Farmacologia - farmaci immunosoppressori

IMMUNOMODULATORI

Il sistema immunitario ci protegge da agenti esterni.

IMMUNITA’ INNATA: Sistema immediato e aspecifico rapido che non coinvolge i linfociti T e B ma Macrofagi,

complemento…

IMMUNITA’ ACQUISITA: Ritardata, specifica, fa si che ad una riesposizione dell’agente ci sarà un’immediata

risposta (è il principio dei vaccini).

La risposta vede l’esposizione di un antigene (molecole di solito proteiche riconosciute come non self). Essi

devono avere una massa critica per generare una risposta. Domini: epitopi.

Esposizione  Riconoscimento  Presentazione da APC ai Linfo T che lo devono riconoscere  Diventano T

specifici.

Linfo B sono le plasmacellule che producono gli anticorpi. Il complesso antigene anticorpo viene poi

eliminato.

Terapia immunosoppressiva

Trapianto d’organo

Nel 1967 c’è stato il primo trapianto di cuore.

Scatena il rigetto:

• Immediato e superacuto: avviene sul tavolo operatorio (come se il soggetto avesse già visto degli

antigeni dell'organo trapiantato) per esempio nei soggetti politrasfusi.

• Nell’arco di giorni o settimane.

• Dopo mesi o anni.

L'organo ha antigeni che vengono riconosciuti e attivano i linfociti che raggiungono l'organo e si attiva una

risposta anticorpale contro proteine importanti per la vita dell'organo.

Farmaci

I farmaci immunosoppressivi hanno permesso di fare trapianti.

Azatioprina è un antimetabolita antitumorale. Inibisce la proliferazione cellulare dei linfociti e il paziente in

terapia è immunosoppresso.

Ciclosporina e anticorpi monoclonali: agiscono sull'attivazione dei linfociti o sulla loro proliferazione.

Riconoscimento antigene

I linfociti nascono dal timo e dal midollo osseo e poi stanno nei linfonodi. Usano S1P e il suo recettore per

muoversi (S1P è uno sfingolipide) più altri fattori chemiotattici. FTY720 modula il movimento dei linfociti.

Agisce su S1P e tiene i linfociti T nei linfonodi. È però stato bloccato.

ANTICORPI ANTILINFOCITI

Parametro di efficacia e la sopravvivenza dell'organo e la sopravvivenza del paziente che spesso volentieri

coincidono (end point).

Parametro di attività: conta dei linfociti.

Attivazione linfociti T

APC attiva segnali intracellulari con fattori trascrittivi: NFκB, AP-1, NFAT che fanno l'interleuchina 2 e il suo

recettore.

GLUCOCORTICOIDI

Il complesso glucocorticoide-recettore aumenta l'espressione di IkB, bloccando quindi l'attivazione di NFkB,

cosa che porta ad aumentata apoptosi delle cellule attivate.

CICLOSPORINA-TACROLIMUS

Ciclosporina:

è un peptide ciclico di 11 aminoacidi non naturali di origine fungina, ed è l'unico peptide che viene

somministrato per os.

Legano proteine della famiglia delle immunofiline e inibiscono la Calcineurina bloccando NFAT e NFκB.

La ciclosporina forma un complesso con la ciclofilina, una proteina recettoriale citoplasmatica presente nelle

cellule bersaglio. Questo complesso si lega alla calcineurina, inibendo la defosforilazione Ca2+ dipendente

della componente citosolica del fattore

di trascrizione NFAT.13 Quando questa

componente del NFAT

viene defosforilata, trasloca nel nucleo

ove forma un complesso con i

componenti necessari per l'attivazione

completa delle cellule T,

producendo transattivazione dei geni

dell'IL-2 e di altre linfochine. L'attività

enzimatica della calcineurina è inibita in

seguito a un'interazione fisica con il

complesso ciclosporina/ciclofilina.

Questo porta al blocco

della defosforilazione del NFAT; così

il componentecitoplasmatico di NFAT

non entra nel nucleo, la trascrizione

genica non viene attivata e i linfociti T

non possono rispondere a specifici

stimoli antigenici, quindi è bloccata la loro crescita e differenziazione IL-2-dipendente.

La ciclosporina aumenta inoltre l'espressione del fattore di crescita trasformante b (TGF-b), un potente

inibitore della proliferazione delle cellule T indotta da IL-2 e della formazione di linfociti T citotossici (CTL).

Può provocare tossicità al fegato, al rene e iperplasia gengivale.

La finestra terapeutica (intervallo tra le due dosi: efficace e tossica) è bassa (rapporto tra dose efficace e

dose tossica è l’indice terapeutico). C'è una relazione dose risposta, ma una dose superiore ai 6 mg per Kg

può far perdere la risposta e peggiorare.

Tacrolimus:

è efficace tanto quanto la ciclosporina e in termini di rigetto sono paragonabili. La tossicità non è purtroppo

migliore del farmaco precedente.

Il tacrolimus si lega a una proteina intracellulare, la proteina-12 di legame del FK506 (FKBP-12),

una immunofilina strutturalmente correlata alla ciclofilina.

Si forma poi un complesso tra tacrolimus-FKBP-12, calcio, calmodulina e calcineurina, che inibisce

l'attività fosfatasica della calcineurina.

Proliferazione linfociti

AZATIOPRINA-CICLOFOSFAMIDE

Ciclofosfamide e clorambucile vengono usati nel trattamento della sindrome nefrosica infantile, come pure

per trattare diverse neoplasie. La ciclofosfamide è anche largamente usata per il trattamento del

lupus eritematoso sistemico grave. La leflunomide è un inibitore della sintesi dellepirimidine indicato per il

trattamento degli adulti con artrite reumatoide. Il farmaco inibisce la diidroorotato deidrogenasi nella via

sintetica de novo delle pirimidine.

Sono specifici per le cellule prolifera, per i linfociti T.

MOFETIL MICOFENOLATO-MIZORIBINA

SIROLIMUS-EVEROLIMUS

Bloccano mTOR (il target per la Ripamicina), una proteina identificata proprio grazie al farmaco ed è stabile

per la proliferazione dei linfociti.