Farmacologia 1

FARMACOLOGIA 1

Definizione di Farmacologia: è lo studio dei farmaci e quindi dell’interazione fra un farmaco e l’organismo, il quale (farmaco)

produce un cambiamento delle funzioni vitali. Si divide in due parti:

1. Farmacologia Generale

 FarmacoDinamica

 FarmacoCinetica

 FarmacoGenetica

2. Farmacologia Speciale

FARMACOLOGIA GENERALE

• lo studio che descrive l’azione dei farmaci, quando essi si legano al recettore.

FarmacoDinamica:

• FarmacoCinetica : studia tutte le variazioni nel tempo della concentrazione del farmaco nel nostro organismo

(il viaggio del farmaco)

il farmaco raggiunge il sito d’azione (dove il farmaco deve agire sul recettore).

fino al momento in cui

o Recettore : è una molecola (proteina/acido nucleico/enzima) dove il farmaco si lega in un modo più

(concetto importante)

o meno selettivo. Più è selettivo il legame tra farmaco e recettore e più il farmaco avrà meno effetti collaterali e sarà

efficace.

 FarmacoGenetica

Definizione: e l’azione del farmaci.

È la branca della farmacologia che studia le reazioni tra i fattori genetici (variabilità genetica)

Lo scopo è di dare un farmaco che sia efficace e abbia meno effetti collaterali (poco tossico).

[È una sorta di medicina di precisione personalizzata (es. un farmaco produce effetti collaterali in alcuni soggetti mentre in altri

soggetti dà altri effetti). Sono farmaci che sono selettivi per quelle patologie e che non subiscono delle variazioni tra un paziente e

l’altro. La variabilità è un problema della terapia].

 Es. Ci si base su test farmacogenetici che vengono fatti nei pazienti prima della somministrazione del farmaco, così siamo

sicuri che il farmaco è poco tossico e più efficace. inattiva l’enzima

Esempio tipico è il 5-Fluoroacile che è un antineoplastico (famiglia degli anti-metaboliti) il quale diidro-

pirimidina-deidrogenasi. Essendoci però una variabilità genetica, alcuni individui presentano dei polimorfismi (varianti di

questo enzima).

• l’enzima funziona poco o non funziona, il farmaco non viene degradato e avremo TOSSICITA’ DEL FARMACO

Se

(avremo rischio di mortalità). Questo ci fa capire che è importante testare prima il farmaco.

• Nei soggetti in cui, d’altra parte, questo enzima è molto attivo, si può avere una inattivazione più rapida del farmaco

e quindi RESISTENZA AL FARMACO (nessun effetto).

Il Farmaco:

È una sostanza che può essere di origine naturale o sintetizzata in laboratorio, che ha la possibilità di modificare e creare

nell’organismo variazioni funzionali che portano al beneficio del paziente.

Un’altra definizione di farmaco è:

Sostanza usata per esaminare le funzioni fisiologiche o patologiche del paziente, come per esempio il mezzo di contrasto (usato in

radiologia).

CLASSIFICAZIONE DEI FARMACI Nomenclatura Un farmaco può avere un:

Asseconda di ▪ Nome chimico: Fenil-etil-barbiturico

- Impiego terapeutico: ▪ Nome ufficiale: Fenobarbital

 Identifica l’impiego del farmaco: ▪ Nome commerciale: Luminal

a. Analgesici sono farmaci che curano il dolore;

b. Antibatterici; farmaci che curano l’ipertensione.

c. Antiipertensivi sono

Sito d’azione o

- meccanismo:

a. Diuretici fanno aumentare la diuresi;

b. Vasodilatatori che producono la vasodilatazione.

- Struttura chimica.

 Identificano una struttura ben specifica:

a. Steroidi

b. Corticosteroidi

c. Barbiturici. 1

 FarmacoCinetica

Definizione: del farmaco nel tempo all’interno del nostro organismo fino al raggiungimento del sito

Studia le variazioni di concentrazione

d’azione.

L’effetto del farmaco si misura sito d’azione e non dalla quantità di farmaco

in base alla concentrazione di farmaco che arriva al

somministrata: Quindi

• concentrazione sul sito d’azione più elevata provoca un effetto tossico

Una

• Una concentrazione minore dà inefficacia del farmaco.

Questa concentrazione deve essere né troppo alta e né troppo bassa!

La distanza fra questi due punti, ovvero il Punto in cui il farmaco provoca un effetto indesiderato (tossicità) e il Punto in cui si ha

effetto di inefficacia del farmaco, viene chiamata FINESTRA TERAPEUTICA.

Qui abbiamo il successo terapeutico, entro questa finestra deve agire il farmaco.

INDICE TERAPEUTICO: è un parametro (un valore numerico) dato dal rapporto tra la dose che determina la tossicità fratto la

dose che provoca una risposta [effetto terapeutico]. Ci dice se un farmaco è più maneggevole o tossico.

[Un farmaco che ha un Indice terapeutico alto (7-8) indica che la dose per determinare la tossicità e quella per determinare

l’effetto terapeutico sono molto distanti fra loro. Dunque più l’Indice terapeutico è elevato e più il farmaco è maneggevole quindi

Viceversa più l’Indice terapeutico è basso e meno maneggevole sarà il farmaco e quindi sarà tossico.]

non tossico.

Un farmaco che ha come dose che provoca tossicità [400] e la dose che provoca l’effetto terapeutico è [100] avremo:

Es. • Finestra terapeutica fra 100 e 400;

• Indice terapeutico 400/100= 4

Quindi qualsiasi dose che si usa fra 100 e 400 va bene. Se inferiore a 100 avremo inefficacia del farmaco, se superiore a 400

avremo effetto tossico.

Se invece l’indice terapeutico è molto basso allora i due dosaggi sono molto vicini. Se l’Indice terapeutico fosse [1] la dose che dà

effetto tossico e quella che dà effetto terapeutico sarebbero uguali.

Medico

Il una volta che ha stabilito quale farmaco somministrare, si deve chiedere:

1. Quanto farmaco bisogna somministrare? [Quantità del farmaco]; Conoscenza della

2. Con quale frequenza somministrarlo? FarmacoCinetica

3. Attraverso quale via somministrarlo?

La FarmacoCinetica consiste in:

➢ ASSORBIMENTO del farmaco;

➢ DISTRIBUZIONE del farmaco; A.D.M.E.

➢ METABOLISMO del farmaco;

➢ ELIMINZAZIONE del farmaco.

➢ ASSORBIMENTO

È il passaggio del farmaco dal sito in cui viene somministrato fino ad arrivare al circolo ematico.

Tranne alcune eccezioni come:

 in cui non c’è assorbimento perché il farmaco si trova direttamente nel circolo

La somministrazione endovenosa (EV)

Si avrà una concentrazione più sicura del farmaco ed un’azione più veloce.

ematico.

 si somministra un farmaco direttamente sul sito d’azione

Quando come un antiacido (a livello dello stomaco) o anestetici

locali, in questi casi non ci deve essere assorbimento perché provocherebbe tossicità.

-Assorbimento del farmaco somministrato per via Orale [o per Via Polmonare (aerosol)] = il farmaco prima passa attraverso le

cellule epiteliali del sistema gastro enterico [alveolare] e poi passa nel sangue.

-Assorbimento del farmaco somministrato per via Intramuscolare il passaggio nel sangue avviene attraverso le cellule

a livello dell’interstizio per poi attraversare le

endoteliali. Farmaco viene somministrato cellule endoteliali e poi nei capillari e

raggiunge il circolo.

Una volta che il farmaco è nel plasma (sangue), o perché è stato assorbito oppure somministrato [EV], questo nel sangue può

essere presente in due forme:

Farmaco legato alle proteine plasmatiche; usato come meccanismo di riserva/deposito. Quindi non è un farmaco attivo.

A. [

Se è legato ad una proteina plasmatica (Albumina per esempio) il farmaco non si distribuisce].

Farmaco libero: è in grado di distribuirsi più facilmente dai vasi ai tessuti.

B. 2

PASSAGGIO DELLA MEMBRANA

È importante stabilire come fa un farmaco ad oltrepassare la membrana. Ci sono 4 possibilità:

❖ Diffusione Passiva • Attivi con ATP

❖ Attraverso un Trasportatore • Non ad ATP (diffusione facilitata)

❖ Attraverso Pori/Canali

❖ Endocitosi in fase fluida o Endocitosi mediata da recettore.

La membrana è formata da un doppio strato lipidico, un farmaco che è idrosolubile difficilmente passerà la barriera cellulare.

Invece i farmaci liposolubili sono facilitati nel passaggio della barriera. La liposolubilità è una componente importante del

farmaco, però se il farmaco è troppo liposolubile si può intrappolare nella membrana e potrebbe non passare. Quindi il farmaco

non deve essere eccessivamente liposolubile.

❖ Diffusione Passiva

In generale i farmaci lipofili passano facilmente la membrana. Inoltre i farmaci devono avere anche un certo grado di idrofilia

altrimenti se fossero completamente lipofili ci sarebbe il rischio di non passare. (Il farmaco deve essere più lipofilo che idrofilo).

Nella diffusione passiva i parametri che noi andiamo a valutare sono:

a) COEFFICIENTE DI RIPARTIZIONE, è un indice che ci dice se il farmaco è lipofilo o idrofilo. Più elevato è questo indice e

più il farmaco è liposolubile.

[Come si calcola? Supponiamo di mettere in un contenitore una soluzione acquosa e aggiungervi una soluzione oleosa, ora ci

mettiamo una sostanza e mescoliamo. Alla fine vediamo la concentrazione di sostanza disciolta nella fase oleosa e la

concentrazione disciolta nella fase acquosa. Si fa il rapporto tra la concentrazione in fase oleosa diviso la concentrazione nella

fase acquosa. Se il risultato è maggiore di 1 è lipofilo e diffonde facilmente.]

b) SPESSORE DELLA MEMBRANA, meno è spessa e più il farmaco passa. Così a livello degli epiteli monostratificati (sist.

Gastroenterico) passa più velocemente, mentre negli epiteli pluristratificati (faringe e cute) l’assorbimento avviene di meno.

c) AMPIEZZA DELLA SUPERFICIE, più è ampia e più farmaco passerà.

RAPPORTO DI CONCETRAZIONI [CONCENTRAZIONE ALL’INTERNO/QUELLA ALL’ESTERNO DELLA

d) CELLULA], più ampia è questa differenza e più il farmaco passa.

-Flusso Molare di un Farmaco: calcola la quantità di farmaco che passa attraverso la membrana.

–

[C1 C2] x Coefficiente di Ripartizione x Ampiezza

Legge di Fick= Spessore

sono quelli che possono dare legami idrogeno con l’acqua. Più è idrofilo e più legami con

I gruppi che conferiscono idrofilia

l’acqua dà. (Gruppi amminici, alcolici, chetonici, carbossilici). NH2, OH, C=O, COOH.

La Distribuzione Passiva è la forma più comune per la distribuzione dei farmaci, specialmente a livello gastrointestinale. Un

farmaco somministrato per via orale anche se non assorbito, ha senso dal punto di vista terapeutico, ad esempio per una patologia

enterica il farmaco non deve essere assorbito.

PH

Anche il può determinare un passaggio attraverso la membrana. Non dissociata <=> dissociata

[Molti farmaci sono chimicamente acidi o basi deboli presenti sia in forma ionizzata e sia in - +

HA <=> A + H

forma non ionizzata. Le molecole non ionizzate sono in genere più liposolubili e possono + -

BOH <=> B + OH

attraversare per diffusione semplice la membrana. Le molecole ionizzate invece sono poco

liposolubili].

Una differenza di PH tra interno ed esterno della membrana determina il passaggio del farmaco.

[

Es. Nello stomaco PH=2 e nel sangue PH=7,4 questa differenza in alcuni farmaci come Ac. Acetilsalicilico (aspirina) che nello

stomaco è parzialmente ionizzato quindi parzialmente dissociato. Però la parte ionizzata non passa la barriera. Le membrane

vengono attraversate solo da farmaci in dissociati (non ionizzati).

Poi la parte non ionizzata di acetilsalicilico passa nel sangue dove il PH 7,4 provoca nell’acido acetilsalicilico una ionizzazione

completa, si ha una dissociazione completa, il farmaco completamente dissociato non attraversa la barriera. Il flusso è solamene

dall’interno dello stomaco verso il livello ematico e non viceversa proprio per questa differenza di PH.

Inoltre questa differenza di PH in alcuni farmaci [Ac. Acetilsalicilico, FANS (alcuni gastro lesivi possono provocare ulcere ed

emorragie)] si può avere il fenomeno d’INTRAPPOLAMENTO, dove il farmaco si intrappola nella membrana gastrica e provoca

una tossicità locale, per questo motivo si cerca di tamponare quando si prendono questi tipi di farmaci, come? per esempio facendo

]

mangiare il paziente così il PH non è troppo acido.

[RICORDA la parte ionizzata anche nei tubuli renali non passa mai la barriera.]

❖ Trasporto mediante Poro/Canale

Attraverso i pori/canali possono passare farmaci idrofilici. Seguono il solvente attraverso i pori delle membrane,

secondo un gradiente osmotico, con l’unica limitazione derivante dalle dimensioni della molecola. Questo perché nei

pori c’è la stessa concentrazione di acqua dell’interno della cellula. 3

❖ Endocitosi della membrana, si forma una vescicola, all’interno della vescicola c’è il farmaco, poi quando si apre la

Da una invaginazione

vescicola trasporta il farmaco all’interno della cellula.

Si può avere endocitosi:

a) Sia in Fase Fluida

b) Sia Mediata da recettori. Questi recettori formano una specie di mantello sulla membrana. Prima avviene un legame

poi si forma la depressione della membrana, si forma l’endosoma; a questo punto all’interno

Recettore-Farmaco

dell’endosoma il PH non è più neutro ma acido. Questo modifica il legame R-F i quali si lasciano ed il farmaco viene

rilasciato.

Ci sono tre possibili casi di Endocitosi con tre tipologie di farmaci diversi mediata da recettori:

1) Il recettore è sulla membrana, il Farmaco si lega al recettore, depressione, endosoma (sia R-F) PH=5 R si stacca da F

che viene poi eliminato medianti processi di DIGESTIONE (il farmaco ha già agito siccome ha già legato il recettore) mentre

R viene ripreso sulla membrana cellulare. Abbiamo riciclaggio di R. (ormoni es. insulina).

2) Recettore sulla membrana: endosoma poi sia F che R vengono entrambi riespressi sulla membrana cellulare.

[Es. transferrina così abbiamo plasma dove circola sempre transferrina e il ferro. La transferrina non legata al ferro non è

affine per il recettore. Così la transferrina si deve legare al ferro, cambia conformazione e diviene affine, questo a PH= 7,4

dove lega il suo recettore. Segue poi l’endocitosi mediata da recettore nell’endosoma a PH=5 il ferro entra nella cellula

all’interno della cellula a PH=5 viene poi riciclato sulla membrana, qui a

staccandosi dal complesso R-transferrina il quale,

PH=7,4 il complesso si dissocia e la transferrina è rilasciata nel plasma.

a PH=5, l’endosoma si stacca dal farmaco o fattore di crescita e vengono eliminati

3) Tipico nei fattori di crescita endosoma

sia recettore che farmaco. Vengono digeriti dal sistema cellulare.

❖ Attraverso un Trasportatore

Qui c’è una selettività. Un farmaco che ha caratteristiche particolari può venir trasportato attraverso 2 modalità:

▪ avviene senza l’uso di ATP, viene usato un meccanismo di diffusione sfruttando la

DIFFUSIONE FACILITATA;

differenza di concentrazioni.

▪ TRASPORTO ATTIVO; si usa ATP e si può avere un trasporto contro gradiente di concentrazione.

La DIFFUSIONE FACILITATA è dovuta a una serie di trasportatori:

- SLC (soluti-carrier). Ne esistono di 2 tipi:

o OCT: organic cations trasporters

o OAT: organic anions trasporters

Questi trasportatori sono trans-membrana.

I TRASPORTATORI ATTIVI appartengono alla famiglia delle:

- ABC (ATP-binding cassett):

La maggior parte di questi trasportatori possono anche trasportare all’esterno della cellula il farmaco e sono molto importanti nei

meccanismi di resistenza dei farmaci antineoplastici (produce un aumento della Resistenza Farmacologica perché il farmaco non è

più presente all’interno della cellula).

I trasportatori producono una serie di eventi, regolano i livelli di farmaco nel sangue (aumentandolo o diminuendolo). In base al

del farmaco. Se vi sono troppi può provocare

numero e alla concentrazione dei trasportatori a livello gastroenterico varia l’azione

effetto tossico.

I trasportatori a livello del:

 CUORE e CERVELLO possono avere effetto terapeutico oppure tossico (regolano il passaggio in questi organi);

 FEGATO determinano metabolismo;

 RENE determinano eliminazione del farmaco oppure il suo assorbimento.

ABC

Nella famiglia degli si trovano gli MDR (multi-drug-resistant), sono trasportatori aspecifici.

Gli MDR sono contenuti sulle cellule tumorali e determinano quindi resistenza (pleiotropica).

Altri ABC sono:

• BRCP (breast cancer resistence protein);

• MDR-Protein: farmaco in una sola direzione all’esterno della cellula.

Tutti i trasportatori trasportano il

Gli MDR fisiologicamente sono usati dall’organismo per eliminare le sostanze tossiche, quindi si trovano nel fegato, intestino,

cervello ed organi dove ci potrebbero essere sostanze tossiche provenienti dall’esterno.

Quindi gli MDR sono responsabili dell’espulsione del farmaco dalle cellule, ma a seconda che si trovino da una parte o dall’altra

della cellula, possono determinarne anche l’assorbimento.

Gli ABC possono essere posizionati sulla parte apicale o basale della cellula. 4

SLC (DIFFUSIONE FACILITATA): possono trasportare sia dall’interno all’esterno che dall’esterno all’interno.

1. Possono

facilitare l’assorbimento e l’eliminazione del farmaco.

2. GP170(glicoproteina di membrana): MDR-Protein: per esempio nel colon servono ad eliminare sostanze tossiche.

vi è un’alta quantità di MDR,

Nei tumori un canale che butta fuori il farmaco, così la cellula diventa resistente al farmaco.

Gli ABC MDR-1 [Glicoproteina (GP)]

MDR-2 Maggiormente importante perché si legano a farmaci anti-neoplastici.

MDR-3

Gli SLC si legano ad organi diversi e far