Farmacologia - farmaci antiasmatici - Appunti

Effetti dei farmaci betaagonisti sulla muscolatura liscia bronchiale

La maggior parte degli studi ha evidenziato solo una modesta variazione nella risposta della muscolatura liscia bronchiale alla stimolazione beta dopo trattamento prolungato con i farmaci betaagonisti, ma altri studi indicano una perdita della capacità della terapia con beta agonisti di antagonizzare la risposta conseguente alla stimolazione con esercizio fisico, metacolina o antigene. Altre sperimentazioni hanno dimostrato che la tensione arteriosa di ossigeno (PaO2), può diminuire dopo somministrazione di beta agonisti. Può essere necessaria la somministrazione di ossigeno se la tensione arteriosa di ossigeno iniziale è diminuita o in presenza di una notevole diminuzione della tensione arteriosa di ossigeno durante il trattamento con broncodilatatori. Infine, destano preoccupazione per la tossicità miocardica, effetto si verifica solo nel caso di concentrazioni miocardiche molto elevate, che non si raggiungono se i dispositivi inalatori sono utilizzati correttamente.utilizzati come raccomandato. I tre farmaci più importanti del gruppo sono: teofillina, teobromina, caffeina. L'importanza della teofillina come farmaco anche asmatico sta progressivamente diminuendo, considerata la maggiore efficacia di farmaci simpaticomimetici per via inalatoria nell'asma acuta e di farmaci antinfiammatori per via inalatoria in quella cronica. La forma di teofillina più usata in terapia è l'Aminofillina, teofillina-etilendiamina. Meccanismo azione: la teofillina ha un effetto broncodilatatore diretto ed effetti antinfiammatori sulle vie aeree. Ad alte concentrazioni inibiscono numerosi isoenzimi delle fosfodiesterasi, poiché queste ultime idrolizzano i nucleotidi ciclici, queste inibizione porta ad avere concentrazioni più alte di AMPc intracellulare, ed in alcuni tessuti, GMPc. Questo effetto potrebbe spiegare sia la stimolazione cardiaca ed il rilassamento della muscolatura liscia che la riduzione del rilascio.

Dimediatori infiammatori dai mastociti. La fosfodiesterasi di tipo 4 sembra essere l'isoenzima maggiormente impiegato negli effetti delle metilxantine sulle vie respiratorie. Un altro meccanismo proposto è l'inibizione di recettori per l'adenosina. Questi recettori modulano l'attività adenililciclasica; l'adenosina è capace di contrarre la muscolatura liscia bronchiale isolata e aumentare il rilascio di istamina dalle cellule presenti nel polmone. Questi effetti vengono antagonizzati dalla teofillina che blocca i recettori per l'adenosina. Le metilxantine hanno effetti sul: sistema nervoso centrale, reni, muscolatura cardiaca, scheletrica, e sul tratto gastrointestinale. Al livello del sistema nervoso centrale, specialmente la caffeina provoca una leggera stimolazione corticale, con aumento dell'attenzione e diminuzione del senso di fatica. A dosi molto elevate si possono avere stimolazione bulbare e convulsioni che possono essere letali.

A livello cardiovascolare le metilxantine hanno effetti diretti sul cuore di tipo cronotropo e inotropo +. A basse concentrazioni, questi effetti sembrano essere il risultato dell'aumentato rilascio di catecolamine dovuto all'antagonismo dei recettori presinaptici per l'adenosina. Ad alte concentrazioni invece aumentano l'ingresso di calcio tramite l'aumento di AMPc che è dovuto all'inibizione della fosfodiesterasi. Il consumo abituale di caffè e di altre bevande contenenti metilxantine, in generale, aumenta le resistenze vascolari periferiche e la pressione arteriosa probabilmente tramite il rilascio di catecolamine. A livello gastrointestinale stimolano sia la secrezione acida gastrica che degli enzimi digestivi, a livello renale specialmente la teofillina si comporta come diuretico debole, inducendo sia un aumento della filtrazione glomerulare, che la riduzione del riassorbimento tubulare del sodio. La broncodilatazione indotta dalle metilxantine è dovuta principalmente all'inibizione della fosfodiesterasi e all'aumento dei livelli di AMPc.

La metilxantine costituisce la loro principale azione terapeutica. Queste sostanze inibiscono alla liberazione di istamina indotta da antigeni dal tessuto polmonare. Hanno effetti anche sulla muscolatura scheletrica, in quanto potenziano anche la contrazione dei muscoli scheletrici, inducono un miglioramento della Contrattilità, antagonizzano la fatica del diaframma in pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva. Fra le metilxantine la teofillina è il broncodilatatore più efficace nell'alleviare l'ostruzione delle vie aeree nell'asma acuta è nel ridurre la gravità dei sintomi. La teofillina base e poco solubile in acqua e perciò viene somministrata sotto forma di differentisali, diverse ditte oggi forniscono teofillina anidra in forma microcristallina che facilita la solubilizzazione ai fini di un assorbimento completo e rapido dopo somministrazione per via orale. La teofillina dovrebbe essere somministrata solo dove siano

disponibili metodiche per la determinazione delle sue concentrazioni ematiche; infatti i effetti terapeutici tossici della teofillina sono ben correlati con la concentrazione plasmatica del farmaco. Anoressia, nausea, vomito, disturbi addominali, cefalea iniziano a manifestarsi in alcuni pazienti in seguito alla somministrazione di questi farmaci, livelli più elevati possono causare convulsioni e aritmie. Viene metabolizzata dal fegato la teofillina. La teofillina migliora il controllo dell'asma a lunga scadenza se somministrata come solaterapia di mantenimento o se associata ai glucocorticoidi per via inalatoria. La teofillina è poco costosa e può essere somministrata per via orale. Antagonisti muscarinici Gli antagonisti muscarinici inibiscono in maniera competitiva l'effetto dell'acetilcolina a livello dei recettori muscarinici. Nelle vie respiratorie, l'acetilcolina è liberata dalle terminazioni efferenti dei nervi vaghi e gli antagonisti muscarinici

possono bloccare in maniera efficace la contrazione dellamuscolatura liscia delle vie aeree e l'aumento della secrezione del muco indotti dall'attività vagale. Occorrono concentrazioni molto alte per inibire la risposta della muscolatura liscia delle vie aeree alla stimolazione non muscarinica. I farmaci antimuscarinici sono broncodilatatori efficaci. Quando viene somministrata per via endovenosa, l'atropina, provoca broncodilatazione ad una dose inferiore a quella necessaria per causare aumento della frequenza cardiaca. La selettività dell'atropina aumenta somministrando il farmaco per via inalatoria o mediante la somministrazione di derivati ammonici quaternari dell'atropina più selettivi come ad esempio il bromuro di ipratropio che permette di far arrivare ai recettori muscarinici delle vie aeree alte dosi di farmaco senza che composto raggiunga il sistema nervoso centrale in quantità apprezzabili. I farmaci antimuscarinici possono essere

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Utili nei pazienti che non tollerano farmaci beta agonisti per via inalatoria. Mentre i farmaci antimuscarinici sono leggermente meno potenti dei farmaci beta agonisti nell'antagonizzare il broncospasmo asmatico, nell'attacco acuto grave di asma, la cosomministrazione di ipratropio aumenta la broncodilatazione dovuta alla somministrazione di salbutamolo per nebulizzazione.

Glucocorticoidi

Meccanismo d'azione: i Glucocorticoidi sono impiegati nella trattamento dell'asma dal 1950 e si ritiene che la loro efficacia sia dovuta ai numerosi effetti antinfiammatori in parte riconducibili all'inibizione di citochine pro-infiammatorie. Questi farmaci non rilasciano la muscolatura liscia delle vie aeree per azione diretta, ma possono provocare riduzione della reattività bronchiale e riduzione della frequenza delle riacutizzazioni di asma se somministrati come terapia cronica. Il loro effetto sull'ostruzione delle vie aeree può essere dovuto in parte al loro

potenziamento degli effetti degli agonisti beta adrenergici, ma la loro azione principale nell'asma consiste nell'inibire la componente linfocitaria ed eosinofila dell'infiammazione a livello della mucosa delle vie respiratorie di individui asmatici. Uso Clinico: A causa dei gravi effetti collaterali della terapia cronica, la somministrazione di glucocorticoidi per via orale e parenterale è generalmente limitata ai pazienti con asma grave che non presentano adeguati segni di miglioramento con i broncodilatatori. Il metodo più efficace per diminuire gli effetti collaterali sistemici dovuti alla terapia con glucocorticoidi è la loro somministrazione tramite aerosol, utilizzando ad esempio Beclometasone, Budesonide, Flunisolide. Questa costituisce una strategia importante ed efficace per far arrivare i glucocorticoidi alle vie aeree con il minimo assorbimento sistemico (4 inalazioni 2 volte al giorno di Beclometasone). Uno degli accorgimenti nel passare.Nedocromil sono farmaci antiasmatici che agiscono inibendo la degranulazione dei mastociti e la liberazione di mediatori infiammatori. Sono utilizzati principalmente come terapia preventiva per il controllo dell'asma, ma non sono efficaci nel trattamento di un attacco acuto di asma. Il Cromoglicato e il Nedocromil sono disponibili in forma di aerosol per l'inalazione. Questa via di somministrazione consente di raggiungere direttamente le vie respiratorie, fornendo un'azione locale e riducendo al minimo gli effetti collaterali sistemici. L'uso di Cromoglicato e Nedocromil richiede una somministrazione regolare e continuativa per ottenere un effetto terapeutico ottimale. Questi farmaci non sono adatti per l'uso come terapia di salvataggio in caso di attacco acuto di asma. Gli effetti collaterali più comuni associati all'uso di Cromoglicato e Nedocromil sono irritazione della gola, tosse e raucedine. Questi sintomi sono generalmente lievi e transitori. In conclusione, il Cromoglicato e il Nedocromil sono farmaci antiasmatici che agiscono localmente sulle vie respiratorie. Sono efficaci nella prevenzione dell'asma, ma non sono adatti per il trattamento di un attacco acuto di asma. Gli effetti collaterali sono generalmente lievi e transitori.Nedocromil sono sali stabili se somministrati come aerosol inibiscono in maniera efficace l'asma indotta sia da antigeni che da esercizio fisico e l'uso cronico (4 volte al di') riduce il livello globale della reattività bronchiale; questi farmaci non hanno effetto sul tono della muscolatura liscia delle vie aeree, non sono efficaci nel bloccare il broncospasmo asmatico in atto e sono efficaci solo a scopo profilattico. Il cromoglicato deve essere somministrato localmente per via inalatoria sotto forma di polvere, il nedocromil è disponibile solo tramite aerosol. Per quanto riguarda il loro meccanismo d'azione, questi due farmaci inducono un'alterazione dell'attività dei canali lenti delle cellule presenti nella membrana cellulare, con inibizione dell'attivazione cellulare. Si ritiene che tale azione sia responsabile sulle fibre nervose delle vie respiratorie, dell'inibizione della tosse, sui mastociti, dell'inibizione della risposta.precoci alla stimolazione antigienica, e sugli eosinofili dell'inibizione della risposta infiammatoria all'inalazione di allergeni. Studi clinici hanno dimostrato che il pretrattamento con questi due farmaci blocca la bronco costrizione indotta da allergeni.