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Farmacologia - farmaci antinfiammatori non steroidei Appunti scolastici Premium

Appunti contenenti una breve introduzione all'infiammazione e poi tutti i farmaci Fans. Nello specifico gli argomenti trattati sono i seguenti: farmaci antinfiammatori non steroidei, farmacodinamica, aspirina, meccanismo d'azione, salicilati non acetitati, inibitori selettivi della COX2. Vedi di più

Esame di Farmacologia docente Prof. P. Biologia

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Farmaci Antinfiammatori non steroidei

INIBISCONO la sintesi e la concentrazione delle prostaglandine, molecole che sono i principali

"motori" dell'infiammazione e del dolore.

L'inibizione della sintesi prostaglandinica, avviene per l'inibizione dell'enzima ciclo-ossigenasi.

Questa è una classe di farmaci molto diversi tra loro, presentano meccanismo d'azione praticamente

omologo tranne l'aspirina, che ha un meccanismo proprio. Tutte le affezioni determinano ITE sono

patologie infiammatorie, le quali possono derivare da a fattori di natura chimica fisica e meccanica,

si possono verificare in seguito ad una alterazione della morfologia tissutale, per la presenza di un

virus o di un batterio, o in seguito alla liberazione di sostanze come ad esempio Autocoidi,, sostanze

prodotte dal tessuto stesso che sostengono il processo infiammatorio. La reazione infiammatoria

viene distinta principalmente in tre fasi: una fase acuta, risposta immune, ed una cronicizzazione del

infiammazione. Una infiammazione tende a diventare cronica quando non è sufficientemente

controllata farmacologicamente in un determinato periodo di tempo. Nella fase iniziale, dove

abbiamo il rilascio di sostanze l'autocoidi, come ad esempio istamina,bradichinina, calcio, queste

sostanze portano l'attivazione della Fosfolipasi A2, la quale in durala liberazione di acido

Arachidonico che produrrà prostaglandine e trombossani; le prostaglandine serviranno provocare

una vasodilatazione favorendo l'arrivo di monociti e la maturazione dei macrofagi; i Trombossani

serviranno invece a tappare, se c'è una emorragia formando il tappo piastrinico; il leucotrieni,

fungeranno da fattore chemiotattico per richiamare ulteriormente i monociti del calcio. In questa

fase possiamo avere quella che si chiama la risposta immune e quindi la capacità di sviluppare una

serie di reazioni anticorpali che possono sostenere il processo infiammatorio soprattutto quando

tende a cronicizzare. Quando noi continuiamo a lavorare sul tessuto che continua ad essere

infiammato, anche se non sentiamo il dolore perché siamo sotto trattamento farmacologico, il

processo tende a cronicizzare, il che vuol dire che cellule autoimmuni cominciano a riconoscere il

Self come non-self e producono anticorpi.

Ricordiamo che: gli eicosanoidi sono prodotti d’ ossigenazione degli acidi grassi polinsaturi a

lunga catena. L'acido arachidonico è il più abbondante ed il più importante di precursori degli

eicosanoidi. Affinché la sintesi degli eicosanoidi possa avvenire, l'acido arachidonico dev essere

prima liberato o mobilizzato dai fosfolipidi di membrana tramite una o più lipasi del tipo della

fosfolipasi A2(PLA2). Almeno tre fosfolipasi inducono la liberazione dell'acido arachidonico dai

lipidi di membrana: la PLA2 cardiaca,PLA2 citosolica, PLA2 secretoria. L'acido arachidonico può

anche essere liberato tramite una combinazione dell'attività della fosfolipasi C e della di gliceride

lipasi. Questi vie biochimiche sono bloccate dai corticosteroidi. In seguito alla sua mobilizzazione,

l'acido arachidonico è ossigenato tramite quattro processi: la via della cicloossigenasi (COX), della

lìpossigenasi,della P450 epossigenasi,e quella degli isoprostani. Una serie di fattori determina il tipo

di eicosanoide sintetizzato: la specie, il tipo di cellula, il particolare fenotipo della cellula, il modo

in quella cellule stimolata, la natura dell'acido grasso poli-insaturo precursore esterificato in

specifici fosfolipidi membrana. Sono stati identificati due isoenzimi della cicloossigenasi distinti

che convertono l'acido arachidonico in endoperossido prostaglandinico:la PGH sintasi-1 COX1,

espressa costitutivamente, cioè sempre presente;e la PGH sintasi-2 COX2 inducibile, in cui la sua

presenza a dipende dal tipo di stimolo. Questi due isoenzimi differiscono anche per le loro diverse

funzioni:Cox1: è ampiamente distribuita, svolge diverse funzioni tra le quali ricordiamo la

citoprotezione gastrica, mantiene la buona irrorazione dei tessuti, il buon funzionamento del tessuto

nella fase iniziale del processo infiammatorio e viene chiamata a metabolizzare l'acido

arachidonico, processato dalla fosfolipasi A2.La Cox2 invece, è un enzima molto attivo che produce

grandi quantità di prostaglandine che determineranno la vasodilatazione, la formazione dell'edema,

e sosterrà le processo infiammatorio. Questi due isoenzimi sono importanti perché rappresentano il

bersaglio di farmaci antinfiammatori non steroidei.. Uno dei segni caratteristici del infiammazione,

oltre al rossore, al colore, è rappresentato dal dolore. Il dolore è sicuramente il segno principale del

processo infiammatorio, caratterizzato da un dolore anche riposo. Questo dolore è prodotto da

sostanze Prooncogene,come CGRP(peptide correlato al gene della calcitonina), la bradichinina,

questi segnali sono amplificati dalla presenza delle prostaglandine, amplificatori degli stimoli

dolorosi. Lo stimolo viene percepito a livello centrale e produce una risposta centrale che tende non

solo a controllarlo, ma a liberare anche sostanze che portano a sostenere l'infiammazione per

eliminare la causa e stimolare la guarigione del tessuto liberando sostanze che servono alla

restituzione e alla differenziazione cellulare. I farmaci antinfiammatori sono efficaci nel controllare

dolori di media entità in caso di dolori forti l'aspirina non è efficace da sola, in questo caso

possiamo utilizzare delle associazioni tra farmaci, anche se la regola generale di sì che due farmaci

antinfiammatori o due a analgesici antinfiammatori non possono essere mai somministrate, nei casi

gravi di dolore si effettua la somministrazione di ad es. paracetamolo in associazione di analgesici

oppioidi es.contramal. In Italia viene utilizzato il Coefferalgan( 1g di paracetamolo e 30 mg

Codeina, che presentano un'azione sinergica. I principali farmaci che vengono utilizzati nel

controllo del infiammazione sono i glucocorticoidi i FAS, farmaci molto attivi che inibiscono la

fosfolipasi A2 e quindi inibiscono sia la formazione delle prostaglandine, dei leucotrieni, del

trombossano, sono farmaci molto potenti ed efficaci. Sono dei farmaci fortemente

immunosoppressori. Presentano il grande vantaggio di essere farmaci che inducono ritenzione di

sodio, ricordiamo che quando si prende il cortisone si trattiene più acqua perché c'è un aumento di

peso dovuto la ritenzione di sodio. Quindi, oggi, utilizzando il cortisonico adeguato nella terapia

adeguata riusciamo a controllare il processo infiammatorio. I Fans sono distinti diverse classi

chimiche, e questa diversità chimica comporta caratteristiche farmacocinetiche diverse. Per quanto i

Fans presentino una notevoli differenze farmacocinetiche tali farmaci hanno alcuna proprietà in

comune. Tutti i Fans tranne Nabumetone ( chetone, un pro-farmaco che è metabolizzato a farmaco

attivo acido) sono somministrati come acidi organici deboli. Il metabolismo della maggior parte dei

Fans procede, in parte attraverso la via dei citocromi CYP3A4 CYP2C appartenenti al sistema

enzimatico epatico dei citocromi P450. Mentre l'escrezione renale e la più importante via di

eliminazione, quasi tutti questi farmaci sono sottoposti, in un certo grado, ad escrezione biliare o

riassorbimento(circolo enteroepatico). La maggior parte dei Fans sono altamente legati alle proteine

plasmatici 98% generalmente all'albumina. Tutti i Fans sono presenti nel liquido sinoviale dopo

somministrazione ripetute. I farmaci con breve emivita rimangono nelle articolazioni più a lungo,

mentre i farmaci con emivita più lunga scompaiono dal liquido sinoviale ad una velocità

direttamente proporzionale alla loro emivita.

Farmacodinamica

L'attività antinfiammatoria dei Fans è principalmente dovuta alla inibizione della sintesi di

prostaglandine. Presentano anche altri meccanismi d'azione, tra cui inibizione di chemiotassi,

riduzione della produzione di interleuchina-1, diminuzione della produzione di radicali liberi ed

anione superossido. L'aspirina acetila in maniera irreversibile e blocca la cicloossigenasi

piastrinica, mentre la maggior parte degli altri Fans nonna selettivi sono inibitori reversibili.

Aspirina, indometacina, piroxicam,e sulindac sono inibitori selettivi della COX1: ibuprofen e

meclofenamato inibiscono sia la COX1 sia la COX2 con la stessa efficacia. I Fans riducono la

sensibilità dei vasi alla bradichinina e istamina, ma non influenzare la produzione di linfochine dai

linfociti T e antagonizzano la vasodilatazione. Tutti i nuovi Fans hanno effetti analgesici,

antinfiammatori ed antipiretici e tutti (tranne i farmaci selettivi sulla COX2 e i salicilati non

acetitati) inibiscono l'aggregazione piastrinica. Tutti i Fans provocano irritazione

gastrica,Nefrotossicita è stata ampiamente segnalata per tutti i Fans che possono provocare anche

epatotossicità. La maggior parte dei Fans vengono assorbiti nel tratto gastrointestinale anche in

presenza di cibo, anzi è importante ricordare che questi farmaci bloccano la sintesi delle

prostaglandine a livello dello stomaco, poiché le prostaglandine provocano eutrofismo

gastroenterico, ed è sempre opportuno somministrare questi farmaci a stomaco pieno. Alcune

persone rappresentano una predisposizione alla gastralgia, al dolore è il gastrico in seguito alla loro

somministrazione e si consiglia di rimanere in posizione eretta per una mezz'ora dall'assunzione del

farmaco. Quindi non solo il farmaco può essere preso con un alimento per ridurre bruciore di

stomaco ma soprattutto questo si manifesta di più se il paziente è un paziente allettato. Se il paziente

disteso l’ antro, risulta essere più in basso della corpo dello stomaco e quindi la gastrolesività si

manifesta nella parte superiore del o stomaco e quindi di bruciore epigastrico, senso di calore e

bruciore. Se il paziente è allettato bisogna per lo meno farlo sedere o dargli una postura quanto più

simile a quella eretta in modo da ridurre il tempo di contatto tra il farmaco è questa parte dello

stomaco, oppure converrebbe effettuare la somministrazione di farmaci presenti in forme micro

iniziate o tramite formulazioni effervescenti; quest'ultima fa sì che il farmaco sia sciolto, venga

ingerito, a contatto con l'acido dello stomaco che l'acido forte riprecipita l'acido acetilsalicilico ma

sicuramente una forma microcristallina che può essere meno gastrolesiva. Si possono anche

somministrare compressegastroprotette, che vanno nello stomaco e non si scioglie, ma nell'intestino

si scioglie.

Aspirina: Nome "aspirina" fu brevettato dalla Bayer il 6 marzo 1899, componendo il prefisso

"a-" (per il gruppo acetile) con "-spir-" (dal fiore Spiraea, da cui si ricava l'acido spireico, ovvero

l'acido salicilico) e col suffisso "-ina" (generalmente usato per i farmaci all'epoca). L'aspirina (o

acido acetilsalicilico o ASA; nome IUPAC: acido 2-acetossibenzoico) è un farmaco

antiinfiammatorio non-steroideo (FANS) della famiglia dei salicilati. Il suo numero CAS è 50-78-2.

L'aspirina trova impiego come analgesico per dolori lievi, come antipiretico (per ridurre la febbre) e

come antiinfiammatorio. Ha, inoltre, un effetto anticoagulante e fluidificante sul sangue, per questo

il suo uso a piccole dosi aiuta a prevenire a lungo termine gli attacchi cardiaci.Il nome "Aspirina" è

stato inizialmente un marchio coniato dalla Bayer, ma in molti paesi è diventato il termine generico

per indicare l'acido acetilsalicilico.In passato l'aspirina ha trovato largo impiego nel combattere i

sintomi dell'influenza; oggi si preferisce ricorrere ad altri farmaci, quali il paracetamolo. Un basso

dosaggio di aspirina a lungo termine blocca irreversibilmente la formazione del trombossano A2

nelle piastrine, con un conseguente effetto inibitore sull'aggregazione delle piastrine che si traduce

in una fluidificazione del sangue. Questa proprietà la rende utile per ridurre l'incidenza degli infarti.

L'aspirina prodotta a questo scopo è di solito confezionata in compresse da 100 mg; forti dosi di

aspirina sono spesso prescritte immediatamente dopo attacchi cardiaci acuti.

Meccanismo d'azione: l'aspirina è un inibitore non selettivo di entrambi gli isoenzimi della COX,

ma il salicilato è un inibitore molto meno efficace di entrambe gli isoenzimi. L'aspirina inibisce la

COX in maniera irreversibile e inibisce l'aggregazione piastrinica a differenza dei salicilati non

acetilati. L'aspirina interferisce anche con i mediatori chimici del sistema della callicreina inibendo,

l’adesione dei granulociti alle pareti vasali danneggiate, stabilizzando i lisosomi e inibendo la

chemiotassi dei leucociti polimorfonucleati e dei macrofagi. L'aspirina è efficace soprattutto per

ridurre il dolore di lieve e moderata intensità tramite i suoi effetti sull’ l'infiammazione e poiché

probabilmente riduce stimoli dolorifici a livello subcorticale. L'aspirina presenta anche un effetto

antipiretico, che è probabilmente mediato sia dall'inibizione della COX nel sistema nervoso

centrale che dalla inibizione di IL-1 che viene rilasciata dai macrofagi durante gli episodi

infiammatori. Una sono somministrazione di basse dosi di aspirina 81mg produce un tempo di

sanguinamento più lungo, che raddoppia se si continua la somministrazione una settimana, questa

alterazione è dovuta alla inibizione irreversibile della COX piastrinica. L'aspirina viene utilizzata

per il dolore lieve moderato ma non è efficace nel dolore grave, ad esempio dolore da infarto

miocardico. E spesso associata ad altri blandi antidolorifici. Aspirina ed altri Fans sono

somministrati in associazione di analgesici nel dolore oncologico dove loro effetti antinfiammatori

sono sinergici con gli effetti degli oppioidi nell'aumentare l'azione analgesica. I salicilati ad alte dosi

vengono utilizzati per il trattamento di febbre reumatica, artrite reumatoide ed altre condizioni

infiammatorie articolari. L'aspirina diminuisce anche l'incidenza di attacchi ischemici transitori,

angina instabile. Alcuni studi indicano che la terapia cronica con aspirina basse dosi e associata ad

una diminuzione dell'incidenza del cancro del colon forse dovuta ai suoi effetti inibitori della COX.

L'aspirina presenta una vita di un quarto d'ora, che sono però delle formulazioni che facilitano il

prolungano le vita dell'aspirina ad esempio vivine-c o l'aspirina c bayern. Quindi i 300 mg del vivin-

c hanno una efficacia pari a 500 mg dell'aspirina bayern, ma c’è anche il grande vantaggio che

ilvivin-c è effervescente mentre l'altro tipo di aspirina è un solido che si può attaccare allo stomaco

e determina un danno gastrico maggiore. Alle dosi abituali il i suoi effetti sfavorevoli dell'aspirina

sono: intolleranza gastrica e ulcere gastriche e duodenali, mentre e epatotossicita asma, eruzioni

cutanee e tossicità renale sono meno frequenti. A dosaggi più elevati i pazienti possono provocare

Salicilismo-vomito ,diminuzione dell'udito, vertigini ,reversibile riducendo il dosaggio. Dosi ancora

maggiore di salicilati ad un effetto diretto sul bulbo. A livelli tossici di salicilato, può manifestarsi

alcalosi respiratoria seguita da acidosi metabolica (accumulo di salicilati) cardiotossicita ed

intolleranza al glucosio. Quando ci sono patologie infiammatorie si consumano vitamina B12 e

acido folico; questo associata alla perdita di sangue nelle feci porta all’ anenia. Tale anemia porta ad

affaticamento, senso di debolezza che in alcuni casi vengono sottovalutati. Quando si fa un uso,

soprattutto continuo di antinfiammatori, è opportuno effettuare analisi del sangue e verificare i

livelli di acido folico, vitamina B12, ferro visto che questi ultimi subiranno delle alterazioni in virtù

delle quali sarà richiesto l'uso di integratori, che da un lato apportano miglioramenti sulla parte

ematica, ma dall'altro lato riducono alcune sostanze come omocisteina che è un inibitrice

dell'omeostasi e quindi è una delle cause che porta l'ipertensione. Come altri Fans l'aspirina può

provocare aumento degli enzimi epatici, epatite raramente, diminuzione della funzionalità renale

emorragia eruzioni cutanee ed asma. L'effetto antipiastrinico dell'aspirina né controindica l'uso in

pazienti emofilici. Per quanto non consigliata in gravidanza in passato, l'aspirina può essere utile

nella terapia di preeclampsia-eclampsia. In presenza di sovradosaggio con tra la lavanda gastrica.

Nell'intossicazione gravi può essere richiesta la ventilazione assistita. Infusioni di bicarbonato di

sodio possono essere somministrata per alcalinizzare le urine, con l'aumento della escrezione di

salicilato. È importante ricordare che i salicilati presentano un'azionen ipoglicemizzante, ed è per

questo che i diabetici non dovrebbero mai prendere i salicilati e gli altri Fans, quello che presenta

una minore interazione con gli ipoglicemizzanti è l'ibuprofene.

Salicilati non Acetitati

questa categoria di farmaci comprende il salicilato di colina e magnesio, salicilato di sodio. Tutti i

salicilati non acetilati sono i efficace antinfiammatori, anche se meno efficace come analgesici

dell'aspirina. La maggiore sono dell'efficacia dell'aspirina come e inibitori della cicloossigenasi,

possono essere utili in casi in cui l'inibizione dall'enzima non sia desiderata, come nel caso

dell'asma o in quelli con funzione renale ridotta. Vengono somministrati alle stesse dosi

dell'aspirina e la terapia può essere eseguita tramite la misurazione delle concentrazioni di salicilato

nel siero.

Inibitori selettivi della COX2

Gli inibitori selettivi della COX2 sono stati sintetizzati nel tentativo di inibire la sintesi di

prostacicline da parte dell’isoenzima COX2 indotto a livello delle sedi d’ infiammazione senza

influenzare l'attività dell’isoenzima COX1 normalmente espresso a livello gastrointestinale, renale e


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Appunti contenenti una breve introduzione all'infiammazione e poi tutti i farmaci Fans. Nello specifico gli argomenti trattati sono i seguenti: farmaci antinfiammatori non steroidei, farmacodinamica, aspirina, meccanismo d'azione, salicilati non acetitati, inibitori selettivi della COX2.


DETTAGLI
Esame: Farmacologia
Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in farmacia (corso di laurea di 5 anni - a ciclo unico)
SSD:
A.A.: 2008-2009

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher Novadelia di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Farmacologia e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università La Sapienza - Uniroma1 o del prof Biologia Prof.

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