere locale ma anche sistemica, perché possiamo somministrare farmaci (tipo ormoni femminili) attraverso cerotti per via transcutanea, ma con effetto sistemico: l'ormone passa dal derma, il farmaco viene assorbito dalla circolazione e da qui arriva ai vari organi. La via transcutanea è una via che viene usata perché permette un andamento temporale costante del farmaco senza grossi picchi al momento dell'assorbimento, ovvero il mantenimento del farmaco nell'organismo è più costante rispetto ad altre vie. Inoltre, è una via molto ben accettata dal paziente, perché non è una via invasiva.

Naturalmente le vie più utilizzate per la somministrazione di farmaci sono la via orale, per OS, le vie enterali, quindi anche la via rettale, e poi le vie parenterali (endovenosa, solo a livello ospedaliero, endomuscolare o sottocutanea).

Via orale

La via orale è la via più comunemente usata soprattutto a livello domiciliare, è ben accetta dal paziente perché non invasiva, ha facile somministrazione, è efficiente e rende il paziente autonomo, è sicura e non dolorosa e può essere usata per la maggior parte dei farmaci ma non per tutti. Alcuni farmaci non sono assorbiti per via orale, per vari motivi.

Tuttavia, questa via ha anche degli svantaggi, perché il paziente deve essere collaborativo (non può essere usata con paziente in coma) e non può essere usata nelle urgenze perché l'inizio dell'effetto terapeutico è distante nel tempo e variabile. Nelle urgenze la via più usata è la via endovenosa. Inoltre, uno degli svantaggi della via orale è che il farmaco viene assorbito a livello GI e passa nel fegato, e si può avere l'effetto di primo passaggio che consiste in un ampio metabolismo del farmaco che diminuisce notevolmente la concentrazione del farmaco che arriva a livello sistemico.

Via endovenosa

Anche la via sistemica per via endovenosa ha una serie di vantaggi e svantaggi: uno dei vantaggi è che il farmaco ha una azione rapidissima perché arriva subito in circolo, può essere usata per tempi lunghi e una somministrazione continua nel tempo permette di mantenere livelli costanti nel circolo. Quindi il paziente arriva in ospedale, viene incanulato e tramite ago cannula vengono somministrati i farmaci, di solito sciolti in soluzione fisiologica (quindi acquosa).

La somministrazione endovenosa può essere usata anche in pazienti non collaborativi, in stato comatoso, ma dobbiamo stare attenti al dosaggio del farmaco che viene somministrato perché nel caso di dosaggi errati (rari, ma si possono avere), una volta che il farmaco arriva nel sistema cardiocircolatorio non è facile da rimuovere. Inoltre, la somministrazione deve essere fatta da personale sanitario e si può usare solo per farmaci che possono essere sciolti in soluzione acquosa. La scelta della via di somministrazione dipende dal tipo di farmaco ma anche dalla patologia.

Scelta della via di somministrazione

Alcuni farmaci non possono essere somministrati per via orale perché sono inattivati a livello mucoso: tutti i farmaci di origine proteica non possono essere somministrati per via orale perché le proteine vengono idrolizzate a livello dello stomaco e quindi vengono trasformati in AA che non hanno più effetto terapeutico (esempio di questo è l'insulina, che deve essere somministrata per via sottocutanea).

Altri farmaci non assorbiti sono l'eparina (usata anche in gravidanza) ovvero un farmaco anticoagulante che non può essere dato per via orale perché l'eparina è un GAG con peso molecolare elevato (da 5000 a 30000) molto carico negativamente, quindi le eparine sempre somministrate per via EV o sottocutanea.

Altri farmaci, ad esempio, se somministrati per via orale sono inattivati dal fegato troppo rapidamente (xinocaina, anestetico, oppure nitroglicerina, usata per angina in fase di attacco acuto, che deve essere somministrata per via sottolinguale perché la zona è fortemente irrorata quindi l'assorbimento è rapido e arriva nel circolo sistemico prima di arrivare al fegato). La via orale è da evitare per la nitroglicerina, perché il farmaco prima raggiunge il sistema GI e poi il fegato, dove ho l'effetto di primo passaggio quasi completo (95%), quindi i livelli che raggiungono il sistema cardio circolatorio sono insufficienti: la nitroglicerina viene somministrata a livello sottolinguale. Quando un farmaco viene somministrato poi deve essere assorbito, a meno che non debba avere effetto locale.

Assorbimento del farmaco

L'assorbimento di un farmaco è il trasferimento di un farmaco dalla sede di somministrazione (quindi ad esempio via orale oppure transcutanea) al circolo sistemico tramite il passaggio dalle membrane cellulari. In caso di somministrazione topica, la prima membrana da attraversare è rappresentata dalla cute.

I fattori che condizionano l'assorbimento di un farmaco sono molteplici e sono:

• Caratteristiche del farmaco, ovvero il peso molecolare, lo stato fisico, la carica, la solubilità
• Proprietà dell'organismo: morfologia e dimensioni della superficie assorbente, perfusione dell'area assorbente, specie, razza, età, stato nutrizionale, stato di salute
• Caratteristiche dell'esposizione: dose, via di somministrazione, durata del contatto con la superficie assorbente
• Fattori esogeni: formulazione, interazione con altre sostanze, condizioni fisiche (es. alta temperatura)

Passaggio dalle membrane cellulari

Vediamo come i farmaci passano le membrane cellulari, che sono costituite da un doppio strato fosfolipidico in cui sono presenti anche proteine che attraversano in vario modo le membrane stesse. Lo stato fisico-chimico del farmaco è fondamentale per il passaggio attraverso le membrane: dobbiamo tener conto dell'acidità o basicità del farmaco e anche del pH della soluzione in cui il farmaco è disciolto. Ci sono meccanismi di facilitazione, anche meccanismi attivi, che permettono il passaggio dalle membrane biologiche e questi sono importanti anche nella placenta.

Le membrane biologiche sono costituite da un doppio strato fosfolipidico, quindi hanno natura prevalentemente lipidica e i farmaci per passarvi attraverso devono essere facilmente solubili nei lipidi (ma non troppo), ovvero essere molecole lipofile. Ci sono molecole che non sono cariche in modo positivo o negativo sulla superficie, come molti farmaci, che possono passare bene attraverso la membrana. Altre molecole, che sono di grandi dimensioni, o cariche o polari, invece, non passano liberamente attraverso le membrane perché hanno caratteristiche fisico-chimiche particolari. Quindi non passano per diffusione passiva ma con altri meccanismi che prevedono una mediazione, ovvero l'utilizzo di proteine di membrana di vario tipo. L'assorbimento si distingue in attivo e passivo. Quindi ci sono meccanismi di diffusione passiva attraverso il doppio strato, ma anche vari tipi di trasporto attivo, che sono la diffusione facilitata attraverso carrier o la diffusione tramite trasportatori, meccanismi molto frequenti nella placenta e che servono a trasportare composti e anche anticorpi (con endocitosi e pinocitosi), e questo è fondamentale per la vita del feto.

Assorbimento passivo

L'assorbimento passivo è quello che si ha per la maggior parte dei farmaci, che attraversano le membrane biologiche per un meccanismo di assorbimento secondo gradiente di concentrazione (ovvero il farmaco dalla parte dove è più concentrato passa alla parte dove è meno concentrato attraversando la membrana). Gli organismi biologici sono dei compartimenti aperti quindi dobbiamo sempre considerare che per semplificazione dei concetti si parla di vari compartimenti, ma in realtà da un compartimento all'altro c'è un passaggio. Inoltre, i farmaci vengono anche eliminati, quindi c'è un flusso costante del farmaco fino all'eliminazione che può avvenire per vari meccanismi. I nostri compartimenti, quindi, non sono mai compartimenti stagni, perché se fossero stagni si raggiungerebbe l'equilibrio tra un compartimento e l'altro e si interromperebbe il flusso di sostanze.

La diffusione passiva è il meccanismo di diffusione prevalente per la maggior parte dei farmaci ed è possibile se il farmaco è lipofilo, quindi se ha un alto coefficiente di ripartizione, oppure se il farmaco è non ionizzato. Se un farmaco non è ionizzato significa che non ha cariche negative o positive sulla sua superficie: il fatto che un farmaco sia non ionizzato dipende dalla pKa del farmaco e dal pH dell'ambiente (concetti già conosciuti a chimica). Per passare in modo passivo a recettori, proteine e macromolecole un farmaco non deve essere legato, perché altrimenti non può attraversare le membrane per diffusione passiva.

Per coefficiente di ripartizione si intende un numero che definisce se un farmaco è lipofilo, e quindi facilmente solubile nei grassi o in composti organici, oppure se è idrofilo, e quindi facilmente solubile in acqua. È un numero che si determina sperimentalmente: abbiamo due fasi, una acquosa e una oleosa sopra, dello stesso volume, in cui inseriamo un farmaco, agitiamo a lungo in modo tale che il farmaco abbia il tempo di diffondersi e distribuirsi nelle due fasi, poi separiamo le due fasi e dosiamo il farmaco nell'acqua e nell'olio. A questo punto facciamo un rapporto tra la concentrazione del farmaco in fase oleosa e in fase acquosa, e questo è il coefficiente di ripartizione definito come P. Se la concentrazione del farmaco nella fase oleosa, al numeratore, è superiore a quella in fase acquosa, il rapporto è superiore a 1, indice che il farmaco è lipofilo quindi diffonde facilmente nelle membrane. Se il rapporto è inferiore a 1, al contrario, il farmaco è idrofilo quindi non diffonde dalle membrane.

Nelle molecole con P molto alto, quindi molto lipofile, succede che il farmaco che è presente da questa parte passa peggio dall'altra perché si scioglie troppo passando dalle membrane, quindi il passaggio da 2 a 3 è un passaggio limitante. Una molecola con P basso, di tipo idrofilo, non passa troppo bene dalle membrane biologiche ma una volta che è all'interno della membrana poi passa meglio dall'altra parte, quindi il passaggio da 1 a 2 in questo caso è il processo limitante.

Vi sono due situazioni estreme: molecole molto idrosolubili non passano proprio dalla membrana, invece molecole molto liposolubili passano molto bene ma poi rimangono intrappolate per un tempo piuttosto lungo nelle membrane biologiche. Un esempio di questo comportamento è dato dagli anestetici generali che hanno attività molto elevata, quindi rimangono intrappolati per un tempo più o meno lungo nelle membrane stesse.

Il coefficiente di ripartizione non è un parametro fisso ma dipende dal pKa della molecola, che ci definisce se una molecola è acida o basica, e anche dal pH dell'ambiente, quindi dal pH in cui la molecola è disciolta. Il pKa di una molecola è definito come il pH a cui quella molecola è per il 50% in forma dissociata e per il 50% in forma indissociata. Se io dico che una molecola ha pKa 3 questo significa che a pH 3 quella molecola è al 50% in forma dissociata e 50% indissociata.