Farmacologia speciale

MECCANISMO D’AZIONE ED EFFETTI

• T3 e T4 entrano a livello cellulare grazie a trasportatori di membrana -> poi T4 va incontro a deiodazione

• I loro recettori sono nucleari = TRE (Thyroid-Responsive Elements), promotori dei geni bersaglio i cui effetti sono:

↑ ↑

o metabolismo basale: consumo di O2 e produzione di calore (termogenesi), sintesi di ATP mitocondriale

↑

o metabolismo dei carboidrati: glicogenolisi e gluconeogenesi (↑ glicemia) e stimolano uptake di glucosio nei tessuti

↑

o metabolismo dei lipidi: lipolisi e clearance del colesterolo nel sangue

o metabolismo delle proteine: sintesi proteica se fisiologico, effetto catabolico con perdita di massa muscolare (ipertiroidismo)

↑

o effetti CV: contrattilità cardiaca, FC e GC, favoriscono vasodilatazione periferica e perfusione tissutale

o effetti su SNC: stimolano vigilanza e tono umore (riduzione = rallentamento mentale, eccesso = nervosismo e irritabilità)

↑

o effetti sul GI: motilità intestinale (riduzione = stipsi, eccesso = diarrea)

↑

o effetti sull’apparato scheletrico: turnover osseo.

FARMACI PER STATI DI ALTERATA SECREZIONE DI ORMONI TIROIDEI

IPOTIROIDISMO

Ridotta produzione di ormoni tiroidei, più frequente nelle donne (9:1) che può essere:

• primitivo = causa tiroidea (↓ sintesi di ormoni tiroidei)

o tiroidite cronica autoimmune di Hashimoto -> più frequente nelle donne in post-menopausa con suscettibilità genetica associata a

HLA, sindrome di Down e sindrome di Turner, nel 90% dei casi si riscontrano Ab anti-TPO, anti-Tg e anti-TSH

o ipotiroidismo iodio-indotto -> da eccesso di iodio contenuto in

▪ tonici per la pelle

▪ collutori

▪ sedativi per la tosse

▪ disinfettanti a base di iodio (Betadine)

▪ amiodarone

▪ mezzo di contrasto radiologico

o ipotiroidismo iatrogeno

▪ da farmaci che riducono la funzione tiroidea (eccesso terapeutico): metimazolo, perclorato, propiltiouracile

▪ da amiodarone, litio, IFN-alfa e IL-2

▪ post-tiroidectomia

• secondario = causa ipofisaria (↓TSH)

• terziario = causa ipotalamica (↓TRH).

La terapia è ormonale sostitutiva per controllare la sintomatologia e normalizzare il TSH. Si basa su:

• LEVOTIROXINA SODICA (L-t4)

o in assoluto la più utilizzata, è un sale sodico della tiroxina (T4) disponibile in:

▪ compresse -> formulazione normale

▪ capsule molli -> vari dosaggi per personalizzare terapia, non risente di pH gastrico e ha assorbimento è più rapido

▪ gocce -> per bambini, pazienti disfagici, intolleranti al lattosio o con problemi di malassorbimento (contiene etanolo!)

▪ polvere liofilizzata iniettabile

o farmacocinetica

▪ assorbimento in stomaco e intestino tenue in modo incompleto (80%) -> maggiore se a stomaco vuoto

▪ terapia orale influenzata da cibo (fibre, caffè, soia, pompelmo), malattie GI, farmaci (amiodarone, metformina), età >65aa

▪ concentrazioni plasmatiche massime raggiunte dopo 2-3h

▪ emivita di 7gg -> per mantenere livelli plasmatici di T3 stabili la somministrazione dev’essere giornaliera

▪ posologia individuale in base a TSH -> in gravidanza richiesta dose maggiore

o interazioni con farmaci ↓

▪ insulina e ipoglicemizzanti orali -> L-t4 effetto ipoglicemizzante = da controllare in pazienti diabetici

▪ derivati cumarinici -> L-t4 compete per legame con albumina = monitorare INR e levotiroxina

↑

▪ salicilati e furosemide -> ad alte dosi spiazzano la levotiroxina dalle proteine plasmatiche e quota libera di T4

↓ ↑

▪ sertralina, clorochina e proguanile -> efficacia di L-t4 e livelli sierici di TSH

o effetti collaterali -> dipendono principalmente da assunzione scorretta per tempistiche non rispettate (1h prima dei pasti), è stata

quindi proposta la somministrazione serale per minor interferenza con cibo e acidità gastrica basale notturna più alta

▪ segni di ipertiroidismo (inizio terapia o sovradosaggio terapeutico)

▪ reazioni allergiche e angioedema

▪ disfunzione epatica (raro)

• LIOTIRONINA (L-t3)

o prodotti di sintesi della triiodotironina (T3) -> data l’azione diretta è usata per emergenze (coma mixedematoso) o associata a T4

o disponibile in compresse o come soluzione iniettabile

o assorbimento vicino al 100% e picco plasmatico in 2-4h, emivita breve

• ASSOCIAZIONE T4/T3 (LEVOTIROXINA SODICA 100μg + LIOTIRONINA 20μg)

o mima la secrezione fisiologica degli ormoni tiroidei ma non sono stati dimostrati benefici maggiori della sola L-t4

o costo particolarmente alto -> poco utilizzata

• TIROIDE SECCA

o vecchio principio attivo ottenuto da tiroide suina -> NON PIÙ UTILIZZATO per antigenicità, costi e poca stabilità.

IPERTIROIDISMO

Aumentata produzione di ormoni tiroidei che può dipendere da:

• tiroide iperfunzionante

o morbo di Basedow-Graves (anti-TSHR con funzione attivatoria inducono gozzo tiroideo diffuso e aumentata produzione di T3/T4)

o gozzo nodulare o adenoma tossico di Plummer

• tiroide danneggiata

o tiroiditi con tireotossicosi

• tessuto tiroideo ectopico

• neoplasie secernenti ormoni tiroidei.

Il trattamento è inizialmente farmacologico a base di farmaci antitiroidei (interferiscono con sintesi di ormoni tiroidei). In casi gravi o di fallimento

farmacologico la soluzione è la tiroidectomia chirurgica o la distruzione ghiandolare con radiazioni ionizzanti.

I FARMACI ANTI-TIROIDEI sono:

• TIOAMMIDI: 6-PROPILTIOURACILE, METIMAZOLO, CARBIMAZOLO

o farmaci con gruppo tiocarbamminico che inibiscono la TPO ostacolando iodazione della tirosina e accoppiamento di MIT e DIT

o il 6-propiltiouracile blocca inoltre le deiodinasi e inibisce la conversione periferica di T4 in T3 “esaurire”

o hanno latenza d’azione lunga perché bloccano sintesi ma non rilascio di T3/T4 -> necessario prima i depositi (3-4sett)

o farmacocinetica

▪ buon assorbimento per via orale

▪ breve emivita plasmatica ma si concentrano a livello tiroideo dopo pochi minuti dalla somministrazione

▪ passano la placenta -> attenzione a gravidanze per ipotiroidismo fetale = meglio 6-propiltiouracile (maggior legame TBG)

o effetti collaterali

▪ più frequenti -> nausea, disturbi GI, eruzione maculo-papulare pruriginosa, febbre

▪ rari -> orticaria, vasculiti, reazioni lupus-like, linfoadenopatie, poli-sierositi, artralgie acute

▪ molto rari -> agranulocitosi (0,1-0,5%): potenzialmente letale, reversibile alla sospensione e recupero con G-CSF

↑

▪ specifici: metimazolo = alterazioni gusto e olfatto, ittero colestatico, transaminasi, 6-propiltiouracile = epatite grave

• INIBITORI ANIONICI: PERCLORATO DI POTASSIO

o anioni monovalenti che interferiscono con processo di concentrazione dello iodio nella tiroide -> competono con NIS e lo bloccano

o perclorato di potassio utilizzato soprattutto in pazienti con ipertiroidismo da ioduro (es. amiodarone)

o effetti collaterali -> possibile anemia aplastica ad alte dosi

• IODIO: SOLUZIONE IODIO-IODURATA DI LUGOSOL (5% iodio, 10% ioduro di potassio)

o inibisce NIS e sintesi di ormoni tiroidei per autoregolazione ghiandolare e permette involuzione del parenchima iperplastico

↓ ↓

▪ esito rapido (già nelle prime 24h) = liberazione ormoni, vascolarizzazione e dimensioni ghiandolari

▪ esacerbazione tireotossicosi alla sospensione -> usata solo come trattamento funzionale pre-operatorio (7-10gg prima)

o controindicazione assoluta in gravidanza per passaggio placenta -> blocco tiroide fetale che non ha meccanismi di protezione

↓

o possibile utilizzo temporaneo in situazioni di emergenza (incidenti nucleari) per captazione di iodio radioattivo ambientale

• IODIO RADIOATTIVO: IODIO-131 β γ

o assorbito e immagazzinato nella Tg -> liberato lentamente da colloide emette radiazioni ionizzanti e che distruggono la tiroide

o vantaggi

▪ facilità di somministrazione (soluzione o compresse)

▪ efficacia ottima (colpisce solo cellule iperfunzionanti)

▪ basso costo

o successo terapeutico dopo 1 (50%), 2 (10-20%) o 3 somministrazioni (percentuale minima)

o indicazioni

▪ adenoma tossico di Plummer

▪ ipertiroidismo in soggetti anziani con problemi cardiaci

▪ forme di Basedow-Graves persistenti o recidivanti dopo tiroidectomia o tioammidi

o controindicazioni: gravidanza e allattamento

o effetti collaterali: ipotiroidismo ritardato ad esordio subdolo.

DIABETE MELLITO

INSULINA

• Pro-peptide prodotto dalle cellule beta del pancreas in produzione basale e produzione post-prandiale (o dopo carico di glucosio)

• Secrezione stimolata da:

↑

o glucosio ematico che entra in cellula tramite GLUT 2 (++) e GLUT 1 (+) e scatena:

↑

▪ metabolismo mitocondriale e sintesi di ATP

▪ ATP blocca i canali del K+ ATP-dipendenti con accumulo di K+ a livello intracellulare (per mancata estrusione)

▪ depolarizzazione transiente da K+ -> attivazione dei canali voltaggio-dipendenti di Na+

▪ depolarizzazione da entrata di Na+ -> attivazione dei canali voltaggio-dipendenti di Ca2+

▪ ingresso di Ca2+ provoca rilascio di insulina immagazzinata in vescicole

↑

o aminoacidi, acidi grassi e corpi chetonici ematici

↑

o incretine GLP-1 (Glucagon-Like Peptide 1) e GIP (Glucose-dependent Insulinotropic Peptide) che legano recettori GPCR

e stimolano sia la via del cAMP che quella dei canali K+ ATP-dipendenti, amplificando il rilascio di insulina

▪ sono prodotte rapidamente dalle cellule intestinali neuroendocrine (cellule L) in seguito ad un pasto glicemico

▪ in parte vengono prodotte anche da neuroni per clivaggio del pro-glucagone

↑

o sistema nervoso parasimpatico con acetilcolina che si lega ai canali M3 e rilascio Ca2+ da depositi cellulari (↑ insulina)

• Secrezione inibita da:

o somatostatina che lega i recettori SST2 e SST3 e:

▪ blocca i canali voltaggio-dipendenti di Ca2+

▪ blocca in modo diretto l’esocitosi di vescicole di insulina

↓

▪ inibisce l’adenilato-ciclasi e cAMP

▪ induce ripolarizzazione della membrana contrastando le depolarizzazioni indotte dal glucosio

o sistema nervoso simpatico con adrenalina che lega i recettori alfa-2 e:

↓

▪ inibisce l’adenilato-ciclasi e il cAMP

• Effetti prodotti dopo legame con recettore sulle cellule target -> dimerizzazione e trasduzione del segnale con:

↑ ↑

o effetto ipoglicemizzante per esposizione in membrana di GLUT 4 e captazione di glucosio

o effetti anabolizzanti

↑

▪ glicogenosintesi, sintesi proteica e lipogenesi

↓

▪ proteolisi e lipolisi

▪ favorisce crescita, differenziamento e sopravvivenza cellulare.

TRASPORTATORI DEL GLUCOSIO

Trasportatore Tessuti in cui è espresso Km glucosio Funz