Farmacologia 1

Assorbimento dei farmaci

Passivo:

• Per gradiente di concentrazione
• Le molecole lipofile passano più velocemente
• La mucosa del tubo gastrointestinale è impermeabile agli ioni

I farmaci che sono nella grande maggioranza acidi o basi deboli in soluzione coesistono in forma ionizzata ed in forma non ionizzata.

Proprietà chimiche e variabili fisiologiche importanti che influenzano l'assorbimento di un farmaco:

• Proprietà chimiche:
• Natura chimica
• Solubilità
• Coefficiente di ripartizione
• Peso molecolare
• Variabili fisiologiche:
• Motilità gastrica
• Presenza di cibo nello stomaco
• pH nel sito di assorbimento
• Area della superficie assorbente
• Flusso ematico
• Eliminazione presistemica

La velocità di assorbimento determina il picco plasmatico ed il tempo necessario per raggiungerlo.

La velocità di assorbimento varia a seconda della via di somministrazione utilizzata.

La concentrazione plasmatica di un farmaco nell'unità di tempo dipende dalla differenza

tra la quantità assorbita e la quantità eliminata. Il picco di concentrazione plasmatica di un farmaco dipende dalla velocità di assorbimento: più lento è l'assorbimento, più basso è il picco plasmatico. Biodisponibilità Si definisce biodisponibilità la frazione di un farmaco non modificato che raggiunge la circolazione sistemica a seguito di somministrazione attraverso una qualsiasi via. Vie di somministrazione:

• Endovenosa: 100%
• Orale: 100%
• Intramuscolare: 100%
• Rettale: 100%
• Inalatoria: 100%
• Sottocutanea: 100%

Distribuzione: è quel processo che serve a portare il farmaco ai differenti organi e tessuti includendo fra questi anche la sede dell'azione terapeutica. Ne determina quindi sia l'effetto terapeutico che la velocità di eliminazione. Volumi dei vari liquidi corporei:

• Plasma: 3,5 L
• Fluidi extracellulari: 14 L
• Fluidi intracellulari: 50 L
• Aree speciali (Feto, Cervello)

Volume diDISTRIBUZIONE = V = D/Co (dose assunta/ concentrazione plasmatica). Il legame del farmaco con le proteine plasmatiche modifica significativamente il processo di distribuzione di farmaci e composti endogeni. I motivi per cui alcuni tessuti fungono da deposito si riconducono alla loro affinità per i farmaci. I farmaci lipofili tendono ad accumularsi nei tessuti ricchi di lipidi come il tessuto adiposo; i metalli pesanti si legano al tessuto osseo; le tetracicline legano gli ioni calcio e si accumulano quindi nel tessuto osseo. Per quanto riguarda il legame alle proteine plasmatiche o tessutali: - I farmaci sono legati alle proteine da legami generalmente reversibili (legami ionici o forze di Wanderwaals). - I farmaci generalmente sono legati alla frazione albuminica. - Non tutto il farmaco presente nel plasma è legato alle proteine; c'è un equilibrio dinamico tra farmaco libero e farmaco legato. Se il legame del farmaco alle proteine plasmatiche è 80%, ogni 100 molecole di farmaco,

80 sono legate alle proteine plasmatiche e 20 sono libere.- Plasma 100- Legate 80- Libere 20- Tessuti 10

Ogni farmaco può dare origine a più di un metabolita.

2 fasi del metabolismo dei farmaci:

• Reazioni di FASE 1: idrossilazioni, ossidazioni, N-de-alchilazioni, deaminazioniossidative, possono modificare l'attività di un farmaco. In genere lo rendono meno liposolubile e quindi più facilmente eliminabile.
• Reazioni di FASE 2: sono coniugazioni del farmaco con una seconda molecola, detta substrato; il farmaco legato al substrato viene di seguito eliminato.

Il citocromo p450 (emoproteina) è una famiglia di enzimi coinvolti nel metabolismo di diversi farmaci.

ESEMPI CHIMICI DI INDUZIONE

• Agenti induttori: fumo di sigaretta, rifampin, tegretol, erba di S. Giovanni
• Farmaco interessato: teofillina, cumadina, pillole anticoncezionali, inibitori di proteasi
• Potenziale risultato: attacchi d'asma, trombosi, gravidanza incremento

caricaviraleELIMINAZIONEL'eliminazione di un farmaco avviene per escrezione e/o per biotrasformazione. Possono essere escreti: il farmaco modificato e i suoi metaboliti. Le principali vie di escrezione sono:

• La via renale
• La via biliare

DEFINIZIONE DI FARMACO Si definisce in senso lato farmaco qualsiasi sostanza capace di indurre i processi vitali fisiologici e/o patologici interagendo con molecole specifiche che svolgono un ruolo regolatorio. SCELTA DI UN FARMACO IN BASE ALLE CONOSCENZE FARMACODINAMICHE PARAMETRI:

• Affinità
• Selettività
• Attività intrinseca
• Efficacia
• Potenza
• Indice terapeutico

AFFINITÀ: misura della capacità di un farmaco di legare un recettore. È misurabile con tecniche di binding. L'affinità è un indice della potenza di un farmaco: quanto maggiore è l'affinità, tanto maggiore è la potenza del farmaco. Esprime la capacità di un farmaco di.interagire con un numero ristretto (preferibilmente uno solo) direcettori.

POTENZA: la potenza è la concentrazione di farmaco in grado di occupare il 50% dei siti di riconoscimento. Tanto minore è la concentrazione di farmaco in grado di occupare il 50% dei siti di riconoscimento, tanto maggiore è la potenza del farmaco. In generale, più un farmaco è potente, più alta è la sua affinità per il bersaglio, più bassa è la dose che bisogna somministrare, più sicuro è il suo uso.

ATTIVITA' INTRINSECA: è una proprietà solo dei farmaci agonisti perché indica la capacità del farmaco di iniziare la risposta biologica una volta legato al recettore ed una volta che si è formato il complesso. Tale proprietà non è posseduta dagli antagonisti perché non sono in grado di determinare alcuna modificazione conformazionale tale da poter generare una risposta biologica quantificabile. Quindi,

gli antagonisti godono solo dell'affinità mentre gli agonisti godono di affinità e attività intrinseca.

• Agonisti: attività intrinseca = 1
• Antagonisti: attività intrinseca = 0
• Agonisti parziali: 0 < attività intrinseca < 1

EFFICACIA: l'efficacia è l'entità dell'effetto generato; farmaci agonisti dello stesso recettore che inducono lo stesso effetto, è possibile che inducano una risposta di entità diversa. INDICE TERAPEUTICO: è un indice della sicurezza di un farmaco. I farmaci che hanno un alto indice terapeutico sono sicuri, quelli con indice terapeutico basso sono invece poco maneggevoli. INTERAZIONI TRA FARMACI

• Interazioni farmacodinamiche influenzano il tipo di risposta farmacologica.
• Interazioni farmacocinetiche influenzano l'intensità della risposta farmacologica.

INFIAMMAZIONE È una risposta protettiva nei confronti di stimoli lesivi chepossono essere:

• Esogeni: biologici, chimici, fisici.
• Endogeni: disordini metabolici o alterazioni immunitarie.

Caratteristiche: rossore, calore, tumefazione, dolore, funzione lesa. Fasi dell'infiammazione:

1. Fase acuta: caratterizzata da vasodilatazione ed incremento della permeabilità capillare.
2. Fase ritardata: caratterizzata da infiltrazione di linfociti e macrofagi.
3. Fase proliferativa: si manifestano degenerazione tissutale e fibrosi.

Mediatori chimici dell'infiammazione: sono cellule del sangue (leucociti, piastrine, macrofagi ecc..); sono sostanze preformate o si formano ex novo durante e nel propagarsi dell'infiammazione. I mediatori più importanti già presenti sono: istamina, serotonina, enzimi lisosomiali. I mediatori sintetizzati ex novo sono: prostaglandine. I farmaci antinfiammatori vengono divisi in base al loro meccanismo d'azione in steroidi (FAS) e farmaci non steroidei (FANS). Farmaci antinfiammatori non

• Steroidei (FANS): hanno come meccanismo d'azione l'inibizione dell'enzima cicloossigenasi (COX) e quindi della sintesi delle prostaglandine. La COX-2 si esprime soltanto quando è presente l'infiammazione.
• Farmacocinetica FANS: i fans sono rapidamente assorbiti dopo somministrazione orale, hanno alta biodisponibilità. Sono legati alle piastrine plasmatiche, vengono metabolizzati a livello epatico ed eliminati per via renale.
• Effetti farmacologici fans:
  • Analgesico: inibizione locale della prostaglandina
  • Antinfiammatorio: inibizione per la produzione di prostaglandine
  • Antipiretico: inibizione della prostaglandina a livello ipotalamico
  • Antiaggregante piastrinico: viene utilizzato solo dall'aspirina ad un basso dosaggio
• Apparato gastrointestinale: c'è prevalenza di COX-1, induce la produzione di prostaglandine che ha una funzione sulla protezione gastrica. L'aggiunta di FANS (inibizione COX-1) provoca ulcere e

sito-reattivo: diclofenac, indometacina, naproxene.• Classe IV: meccanismo non competitivo, irreversibile: acido acetilsalicilico (aspirina).tino gastrointestinale. Tuttavia, sono stati associati ad un aumento del rischio di eventi cardiovascolari. Il meccanismo d'azione dell'acidoacetilsalicilico è quello di inibire l'enzima cicloossigenasi (COX), responsabile della produzione di prostaglandine, che sono mediatori infiammatori. L'acetilazione irreversibile della COX-1 e COX-2 da parte dell'acidoacetilsalicilico porta alla diminuzione della produzione di prostaglandine, riducendo così l'infiammazione e il dolore. I FANS vengono classificati in base alla loro selettività per la COX-1 e COX-2. I COX-2 selettivi presentano un aumento del rischio di effetti collaterali sul sistema cardiovascolare, ma un rischio molto ridotto per il tratto gastrointestinale. I FANS non selettivi, come l'aspirina, possono causare disturbi gastrointestinali, ma non hanno effetti avversi sul sistema cardiovascolare. I COX-2 inibitori selettivi sono stati sviluppati per poter essere utilizzati anche nei pazienti con disturbi gastrointestinali, poiché la COX-2 non danneggia il tessuto gastrointestinale. Tuttavia, sono stati associati ad un aumento del rischio di eventi cardiovascolari.