Farmacologia - farmaci antinfiammatori non steroidei

Farmaci Antinfiammatori non steroidei

INIBISCONO la sintesi e la concentrazione delle prostaglandine, molecole che sono i principali

"motori" dell'infiammazione e del dolore.

L'inibizione della sintesi prostaglandinica, avviene per l'inibizione dell'enzima ciclo-ossigenasi.

Questa è una classe di farmaci molto diversi tra loro, presentano meccanismo d'azione praticamente

omologo tranne l'aspirina, che ha un meccanismo proprio. Tutte le affezioni determinano ITE sono

patologie infiammatorie, le quali possono derivare da a fattori di natura chimica fisica e meccanica,

si possono verificare in seguito ad una alterazione della morfologia tissutale, per la presenza di un

virus o di un batterio, o in seguito alla liberazione di sostanze come ad esempio Autocoidi,, sostanze

prodotte dal tessuto stesso che sostengono il processo infiammatorio. La reazione infiammatoria

viene distinta principalmente in tre fasi: una fase acuta, risposta immune, ed una cronicizzazione del

infiammazione. Una infiammazione tende a diventare cronica quando non è sufficientemente

controllata farmacologicamente in un determinato periodo di tempo. Nella fase iniziale, dove

abbiamo il rilascio di sostanze l'autocoidi, come ad esempio istamina,bradichinina, calcio, queste

sostanze portano l'attivazione della Fosfolipasi A2, la quale in durala liberazione di acido

Arachidonico che produrrà prostaglandine e trombossani; le prostaglandine serviranno provocare

una vasodilatazione favorendo l'arrivo di monociti e la maturazione dei macrofagi; i Trombossani

serviranno invece a tappare, se c'è una emorragia formando il tappo piastrinico; il leucotrieni,

fungeranno da fattore chemiotattico per richiamare ulteriormente i monociti del calcio. In questa

fase possiamo avere quella che si chiama la risposta immune e quindi la capacità di sviluppare una

serie di reazioni anticorpali che possono sostenere il processo infiammatorio soprattutto quando

tende a cronicizzare. Quando noi continuiamo a lavorare sul tessuto che continua ad essere

infiammato, anche se non sentiamo il dolore perché siamo sotto trattamento farmacologico, il

processo tende a cronicizzare, il che vuol dire che cellule autoimmuni cominciano a riconoscere il

Self come non-self e producono anticorpi.

Ricordiamo che: gli eicosanoidi sono prodotti d’ ossigenazione degli acidi grassi polinsaturi a

lunga catena. L'acido arachidonico è il più abbondante ed il più importante di precursori degli

eicosanoidi. Affinché la sintesi degli eicosanoidi possa avvenire, l'acido arachidonico dev essere

prima liberato o mobilizzato dai fosfolipidi di membrana tramite una o più lipasi del tipo della

fosfolipasi A2(PLA2). Almeno tre fosfolipasi inducono la liberazione dell'acido arachidonico dai

lipidi di membrana: la PLA2 cardiaca,PLA2 citosolica, PLA2 secretoria. L'acido arachidonico può

anche essere liberato tramite una combinazione dell'attività della fosfolipasi C e della di gliceride

lipasi. Questi vie biochimiche sono bloccate dai corticosteroidi. In seguito alla sua mobilizzazione,

l'acido arachidonico è ossigenato tramite quattro processi: la via della cicloossigenasi (COX), della

lìpossigenasi,della P450 epossigenasi,e quella degli isoprostani. Una serie di fattori determina il tipo

di eicosanoide sintetizzato: la specie, il tipo di cellula, il particolare fenotipo della cellula, il modo

in quella cellule stimolata, la natura dell'acido grasso poli-insaturo precursore esterificato in

specifici fosfolipidi membrana. Sono stati identificati due isoenzimi della cicloossigenasi distinti

che convertono l'acido arachidonico in endoperossido prostaglandinico:la PGH sintasi-1 COX1,

espressa costitutivamente, cioè sempre presente;e la PGH sintasi-2 COX2 inducibile, in cui la sua

presenza a dipende dal tipo di stimolo. Questi due isoenzimi differiscono anche per le loro diverse

funzioni:Cox1: è ampiamente distribuita, svolge diverse funzioni tra le quali ricordiamo la

citoprotezione gastrica, mantiene la buona irrorazione dei tessuti, il buon funzionamento del tessuto

nella fase iniziale del processo infiammatorio e viene chiamata a metabolizzare l'acido

arachidonico, processato dalla fosfolipasi A2.La Cox2 invece, è un enzima molto attivo che produce

grandi quantità di prostaglandine che determineranno la vasodilatazione, la formazione dell'edema,

e sosterrà le processo infiammatorio. Questi due isoenzimi sono importanti perché rappresentano il

bersaglio di farmaci antinfiammatori non steroidei.. Uno dei segni caratteristici del infiammazione,

oltre al rossore, al colore, è rappresentato dal dolore. Il dolore è sicuramente il segno principale del

processo infiammatorio, caratterizzato da un dolore anche riposo. Questo dolore è prodotto da

sostanze Prooncogene,come CGRP(peptide correlato al gene della calcitonina), la bradichinina,

questi segnali sono amplificati dalla presenza delle prostaglandine, amplificatori degli stimoli

dolorosi. Lo stimolo viene percepito a livello centrale e produce una risposta centrale che tende non

solo a controllarlo, ma a liberare anche sostanze che portano a sostenere l'infiammazione per

eliminare la causa e stimolare la guarigione del tessuto liberando sostanze che servono alla

restituzione e alla differenziazione cellulare. I farmaci antinfiammatori sono efficaci nel controllare

dolori di media entità in caso di dolori forti l'aspirina non è efficace da sola, in questo caso

possiamo utilizzare delle associazioni tra farmaci, anche se la regola generale di sì che due farmaci

antinfiammatori o due a analgesici antinfiammatori non possono essere mai somministrate, nei casi

gravi di dolore si effettua la somministrazione di ad es. paracetamolo in associazione di analgesici

oppioidi es.contramal. In Italia viene utilizzato il Coefferalgan( 1g di paracetamolo e 30 mg

Codeina, che presentano un'azione sinergica. I principali farmaci che vengono utilizzati nel

controllo del infiammazione sono i glucocorticoidi i FAS, farmaci molto attivi che inibiscono la

fosfolipasi A2 e quindi inibiscono sia la formazione delle prostaglandine, dei leucotrieni, del

trombossano, sono farmaci molto potenti ed efficaci. Sono dei farmaci fortemente

immunosoppressori. Presentano il grande vantaggio di essere farmaci che inducono ritenzione di

sodio, ricordiamo che quando si prende il cortisone si trattiene più acqua perché c'è un aumento di

peso dovuto la ritenzione di sodio. Quindi, oggi, utilizzando il cortisonico adeguato nella terapia

adeguata riusciamo a controllare il processo infiammatorio. I Fans sono distinti diverse classi

chimiche, e questa diversità chimica comporta caratteristiche farmacocinetiche diverse. Per quanto i

Fans presentino una notevoli differenze farmacocinetiche tali farmaci hanno alcuna proprietà in

comune. Tutti i Fans tranne Nabumetone ( chetone, un pro-farmaco che è metabolizzato a farmaco

attivo acido) sono somministrati come acidi organici deboli. Il metabolismo della maggior parte dei

Fans procede, in parte attraverso la via dei citocromi CYP3A4 CYP2C appartenenti al sistema

enzimatico epatico dei citocromi P450. Mentre l'escrezione renale e la più importante via di

eliminazione, quasi tutti questi farmaci sono sottoposti, in un certo grado, ad escrezione biliare o

riassorbimento(circolo enteroepatico). La maggior parte dei Fans sono altamente legati alle proteine

plasmatici 98% generalmente all'albumina. Tutti i Fans sono presenti nel liquido sinoviale dopo

somministrazione ripetute. I farmaci con breve emivita rimangono nelle articolazioni più a lungo,

mentre i farmaci con emivita più lunga scompaiono dal liquido sinoviale ad una velocità

direttamente proporzionale alla loro emivita.

Farmacodinamica

L'attività antinfiammatoria dei Fans è principalmente dovuta alla inibizione della sintesi di

prostaglandine. Presentano anche altri meccanismi d'azione, tra cui inibizione di chemiotassi,

riduzione della produzione di interleuchina-1, diminuzione della produzione di radicali liberi ed

anione superossido. L'aspirina acetila in maniera irreversibile e blocca la cicloossigenasi

piastrinica, mentre la maggior parte degli altri Fans nonna selettivi sono inibitori reversibili.

Aspirina, indometacina, piroxicam,e sulindac sono inibitori selettivi della COX1: ibuprofen e

meclofenamato inibiscono sia la COX1 sia la COX2 con la stessa efficacia. I Fans riducono la

sensibilità dei vasi alla bradichinina e istamina, ma non influenzare la produzione di linfochine dai

linfociti T e antagonizzano la vasodilatazione. Tutti i nuovi Fans hanno effetti analgesici,

antinfiammatori ed antipiretici e tutti (tranne i farmaci selettivi sulla COX2 e i salicilati non

acetitati) inibiscono l'aggregazione piastrinica. Tutti i Fans provocano irritazione

gastrica,Nefrotossicita è stata ampiamente segnalata per tutti i Fans che possono provocare anche

epatotossicità. La maggior parte dei Fans vengono assorbiti nel tratto gastrointestinale anche in

presenza di cibo, anzi è importante ricordare che questi farmaci bloccano la sintesi delle

prostaglandine a livello dello stomaco, poiché le prostaglandine provocano eutrofismo

gastroenterico, ed è sempre oppo