Farmacologia - farmacinetica e dinamica

Farmacologia

Prof.ssa Carrara

Riassunto

• Analisi farmacocinetica
  • Cinetiche farmacologiche
  • Cinetiche di primo ordine
  • Cinetiche di ordine zero
• Metodi dell'analisi farmacocinetica
  • Modelli matematici in biologia
  • Analisi compartimentale
  • Modello monocompartimentale

NdS: La professoressa inizia la lezione specificando alcune questioni in riferimento all'esame: "Il vostro collega diceva che eravate un pochino spaventati dall'idea di non capire ancora perfettamente quello che probabilmente non riusciremo a fare a lezione. Io l'altro giorno ho dato una rapida occhiata (e non so se sia reale quella distribuzione degli argomenti che sono riuscita a fare) e mal che vada dovrebbe rimanere fuori solo la parte relativa alla comparsa delle reazioni avverse ai farmaci, cosa che mi dispiace in maniera importante ma non so se riuscirò. Se riesco a mangiare ancora un paio d'ore al mio collega, spero di riuscire a concludere tutto. In ogni caso, nella prima lezione vi avevo dato il programma dettagliato e, soprattutto, per quanto riguarda la parte relativa agli eventi avversi, vi avevo anche specificato il capitolo sul libro dal quale io avevo preso la stragrande maggioranza della cose. Quindi, se effettivamente non riusciamo a concludere tutto il programma, quella parte lì dovete essere in grado di gestirvela in ogni caso da soli. Per quanto riguarda i fatidici esami, ho pensato che da Gennaio, al di là delle due giornate che abbiamo fissato, io potrei darvi disponibilità di una serie di pomeriggi per cercare di riuscire a fare il maggior numero di quelli che sono presenti sulla lista. Comunque vi darò maggiori delucidazioni prima della fine del corso."

Analisi farmacocinetica

Oggi si comincia a parlare di farmaco cinetica quantitativa, perché finora si è parlato di tutta la cinetica del farmaco, dal momento in cui viene somministrato al momento in cui viene eliminato, ma effettivamente quantificare questa dose diventa un aspetto molto importante.

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Per qualsiasi farmaco indipendentemente dalla via di somministrazione, la durata e l'intensità dell'effetto farmacologico sono strettamente collegati alla quantità di farmaco che raggiunge il sito d'azione (quantità di farmaco inteso come principio attivo) e alla velocità con la quale il sito d'azione è raggiunto e abbandonato dal farmaco.

Esempio: si considerino dei farmaci antidepressivi che agiscono sul sistema nervoso centrale. Se in linea teorica si potesse valutare la concentrazione dei farmaci a livello del sistema nervoso, si potrebbero ottenere delle curve di questo genere (NdS: si riferisce al grafico presente sulla slide 2 con le curve A e B): il farmaco A raggiunge in un tempo più lungo rispetto al farmaco B la concentrazione utile a livello del sistema nervoso, ma mantiene queste concentrazioni per un periodo più lungo rispetto al farmaco B.

I farmaci antidepressivi prevedono una lunga terapia o una terapia cronica, quindi il farmaco ideale, rispetto ai due presi in considerazione, sarà sicuramente il farmaco A, il quale ha un tempo di latenza per la comparsa dell'effetto farmacologico maggiore rispetto al farmaco B però ha anche una permanenza nel sito bersaglio più lunga rispetto al B. Questo vuol dire che il numero delle somministrazioni del farmaco A sarà sicuramente inferiore rispetto al numero delle somministrazioni del farmaco B e quindi sarà maggiormente garantita l'aderenza alla terapia da parte del paziente.

Per contro, invece, anche un farmaco che ha una cinetica di questo genere (NdS: si riferisce alla curva B), cinetica di distribuzione al sito bersaglio, potrà essere un farmaco che ha delle importanti implicazioni farmacologiche. Ad esempio, un farmaco che necessita di una attività rapida ma tutto sommato non eccessivamente prolungata nel tempo, come un farmaco ipnotico, dovrà avere una cinetica di questo genere. (NdS: si riferisce alla curva B)

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Tutto questo però in linea teorica, perché purtroppo nell'uomo non possiamo andare a valutare quantitativamente quanto farmaco, quanto principio attivo, raggiunge effettivamente i vari distretti. Si può andare a valutare nei punti principali, innanzitutto a livello del torrente circolatorio, poi si può valutare quanto ne viene eliminato considerando fondamentalmente l'urina e considerando anche le feci. Ma ciò che interessa è la concentrazione plasmatica perché è il sito ove è possibile valutare nel tempo la presenza del principio attivo ed è possibile, attraverso tutta una serie di modelli matematici e modelli sperimentali, estrapolare da questi dati ottenuti in base alla valutazione della concentrazione plasmatica del farmaco quello che avviene nei vari distretti d'interesse.

Slide 5: Analisi quantitativa dei processi farmacocinetici

Tutti i processi cinetici studiati finora, quindi l'assorbimento, la distribuzione e l'eliminazione, hanno delle caratteristiche di cinetiche di primo ordine.

Cosa vuol dire? Significa che la velocità di questi processi cinetici varia dal momento in cui il farmaco viene somministrato in poi per ogni istante e la velocità è proporzionale alla quantità di farmaco presente nel sistema d'interesse. Questo è un concetto estremamente importante perché la velocità con cui avvengono questi fenomeni cinetici varia in funzione di numerosissime cose.

Slide 6: Cinetiche farmacologiche

Il concetto del modello cinetico, o meglio dell'ordine cinetico, deriva fondamentalmente dalla chimica e poi ovviamente è stato mutuato nell'ambito della farmacocinetica. Se si considera la trasformazione di un composto A in un composto B, A → B, questa può dirci come un farmaco A viene trasformato in un farmaco B oppure come un farmaco da un compartimento A viene trasferito in un altro compartimento B ( quindi viene assorbito, viene distribuito ed eliminato).

La velocità di questa trasformazione esprime come varia la concentrazione nel tempo di uno dei due farmaci in uno dei due compartimenti che si vuole considerare. In altre parole, la velocità è proporzionale alla concentrazione, in questo caso rispetto al farmaco A, che viene considerata elevata ad una determinata potenza n e che rappresenta l'ordine cinetico del processo: nAv(C) = kC, k è considerata la costante di velocità relativamente al processo di primo ordine.

Questi due fattori n e k non possono essere preventivamente ipotizzati perché sono strettamente correlati alle condizioni sperimentali attuate e, soprattutto, al tipo di processo cinetico. Nella stragrande maggioranza dei casi i processi farmacocinetici che ci interessano vengono descritti da:

• Cinetiche di ordine primo (n= 1)
• Cinetiche di ordine zero (n= 0)
• Cinetiche di tipo misto (una combinazione delle due precedenti)

Slide 7: Cinetica di primo ordine

La velocità sarà direttamente proporzionale alla costante di velocità (K) e alla concentrazione: v(C)= kC^-1. In questo caso la costante di velocità è espressa come t^-1 (tempo alla meno 1), cioè espressa come minuti alla meno 1 (min^-1) oppure ore alla meno 1 (h^-1). Questo è facilmente deducibile se si ricava dall'equazione v(C)=kC la k e tenendo conto che la velocità è definita come la concentrazione sul tempo V(C)= concentrazione × t^-1. Quindi, sostituendo C×t al posto di v(C) nell'equazione k= v(C)/C, si ottiene che la k viene effettivamente definita come t^-1: k= (C×t^-1)/C cioè k= t^-1.

Quello che si va a valutare normalmente nella maggior parte dei fenomeni (a meno che i modelli farmacocinetici non prevedano qualcos'altro) è la scomparsa del farmaco, in modo particolare la scomparsa dal plasma, perché è molto più semplice valutare la velocità di scomparsa che non la velocità di comparsa in un altro distretto. Quindi, se v(C)= kC rappresenta la velocità con cui varia la concentrazione di un farmaco che compare, otterremo in definitiva che l'equazione che determina la velocità di scomparsa è data da v(C)= − kC. La velocità del processo farmacocinetico varia nel tempo a mano a mano che varia la concentrazione del farmaco.

Slide 8: Farmaco eliminato secondo una cinetica di primo ordine

Se si costruisce un grafico che mette in correlazione la concentrazione plasmatica nel tempo e se il farmaco viene eliminato secondo una cinetica di primo ordine, si ottiene una curva di questo genere (NdS: si riferisce alla curva nella slide), che ci dice che la velocità di eliminazione del farmaco decresce progressivamente, e non in maniera lineare, man mano che diminuisce la concentrazione del farmaco. Inoltre, in teoria, per ottenere una eliminazione totale bisognerebbe avere un tempo infinito. Questo ci dice anche che si considera scomparso, completamente eliminato un farmaco, quando non si è più in grado dal punto di vista sperimentale di valutarlo; quando non lo si vede più, cioè non c'è più una sensibilità del metodo tale da determinare la concentrazione del farmaco, il processo di eliminazione si considera finito.

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Se viene tradotta graficamente la concentrazione plasmatica del farmaco in funzione del tempo, si ottiene una curva definita dall'equazione -ket C= C₀e, dove:

• C₀ rappresenta la concentrazione iniziale (tutte questa prove normalmente vengono eseguite per bolo di infusione, quindi per endovena; in questo modo si sa quanto farmaco viene somministrato e quindi la concentrazione iniziale è conosciuta)
• K è la costante di eliminazione
• e è la base dei logaritmi naturali

Domanda: "Quando prima si parlava di velocità di eliminazione dal sangue, si parla di scomparsa del farmaco dal sangue o dell'eliminazione del farmaco?"

Risposta: "Si parla di scomparsa del farmaco dal plasma, quindi può essere distribuito, può essere metabolizzato, quindi può essere eliminato. Io lo posso dosare esclusivamente nel plasma, quindi io vedo quello che cala nel plasma."

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Quello che interessa è riuscire a capire la velocità frazionaria di eliminazione che rappresenta la frazione di farmaco eliminato nell'unità di tempo. Se, ad esempio, la k vale 0,5 h^-1, vuol dire che il 50% cioè la metà del farmaco viene eliminata in un'ora. Normalmente, però, non succede questo perché questa diretta correlazione è vera solo se la concentrazione del farmaco e la sua velocità di eliminazione rimangono costanti, cioè viene eliminata esattamente la stessa quota che viene somministrata (questo è quello che avviene, per esempio, nel caso di una infusione continua, ma esclusivamente in questa situazione, cioè quando la quantità di farmaco che abbandona il plasma è esattamente uguale alla quantità che viene somministrata). Quando, invece, la concentrazione del farmaco diminuisce, la velocità di eliminazione diminuisce progressivamente. Come visto prima nel grafico, non c'era una proporzionalità di linearità, quindi la frazione di farmaco effettivamente eliminata in una unità di tempo è minore della costante di eliminazione.

Però anche in questo caso ci sono delle eccezioni, nel senso che se l'unità di tempo che si considera è piccola rispetto al tempo necessario perché il farmaco venga effettivamente eliminato, concentrazione e velocità di eliminazione rimangono costanti nell'intervallo di tempo considerato. Quindi, per cercare di semplificare (perché questo è sempre quello che si fa negli approcci sperimentali: non complicare per cercare di ottenere un modello, un significato più reale possibile, ma semplificare la cosa per cercare di ottimizzare l'interpretazione dei risultati), dobbiamo stabilire il valore di questa "e", perché per calcolare la velocità di eliminazione di un farmaco è assolutamente indispensabile conoscere il valore, le dimensioni, quindi le caratteristiche, relative alla costante di eliminazione. La costante di eliminazione è difficile da valutare in un grafico (come il precedente) in una curva e quindi si cerca di semplificare, o meglio di utilizzare dei modelli matematici che permettano di semplificare la curva per cercare di ottimizzare la natura dei risultati e quindi per cercare di ottimizzare la valutazione del valore e delle dimensioni della costante di eliminazione.

Slide 11: Determinazione grafica della costante di velocità di 1° ordine

Allora questa è l'equazione che determina la curva in un grafico regolare che mette in correlazione la concentrazione plasmatica sul tempo: -ket C= C₀e. Si comincia con una variazione considerando i logaritmi naturali in base e; questa equazione si trasforma in quest'altra equazione: -ket ln C= ln C₀ + (C₀e)_-ket. Questa è un'equazione che prende in considerazione dei logaritmi e quindi si possono usare quelle che sono alcune proprietà dei logaritmi:

• Il prodotto di un logaritmo è data dalla somma dei logaritmi dei prodotti
• Il logaritmo di una potenza è dato dalla base elevato all'esponente di quella potenza
• Il logaritmo naturale di e è uguale a 1.

Applicando tutte queste cose, si ottiene una equazione diversa da quella precedente che in ogni caso mette ancora in correlazione in forma logaritmica la concentrazione con la mia costante di eliminazione.

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A questo punto, se al posto di inserire in un grafico regolare la concentrazione verso il tempo, si utilizza un grafico semilogaritmico e si mette in correlazione il logaritmo della concentrazione plasmatica verso il tempo, si otterrà una retta. Retta che permette di interpretare in maniera molto più semplice e molto più precisa i dati d'interesse. Il logaritmo di C₀ è la concentrazione plasmatica iniziale e quello che interessa, cioè la pendenza, la costante di eliminazione (k_e), viene rappresentata dalla pendenza della retta.

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La maggior parte dei processi farmacocinetici può essere descritta dalla cinetica di primo ordine. Quando si sono affrontati i meccanismi di passaggio delle barriere, si è detto che nei meccanismi più semplici ma anche sicuramente tra i più importanti (il fenomeno della filtrazione ed il fenomeno della diffusione passiva) questi fenomeni erano sempre direttamente correlati alla variazione della concentrazione. Infatti, la velocità di filtrazione e diffusione sono processi linearmente proporzionali alla concentrazione, quindi sicuramente dei processi dal punto di vista cinetico che avvengono per cinetiche di primo ordine.

Per la questione del metabolismo, cioè del trasporto attivo della transcitosi, c'è qualche cosa che può essere saturato: l'enzima lo si può occupare in maniera da saturarlo, il trasportatore lo si può occupare in maniera da saturarlo, quindi ad un certo punto non ci sarà più una linearità tra la concentrazione e il trasporto, tra la concentrazione e la capacità enzimatica. Infatti catalisi enzimatica, trasporto attivo, transcitosi sono processi che seguirebbero una cinetica di ordine zero per cui si va a saturazione del nostro processo.

Fortunatamente, però, nella stragrande maggioranza dei casi, i farmaci non arrivano mai a saturare gli enzimi che li trasformano o i trasportatori che li trasportano. Quindi, alle concentrazioni terapeutiche, alle concentrazioni normalmente utilizzate anche il fenomeno di catalisi enzimatica, metabolismo, trasporto attivo e transicitosi possono effettivamente essere considerati ancora dei fenomeni cinetici che avvengono con la cinetica di primo ordine. Se l'enzima trasportatore viene saturato, in questo caso abbiamo una cinetica di ordine zero.

Slide 14: Processi di ordine 0

La concentrazione nell'ambito della cinetica di ordine zero è in grado di saturare il processo cinetico che si va a valutare, che in questo caso può essere l'interazione con l'enzima oppure con un trasportatore. In questo caso, quindi, non abbiamo più una linearità ma abbiamo una reazione con la concentrazione rispetto alla velocità e la velocità viene descritta dalla equazione di Michaelis-Menten. V = (v_max×C)/(k_m+C). Questo vuol dire che all'aumentare della concentrazione del farmaco, la velocità non crescerà in maniera lineare ma ad un certo punto darà origine alla saturazione dell'enzima o del trasporto.

Questo sistema, questo processo di ordine zero viene anche definito come processo a capacità limitata perché si sono saturati completamente i trasportatori o gli enzimi, si può aggiungere quanto farmaco si vuole ma il sistema resta saturato. Importante in questo caso è considerare la costante di Michaelis-Menten, che è quella che dice quanto sia la velocità emimassimale o semimassimale del mio processo. Questo concetto della k è estremamente importante perché in questa curva si possono evidenziare tre fasi diverse, considerando la concentrazione del farmaco.

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1. Per concentrazioni << k_m, la C diventa trascurabile. Per concentrazioni che sono di gran lunga inferiori alla k_m, quindi di gran lunga inferiori rispetto a quelle dosi che sono in grado di dare la velocità semimassimale del processo, la concentrazione diventa del tutto trascurabile e quindi nella equazione di Michaelis-Menten questa concentrazione (NdS: si riferisce alla C al denominatore) diviene trascurabile.