Farmacologia speciale

FARMACI SINTOMATICI (breve durata d'azione)

Trattamento dell'asma al momento del bisogno

• SABA: inalatori ad azione rapida (idrofili): Fenoterolo, Salbutamolo, Terbutalina. Rapida insorgenza
• ORALI: Salbutamolo, Terbutalina, Fenoterolo: nei pazienti che non sono in grado di assumere i farmaci ad azione inalatoria (SABA). Hanno lenta insorgenza

Meccanismo d'azione: a seguito del legame F-R si ha l'attivazione delle proteine G stimola l'adenilato ciclasi con conseguente aumento dell'AMPc intracellulare che attiva una PKA che catalizza la fosforilazione di numerosi substrati, determinando broncodilatazione; nel particolare questi substrati determinano:

• Riduzione della concentrazione di calcio (Ca), inibizione dell'idrolisi del fosfatidilinositolo, inibizione della chinasi a livello intracellulare della catena leggera della miosina; attivazione dei canali del potassio (K) calcio-dipendenti che ripolarizzano le cellule e possono stimolare il sequestro di calcio entro i depositi intracellulari
• Aumento...

Della secrezione di muco da parte delle ghiandole sottomucose ed il trasporto di ioni (stimolazione Na-Ca ATPasi) lungo l'epitelio delle vie aeree favorendo la clearance muco-ciliare; infatti un eccessivo assorbimento di Sali (Na) dal lume delle vie aeree determina un eccessivo assorbimento di muco acqua ed accumulo.

Farmacocinetica: quelli inalatori possono essere somministrati ad elevate dosi (rapida risposta e ridotti effetti avversi) β2.

Reazioni avverse: derivano dalla stimolazione dei R extra-bronchiali (si verificano soprattutto per i F assunti per os ed a lunga durata d'azione): β2.

Tremori muscolari: azione sul R del muscolo scheletrico β cardiaci.

Tachicardia ed aritmie cardiache: stimolazione dei R controindicati in pz cardiopatici perché l'assunzione di tali F può provocare aritmie e morte.

Ipokaliemia legata a iper-insulinismo e soprattutto all'attivazione Na-K-ATPasi. Aumenta il rischio di aritmie. Iperglicemia.

ipomagnesemia

L'uso prolungato può provocare la desensibilizzazione recettoriale (down regulation R) generalmente prevenuta se associamo i GC. La desensibilizzazione provoca tolleranza agli effetti broncoprotettivi

TEOFILLINICI

Metilxantine: Teofillina e derivati (Aminofillina, Bamifillina). Meccanismo d'azione:

1. Meccanismo broncodilatatore
• Inibizione non selettiva delle fosfodiesterasi: le fosfodiesterasi (PDE) sono enzimi che degradano l'AMPc e il GMPc. L'inibizione di tali enzimi porta quindi ad un aumento delle [ ] di AMPc e GMPc intracellulare, aumentando la trasduzione legata a queste vie. La fosfodiesterasi-4 viene espressa selettivamente dalle cellule delle vie aeree; infatti oggi si stanno cercando degli inibitori selettivi della PDE-4
• Antagonismo dei R dell'adenosina (A2B) a livello dei mastociti. L'adenosina promuove la degranulazione mastocitaria con conseguente liberazione di istamina e leucotrieni, broncocostrizione; perciò

L'antagonismo su questo R determina la riduzione dell'abroncocostrizione.

Stimolazione centro respiro, Aumento contrattilità diaframma e riduzione affaticamento

Meccanismo non broncodilatatore:

• Aumento secrezione IL-10 (ridotta negli asmatici): l'IL-10 è una citochina antinfiammatoria
• Promozione dell'apoptosi dei neutrofili, degli eosinofili e dei linfociti T
• Attivazione dell'istone deacetilasi-2: amplificazione degli effetti antinfiammatori dei GC

Farmacocinetica: ottimo assorbimento per os. Eliminazione mediante metabolismo epatico (P4501A2) in metaboliti attivi. La teofillina è inattiva per via inalatoria

USO: Hanno scarsa maneggevolezza per i seguenti motivi: ristretto IT, farmacocinetica influenzata da molti fattori, bisogna misurare i livelli plasmatici di teofillina ed effetti collaterali. Vediamo gli usi: Teofillina e Aminofillina a lento rilascio terapia di fondo dell'asma; Teofillina a lento rilascio asma

notturna;Teofillina a breve durata d.a: terapia sintomatica

Reazioni avverse: cefalea, nausea, vomito, ipotensione, brividi, palpitazioni, tachicardia, convulsioni(eccetto la prima sono tutte reazioni legate all'antagonismo sui R dell'adenosina) usare Enprofillina che è un derivato meno potente. In infusione può provocare aritmie e morte

GLUCOCORTICOIDI

Desametasone, Fluticasone propionato, Beclometasone, Budenoside

Effetto antinfiammatorio legato all'occupazione del R (GR) nel tempo e pertanto l'effetto clinico è misurabile nel lasso di settimane

Farmacocinetica dei GC inalatori. I GC si differenziano per:

• Affinità R
• Q. di F che raggiunge la circolazione sistemica : Biodisponibilità polmonare (il 100% della quota che raggiunge il polmone viene assorbita) + biodisponibilità os (circa il 60-90% del F viene ingeritometabolismo di 1° passaggio=riduzione livelli di F che saranno assorbiti). Le due

frazioniassorbite vanno nelle circolazione sistemica→ effetti collaterali sistemici

Clearance : tutti i GC subiscono metabolismo epatico con una clearance di 90 l/h

Vd : un Vd elevato indica una buona penetrazione del F nei tessuti e quindi nelle vie aeree; perciò un Fcon un Vd elevato è indicato per il trattamento inalatorio

Emivita : nelle vie aeree e quella plasmatica. Per esempio il Fluticasone propionato ha un’emivitaplasmatica di 8h e nelle vie aeree di 14h. Questa differenza indica che dopo l’inalazione l’emivita dei GCnon è + controllata dall’eliminazione del F da parte del fegato ma è controllata dal grado diassorbimento da parte dei polmoni

Coniugazione ai lipidi : avere una SAR (es: OH in C21) tale da permettere la formazione di coniugatilipidici (mediante esterificazione operata dagli acidi grassi presenti nei polmoni) che permangono neipolmoni e non vengono assorbiti dalla circolazione sistemica.

L FP :

riduce le reazioni avverse in seguito ad assorbimento sistemico

Uso: ASMA CRONICO: Le forme inalatorie sono F di 1° prima scelta dell’asma cronico; però se severo si puòusare la via os o ev. Bisogna iniziare il trattamento con una dose alta (regolazione R) piuttosto che bassa(rischio di giungere subito ad un plateau); poi si può diminuire (normalizzazione R).

Associazione GC inalatori con LABA: molto utile perché 2I GC aumentano la trascrizione del gene del R a livello della mucosa bronchiale Formoterolo attiva i R per i corticosteroidi mediante: induzione traslocazione del R GR nel nucleo;aumento dell’affinità di L del complesso GC-R agli elementi responsivi del gene; aumento espressionemRNA per il R dei GC ANTIMUSCARINICI

Sono F assunti per via inalatoria (sono derivati quaternari e quindi hanno uno scarso assorbimento per viaGI) che sono suddivisi in: SAMA (breve d.a) ipratropio bromuro (lenta insorgenza) LABA

(lunga d.a) aclidinio bromuro

ULAMA (ultra lunga): tiotropio bromuro. Gli ultimi due hanno insorgenza d’azione + rapida. Legatutti i R ma si dissocia piano da M1 e M3 selettività cinetica broncodilatazione

Meccanismo d’azione: non sono selettivi. Effettuano un antagonismo sui R M1 e M3 eriduzione secrezioni bronchiali. Il blocco degli autocettori M2 comporta un aumento del rilascio di ACH2

Uso: BPCO (1° scelta) ed asma (2° scelta: sinergismo con a rapida insorgenza)

CROMONI

Inibiscono la secrezione di istamina mediante stabilizzazione della membrana dei mastociti. Abbiamo: Na-cromoglicato (ridotto ass os: uso in) e Nedocromile sodico (derivato + potente). Usati nella profilassi(soprattutto bimbi) dell’asma (in) e nella rinite-congiuntivite allergica (topica). Basse reazioni avverse einterazioni. Non sono broncodilatatori e perciò risultano inefficaci quando la broncocostrizione è in atto

ANTILEUCOTRIENICI

I leucotrieni (LT ) sono

sintetizzati a partire dall'AA mediante la via della 5-lipossigenasi e sono coinvolti nellaSpatogenesi dell'asma. LT-A4 è il 1° prodotto che si forma dall'azione della 5-LX sull'AA ed è il precursore di:

• LT-B4 : azione di leucotriene-A4-idrolasi su LTA4. LTB4 agisce nell'infiammazione dipendente dai neutrofili (fibrosicistica, psoriasi, malattie infiammatorie intestinali
• Leucotrieni cisteinici (LT-C4, LT-D4, LT-E4): LTC4 si forma per coniugazione, operata dalla leucotriene-C4-sintasi, diLT-A4 con glutatione ridotto. LTC4 liberato è convertito in LTD4 che a sua volta viene convertito in LT-E4. I Leucotrieni cisteinici sono responsabili del quadro clinico dell'asma bronchiale (broncocostrizione, iperattività bronchiale, ipersecrezione di muco, aumento della permeabilità vascolare nella parete delle vie respiratorie). I leucotrieni cisteinici svolgono la loro azione su 2 tipi di R localizzati sulla membrana

daaspirina) Reazioni avverse: cefalea, disturbi GI, reazioni di ipersensibilità. Rara epatotossicità con Zafirlukast.

Interazioni: Zafirlukast è un inibitore di CYP2C9 (coinvolto nel metabolismo di Warfarin ed altri F); perciò quando è associato al Warfarin aumenta il t di protrombina. (Monitorare t di protrombina)

ANTISTAMINICI

Usati nella profilassi dell'asma bronchiale. Ketotifene (2° generazione) è un antagonista non competitivo dei R H1 in grado di prevenire la liberazione di istamina dai mastociti.

Trattamento attacco acuto di asma: AGO-2 (Salbutamolo in); Prednisone (os) o idrocortisone (ev).

Se il pz è ancora a rischio: ipratropio (in), teofillina e/o AGO-2 (Salbutamolo) per via ev.

MUCOLITICI-ESPETTORANTI-ANTITUSSIVI

I MUCOLITICI sono farmaci in grado di fluidificare le secrezioni mucose delle vie respiratorie andando ad alterare la struttura chimico-fisica del muco con il fine di ridurre la muco in modo da

favorire l'espettorazione (eliminazione del muco verso l'esterno)