Farmacologia - farmaci antinfiammatori non steroidei

Farmaci antinfiammatori non steroidei

Farmaci antinfiammatori non steroidei inibiscono la sintesi e la concentrazione delle prostaglandine, molecole che sono i principali "motori" dell'infiammazione e del dolore. L'inibizione della sintesi prostaglandinica avviene per l'inibizione dell'enzima ciclo-ossigenasi. Questa è una classe di farmaci molto diversi tra loro, presentano meccanismo d'azione praticamente omologo tranne l'aspirina, che ha un meccanismo proprio.

Processo infiammatorio

Tutte le affezioni che determinano ITE sono patologie infiammatorie, le quali possono derivare da fattori di natura chimica, fisica e meccanica. Si possono verificare in seguito ad un'alterazione della morfologia tissutale, per la presenza di un virus o di un batterio, o in seguito alla liberazione di sostanze come ad esempio Autocoidi, prodotte dal tessuto stesso che sostengono il processo infiammatorio.

La reazione infiammatoria viene distinta principalmente in tre fasi: una fase acuta, una risposta immune, e una cronicizzazione dell'infiammazione. Una infiammazione tende a diventare cronica quando non è sufficientemente controllata farmacologicamente in un determinato periodo di tempo.

Nella fase iniziale, abbiamo il rilascio di sostanze autocoidi, come istamina, bradichinina e calcio. Queste sostanze portano all'attivazione della Fosfolipasi A2, che induce la liberazione di acido arachidonico che produrrà prostaglandine e trombossani. Le prostaglandine provocheranno una vasodilatazione favorendo l'arrivo di monociti e la maturazione dei macrofagi; i trombossani invece serviranno a formare il tappo piastrinico in caso di emorragia; il leucotrieni fungeranno da fattore chemiotattico per richiamare ulteriormente i monociti.

Risposta immune e cronicizzazione

In questa fase possiamo avere quella che si chiama la risposta immune e la capacità di sviluppare una serie di reazioni anticorpali che possono sostenere il processo infiammatorio, soprattutto quando tende a cronicizzare. Quando continuiamo a lavorare sul tessuto che continua ad essere infiammato, anche se non sentiamo il dolore perché siamo sotto trattamento farmacologico, il processo tende a cronicizzare. Questo significa che cellule autoimmuni cominciano a riconoscere il Self come non-self e producono anticorpi.

Sintesi degli eicosanoidi

Ricordiamo che gli eicosanoidi sono prodotti d'ossigenazione degli acidi grassi polinsaturi a lunga catena. L'acido arachidonico è il più abbondante ed il più importante dei precursori degli eicosanoidi. Affinché la sintesi degli eicosanoidi possa avvenire, l'acido arachidonico deve essere prima liberato o mobilizzato dai fosfolipidi di membrana tramite una o più lipasi del tipo della fosfolipasi A2 (PLA2).

• Almeno tre fosfolipasi inducono la liberazione dell'acido arachidonico dai lipidi di membrana: la PLA2 cardiaca, PLA2 citosolica, PLA2 secretoria.
• L'acido arachidonico può anche essere liberato tramite una combinazione dell'attività della fosfolipasi C e della di gliceride lipasi.
• Queste vie biochimiche sono bloccate dai corticosteroidi.

Mobilizzazione e ossigenazione dell'acido arachidonico

In seguito alla sua mobilizzazione, l'acido arachidonico è ossigenato tramite quattro processi: la via della cicloossigenasi (COX), della lipossigenasi, della P450 epoxygenasi, e quella degli isoprostani. Una serie di fattori determina il tipo di eicosanoide sintetizzato: la specie, il tipo di cellula, il particolare fenotipo della cellula, il modo in cui la cellula è stimolata, la natura dell'acido grasso poli-insaturo precursore esterificato in specifici fosfolipidi di membrana.

Isoenzimi della cicloossigenasi

Sono stati identificati due isoenzimi della cicloossigenasi distinti che convertono l'acido arachidonico in endoperossido prostaglandinico: la PGH sintasi-1 COX1, espressa costitutivamente, cioè sempre presente; e la PGH sintasi-2 COX2 inducibile, in cui la sua presenza dipende dal tipo di stimolo. Questi due isoenzimi differiscono anche per le loro diverse funzioni:

• Cox1: è ampiamente distribuita, svolge diverse funzioni tra le quali ricordiamo la citoprotezione gastrica, mantiene la buona irrorazione dei tessuti, il buon funzionamento del tessuto nella fase iniziale del processo infiammatorio e viene chiamata a metabolizzare l'acido arachidonico, processato dalla fosfolipasi A2.
• Cox2: è un enzima molto attivo che produce grandi quantità di prostaglandine che determineranno la vasodilatazione, la formazione dell'edema, e sosterrà il processo infiammatorio.

Importanza dei farmaci antinfiammatori non steroidei

Questi due isoenzimi sono importanti perché rappresentano il bersaglio dei farmaci antinfiammatori non steroidei. Uno dei segni caratteristici dell'infiammazione, oltre al rossore e al calore, è rappresentato dal dolore. Il dolore è sicuramente il segno principale del processo infiammatorio, caratterizzato da un dolore anche a riposo. Questo dolore è prodotto da sostanze prooncogene, come CGRP (peptide correlato al gene della calcitonina) e la bradichinina, questi segnali sono amplificati dalla presenza delle prostaglandine, amplificatori degli stimoli dolorosi. Lo stimolo viene percepito a livello centrale e produce una risposta centrale che tende non solo a controllarlo, ma a liberare anche sostanze che portano a sostenere l'infiammazione per eliminare la causa e stimolare la guarigione del tessuto, liberando sostanze che servono alla restituzione e alla differenziazione cellulare.

I farmaci antinfiammatori sono efficaci nel controllare dolori di media entità. In caso di dolori forti, l'aspirina non è efficace da sola; in questo caso possiamo utilizzare delle associazioni tra farmaci, anche se la regola generale è che due farmaci antinfiammatori o due analgesici antinfiammatori non possono essere mai somministrati insieme. Nei casi gravi di dolore si effettua la somministrazione di, ad esempio, paracetamolo in associazione di analgesici oppioidi come Contramal. In Italia viene utilizzato il Coefferalgan (1g di paracetamolo e 30 mg Codeina), che presentano un'azione sinergica.

Glucocorticoidi e FAS

I principali farmaci che vengono utilizzati nel controllo dell'infiammazione sono i glucocorticoidi e i FAS, farmaci molto attivi che inibiscono la fosfolipasi A2 e quindi inibiscono sia la formazione delle prostaglandine, dei leucotrieni, del trombossano. Sono farmaci molto potenti ed efficaci, sono fortemente immunosoppressori. Presentano il grande vantaggio di essere farmaci che inducono ritenzione di sodio. Ricordiamo che quando si prende il cortisone si trattiene più acqua perché c'è un aumento di peso dovuto alla ritenzione di sodio. Utilizzando il cortisonico adeguato nella terapia adeguata riusciamo a controllare il processo infiammatorio.

I FANS sono distinti in diverse classi chimiche, e questa diversità chimica comporta caratteristiche farmacocinetiche diverse. Per quanto i FANS presentino notevoli differenze farmacocinetiche, tali farmaci hanno alcune proprietà in comune. Tutti i FANS, tranne Nabumetone (un chetone, un pro-farmaco che è metabolizzato a farmaco attivo acido), sono somministrati come acidi organici deboli. Il metabolismo della maggior parte dei FANS procede, in parte, attraverso la via dei citocromi CYP3A4 e CYP2C appartenenti al sistema enzimatico epatico dei citocromi P450. Mentre l'escrezione renale è la via più importante di eliminazione, quasi tutti questi farmaci sono soggetti, in un certo grado, ad escrezione biliare o riassorbimento (circolo enteroepatico). La maggior parte dei FANS sono altamente legati alle proteine plasmatiche (98%) generalmente all'albumina. Tutti i FANS sono presenti nel liquido sinoviale dopo somministrazioni ripetute. I farmaci con breve emivita rimangono nelle articolazioni più a lungo, mentre i farmaci con emivita più lunga scompaiono dal liquido sinoviale a una velocità direttamente proporzionale alla loro emivita.

Farmacodinamica

L'attività antinfiammatoria dei FANS è principalmente dovuta all'inibizione della sintesi di prostaglandine. Presentano anche altri meccanismi d'azione, tra cui inibizione di chemiotassi, riduzione della produzione di interleuchina-1, diminuzione della produzione di radicali liberi e anione superossido. L'aspirina acetila in maniera irreversibile e blocca la cicloossigenasi piastrinica, mentre la maggior parte degli altri FANS non selettivi sono inibitori reversibili. Aspirina, indometacina, piroxicam e sulindac sono inibitori selettivi della COX1; ibuprofen e meclofenamato inibiscono sia la COX1 sia la COX2 con la stessa efficacia. I FANS riducono la sensibilità dei vasi alla bradichinina e istamina, ma non influenzano la produzione di linfochine dai linfociti T e antagonizzano la vasodilatazione. Tutti i nuovi FANS hanno effetti analgesici, antinfiammatori ed antipiretici e tutti (tranne i farmaci selettivi sulla COX2 e i salicilati non acetilati) inibiscono l'aggregazione piastrinica. Tutti i FANS provocano irritazione gastrica, nefrotossicità è stata ampiamente segnalata per tutti i FANS che possono provocare anche epatotossicità. La maggior parte dei FANS viene assorbita nel tratto gastrointestinale anche in presenza di cibo, anzi è importante ricordare che questi farmaci bloccano la sintesi delle prostaglandine a livello dello stomaco, poiché le prostaglandine provocano eutrofismo gastroenterico.