Farmacologia generale

Farmacologia

Farmacocinetica

Farmacocinetica: è la cinetica del farmaco, ovvero il cammino che fa il farmaco da quando viene somministrato finché non arriva al torrente circolatorio. Questo è lo scopo di tutti i farmaci (tranne quelli cutanei), in quanto è necessario per far sviluppare l’effetto del farmaco, quindi per essere efficace. Dopo essere arrivato al torrente circolatorio deve arrivare al suo target: il bersaglio tramite il quale l’interazione tra farmaco e target mi dà la risposta biologica. Dopo aver interagito il farmaco deve necessariamente essere eliminato.

Sia farmaco che tossico per l’organismo sono due xenobiotici, quindi sostanze estranee all’organismo. Un farmaco ad alte dosi si comporta da tossico, non è vero il vice verso. L’unica differenza tra i due è che i farmaci sono studiati prima in vitro, poi con ricerca pre-clinica (su animale da esperimento: non esiste farmaco che sia usato su uomini senza che sia stato prima testato su animali) e infine con ricerca clinica. Nella ricerca clinica la prima cosa che si studia è la farmacocinetica.

Definizioni e classificazione dei farmaci

Il farmaco è qualsiasi sostanza naturale o sintetica capace di indurre nell’organismo modificazioni funzionali a carico di organi o apparati. La farmacologia è la scienza che studia natura, composizione ed azione dei farmaci sull’organismo. L’anticorpo ha una struttura proteica, sequenza di amminoacidi, che si attivano verso una struttura di un antigene di un microrganismo. I farmaci si distinguono in:

• Eziologici: combattono l’eziologia, quindi la causa (sono i veri farmaci curativi, che sono solo gli antibiotici, antifungini). Fermano il batterio durante la sua duplicazione o lo uccidono;
• Sintomatici: combattono ed eliminano il sintomo (es. antidolorifico);
• Patogenetici: non curano, in genere sono da somministrare tutta la vita, a meno che con un intervento chirurgico venga rimossa la causa. Permettono il controllo della patologia; in questo modo il paziente non peggiora. Es. anti-ipertensivi: in caso di pressione alta non controllata per molto tempo si può avere il danno d’organo, in genere prima ne risente il cuore, poi il rene o il sistema vascolare. A lungo andare c’è il rischio di portare fenomeni elettrici di aritmie, come la tachicardia o la bradicardia. In questo caso il farmaco serve per prevenire la fibrillazione atriale e altri fenomeni dannosi di natura elettrica. Un altro esempio di questa classe di farmaci sono gli anti-diabetici, in quanto controllano la glicemia senza rimuovere la causa della patologia. Diminuisce le complicanze indotte dalla malattia;
• Modificatori di patologie: sono anticorpi monoclonali, quindi proteine, che possono essere usati per molte malattie autoimmuni, es. nel caso del morbo di Crohn. Non funziona in individui che sviluppano un anticorpo dell’anticorpo monoclonale.

Effetti collaterali e composizione dei farmaci

Per effetto collaterale si intende un effetto che non si vede in tutti i pazienti, in alcuni si nota di più di altri; non si può togliere, quindi bisogna vedere se conviene continuare la somministrazione del farmaco o meno (metto in confronto danni-benefici). Legato al meccanismo di azione del farmaco. L’effetto tossico invece si ha quando si sbaglia la dose del farmaco che viene somministrato.

La maggior parte della composizione della compressa del farmaco è l’eccipiente, che serve a:

• Proteggere il principio attivo dalle aggressioni esterne (caldo, freddo, agenti chimici);
• Aumentare il volume per consentire la preparazione di una compressa di dimensioni accettabili (es. 100 milligrammi di principio attivo sono una quantità microscopica);
• Rendere stabili soluzioni o sospensioni, evitando che il principio attivo precipiti sul fondo della bottiglia;
• Facilitare l’assorbimento del principio attivo aiutandolo a sciogliersi bene quando è all’interno del nostro organismo; correggono inoltre il sapore sgradevole della maggior parte dei medicinali;
• Modificare la biodisponibilità, quindi la percentuale di farmaco che raggiunge il torrente circolatorio (la fa aumentare o diminuire).

Non tutti i generici sono uguali: es. nell’aulin, completamente solubile, la biodisponibilità è maggiore che nel caso del nimesulide, che invece precipita nel bicchiere. I farmaci generici hanno lo stesso principio attivo del farmaco originale, ma non sono uguali ad esso; dei generici hanno fatto la farmacocinetica, studiando le concentrazioni plasmatiche su una media di 12 pazienti. Cambiando gli eccipienti si possono creare nuovi farmaci.

Storia della farmacologia

Attualmente è in uso il “metodo Galileiano”, ovvero il metodo scientifico. Si basa su dati non soggettivi, ma oggettivi. Quindi si parla di “farmacologia di evidenza”, in quanto non solo è un metodo accreditato, ma spiega anche il perché ottengo un certo risultato. La disciplina che ha incrementato l’uso scientifico è stata la chimica: prima della chimica veniva utilizzato un metodo empirico per le droghe naturali (si sapeva che delle sostanze facevano bene dal punto di vista terapeutico, ma non si capiva il perché).

I primi grandi farmacologi sono stati:

• Scienziati francesi e tedeschi nei primi degli ‘800;
• Scienziati in USA.

Dal 1900 (XX secolo) si scoprirono i primi farmaci curativi (antibiotici e antibatterici): prima si scoprì l’uso dell’arsenico nella sifilide, poi si scoprirono i sulfamidici e solo successivamente Florey sviluppa l’uso della penicillina scoperta da Fleming. A metà del 1900 fu sintetizzata l’aspirina Bayer. Per arrivare all’uso dei farmaci antipsicotici bisogna arrivare agli anni ’50: la prima fu la Clorpromazina, ancora in uso per psicosi gravi e schizofrenia, è molto tossica a causa del proprio meccanismo d’azione. Successivamente fu scoperta la Reserpina (oggi non è in uso: inizialmente fu usata come antipsicotico, poi come anticonvulsivo e poi tolto dal commercio in quanto indusse al suicidio alcuni soggetti).

Ricerca di nuovi farmaci

In genere le proteine bersaglio (“target”) di un farmaco specifico sono:

• Enzimi: in genere il farmaco lo modula, spesso in senso negativo, inibendolo;
• Trasportatori;
• Canali ionici;
• Recettori (molto importanti per via della loro alta presenza nell’organismo).

La ricerca di nuovi farmaci è mirata a malattie più diffuse: la ricerca di farmaci può essere o meno dovuta ad un bisogno terapeutico o legato al numero della popolazione che ha la necessità di questo farmaco. Più c’è necessità di avere un farmaco, più ci sarà l’interesse economico da parte dell’industria farmaceutica. Nelle malattie rare invece c’è poco interesse perché i pazienti saranno molti meno.

La ricerca in parte è finanziata dall’agenzia italiana del farmaco e in parte dall’EMA; dietro alla ricerca clinica c’è un grosso indotto di capitali e di lavoratori. L’EMA segue completamente la sperimentazione del farmaco, mentre in America è presente la FDA (“food drug administration”). In genere sono coinvolte sia l’EMA che la FDA; essendo però nella normativa europea le ricerca di alcuni farmaci sono approvate dall’agenzia italiana del farmaco, mentre la sperimentazione sta sotto la gestione dell’EMA.

Spesso una molecola è approvata dall’agenzia italiana e dall’EMA, ma non dalla FDA (o viceversa). In Italia abbiamo il problema del prezzo dei farmaci: il prezzo che le industrie farmaceutiche stabiliscono con i vari paesi europei è segreto. L’Italia non riesce ad acquistare i farmaci dalle stesse industrie farmaceutiche agli stessi prezzi di altri paesi, più convenienti. I prezzi dei nuovi farmaci sono insostenibili.

Malattie orfane

Si parla di “malattie orfane” per quelle che sono a bassa frequenza; un esempio sono i farmaci che utilizzano, funzionano, ma costano troppo poco, quindi l’industria farmaceutica smette di produrli. Questo provoca il fatto che se il farmaco funziona il paziente deve avere la possibilità di assumere comunque il farmaco: a questo scopo interviene il chimico farmaceutico militare. Altri esempi sono i farmaci ad elevato rischio di risarcimento, cioè quelli che, seppur raramente, possono dare grossi effetti collaterali. Se un evento è molto raro si vede solo se una grossa quantità di popolazione prende quel farmaco (difficile rapportare l’effetto collaterale al farmaco, soprattutto se il paziente è sottoposto a una cura con più farmaci).

Tappe fondamentali della ricerca

(studio sistematico di un farmaco)

1. Indagini chimiche: isolamento dalla droga dei principi attivi, caratterizzazione chimica e fisica del principio attivo, determinazione della struttura chimica, dosaggio, eventuale riproduzione per sintesi e preparazione di omologhi;
2. Indagini galeniche o di tecnica farmaceutica;
3. Indagini farmacologiche: indagini farmacognistiche, indagini farmacodinamiche, indagini farmacocinetiche, indagini farmacoterapeutiche, indagini tossicologiche;
4. Indagini cliniche: indagini di farmacologia clinica, indagini di terapia clinica, indagini di tossicologia clinica.

Reazioni e sperimentazione

Reazioni fatte o in vivo o in vivo, su cellule con DNA isolato, per poi passare all’ex-vivo, quindi alla ricerca su organi isolati. Gli sperimentatori chiedono all’agenzia italiana del farmaco di cominciare la sperimentazione dall’animale all’uomo; si avrà un dossier dove ci sono tutti i risultati riguardanti la farmacocinetica di un farmaco testato su animali (in genere ratti, topi, cavie). Ci vogliono 2-3 anni per ottenere le molecole di farmaci, che poi saranno consegnate ai farmacologi, che cominceranno a fare i primi esperimenti (servono per capire se una delle molecole può essere portata alla fase successiva della sperimentazione). Ci vogliono circa 12-13 anni per far sì che il farmaco sia messo in vendita.

Ci fu uno scandalo nel 2000 per via della commercializzazione di farmaci antinfiammatori non steroidei che davano gravi problemi cardiaci: gli antinfiammatori FANS hanno un’alta tossicità a livello gastrico, ma se questa tossicità viene diminuita perdono di efficacia. La loro azione consiste nel bloccare uno dei mediatori dell’infiammazione, la classe delle prostaglandine. La prostaglandina E ha un’azione trofica a livello dello stomaco, quindi protegge le pareti dello stomaco dal pH acido che si trova nello stesso organo. Questo tessuto facilmente si può lesionare se non fosse per le prostaglandine che proteggono le pareti dello stomaco dall’effetto lesivo (le prostaglandine resistono a pH molto acido). Se l’antinfiammatorio va a bloccare la sintesi delle prostaglandine si ha una maggiore possibilità di lesione delle pareti gastriche; furono scoperti farmaci che non andavano a toccare le COX 1 (prostaglandine), ma lavoravano con le COX 2. Il problema è che si è scoperto essere antinfiammatori che causano gravi effetti collaterali a livello cardiaco; il problema fu che la sperimentazione fu troppo veloce e poco accurata.

NB È importante nella sperimentazione fare tutti i passaggi con i tempi necessari. I comitati etici permettono di andare avanti nei vari step della sperimentazione.

Fasi della sperimentazione clinica

Fase I

La fase I è diversa a seconda se abbiamo antitumorali rispetto a farmaci non antitumorali. Fatta su volontari sani che vengono regolarmente pagati. Guardo prima di tutto la sicurezza, poi il metabolismo e la farmacocinetica. Si esamina se il farmaco passa le barriere biologiche, se arriva nel torrente circolatorio (e quanto ne arriva), se viene eliminato (e quanto ne viene eliminato). Il farmaco deve essere eliminato del tutto dopo aver esplicato la sua funzione. La sperimentazione di farmaci antitumorali è fatta su volontari malati (visto che il farmaco è all’inizio della sperimentazione viene testato sui pazienti più malati).

Fase II

La fase II viene fatta su un numero maggiore di pazienti, quindi su persone malate. Si esamina la sicurezza, gli effetti biologici, il metabolismo del farmaco e la farmacocinetica.

Fase III

La fase III sono presi ancora più pazienti. I comitati devono valutare non solo se dare l’autorizzazione alla fase successiva, ma anche la sicurezza del farmaco. Se la fase III è fatta, con i relativi studi sull’efficacia del farmaco, allora il prodotto viene messo in vendita. Il farmaco viene registrato.

Fase IV

La fase IV, fase di post-marketing, consiste nella prescrizione del farmaco, nella segnalazione delle reazioni avverse, nella farmacovigilanza, nella farmacosorveglianza, nella farmacoepidemiologia, negli studi di mortalità.

Sperimentazione pre clinica

Il preparato prima di essere sperimentato sull’uomo viene sperimentato tramite test su un cosiddetto modello sperimentale della malattia. Tale modello può essere solo teorico, come un modello matematico, oppure può essere una coltura di cellule (modelli in vitro) o ancora animali di laboratorio (modelli in vivo).

1. Sintesi: persona di massima responsabilità il chimico, denominazione chimica
2. Esame farmaco tossicologico anche su animale: persona di massima responsabilità il farmacologo

Procedura dello studio

• Screening su animali sani e su modelli di malattia
• Analisi più approfondita su differenti specie animali per farmacodinamica, farmacocinetica, tossicità acuta e sub acuta
• Ricerca di lunga durata per accertare se esistono tossicità cronica, teratogenicità, mutagenicità, alterazioni della fertilità.

Sperimentazione clinica

Accertato che il composto in esame ha l’efficacia desiderata sul bersaglio farmacologico, è un accettabile grado di sicurezza per l’utilizzo, bisogna verificarne la reale tollerabilità ed efficacia sull’uomo. Per questo sono previste tre fasi distinte e successive.

Fase I

Farmacologica clinica, lo scopo di questa fase della sperimentazione è quello di fornire preliminari elementi per una valutazione della sicurezza del principio attivo per accertare la tolleranza dell’organismo. Richiedere l’autorizzazione alla sperimentazione dal ministero della sanità e se il principio attivo non è mai stato sperimentato prima sull’uomo. In questa fase vengono avviati gli studi sui meccanismi di farmacocinetica, farmacodinamica, metabolismo e biodiversità. Si valutano anche i possibili effetti del farmaco a carico di altri organi e altre funzioni dell’organismo. I cosiddetti effetti collaterali, capita spesso infatti che un dato principio attivo agisca su più organi, a volte in modi diversi. Primi studi sull’uomo, dosi, tossicità a varie dosi, farmacocinetica e dinamica, massima dose tollerata, curva dose attività e problemi etici.

Fase II

Studio di efficacia, terminata l’analisi farmacologica, si passa a determinare l’efficacia terapeutica del nuovo farmaco. In alcuni selezionati centri ospedalieri dotati di comitati etici di controllo, che devono autorizzare sia il protocollo generale di sperimentazione che ogni singolo passo della sperimentazione stessa, si realizza una serie di studi sul campo, che comprendono sia un ulteriore affinamento dell’analisi sulla tossicità e sugli effetti collaterali sia degli studi in doppio ceco su pazienti, per misurare di quanto l’effetto del nuovo farmaco sia superiore all’effetto placebo, considerato come una specie di zero farmaceutico. Ogni paziente che partecipa alla sperimentazione deve essere informato puntualmente degli effetti del nuovo farmaco e dei potenziali rischi previsti e firmare una dichiarazione di consenso informato.

Fase III

Studio multietnico, terminato lo studio dell’efficacia clinica del nuovo farmaco, si continua la sperimentazione allargando il numero di centri, cioè di ospedali e cliniche coinvolte, con l’obiettivo di confermare l’efficacia, affinare i dosaggi e la formulazione scelta, valutare il valore terapeutico, meglio definire il rapporto sicurezza efficacia e superare il problema della variabilità individuale, cioè il problema delle possibili diverse reazioni su pazienti diversi. Terminata questa fase di sperimentazione si fa domanda di registrazione presso il ministro della sanità, per ottenere l’autorizzazione alla commercializzazione della nuova specialità farmaceutica (il medicinale vero e proprio). Durante le prime fasi della sperimentazione clinica (fase III compresa) il farmaco non è ancora in vendita ma può essere usato soltanto negli ospedali e soltanto sui pazienti che partecipano allo studio.

Fase IV

Studi condotti dopo la commercializzazione del farmaco, anche dopo la commercializzazione il nuovo farmaco viene tenuto sotto controllo per rilevare effetti collaterali e/o problemi eventualmente sfuggiti ai test clinici precedenti, perché si manifestano molto raramente o a lungo/lunghissimo termine o solo in condizioni particolari. I medesimi obiettivi sono perseguiti dall’attività di farmacovigilanza: introdotto nel 1970 in Francia da un gruppo di tossicologici, ma è stata accettata a livello mondiale solo negli anni 80.

Nel settembre del 2002 il ministero della salute ha regolamentato gli studi condotti dopo la commercializzazione del farmaco, definendo una nuova entità, gli studi osservazionali. Si tratta di studi nei quali i farmaci vengono utilizzati secondo consuetudine in tali studi vengono registrati alcuni parametri di particolare interesse per valutare meglio la tollerabilità e in alcuni casi l’efficacia.