Farmaci analgesici oppioidi

Farmaci analgesici oppioidi

Oppioidi sono derivati dall’oppio. La parola oppio viene dal greco (opos) e significa succo, poiché per ottenerlo bisogna incidere la capsula ancora immatura di Papaver Somniferum per far uscire le goccioline di lattice che va rappreso e poi, con un coltello a falce, si può raccogliere per formare dei “bachi”.

Storia e utilizzi

Le prime popolazioni che conobbero l’oppio sono state gli Egiziani (presenti in alcuni bassorilievi) e le popolazioni della Mesopotamia. Hanno interessato queste popolazioni per gli effetti analgesici, ma anche per uno stato di euforia e benessere di distacco dalla realtà. L’altro uso importante di queste sostanze è quello antidiarroico. Craving = ricerca spasmodica della droga.

L’attività psicoattiva dell’oppio, succo raccolto per incisione delle capsule immature di Papaver somniferum, era già nota ai Sumeri intorno al 4000 a.C. Il primo a menzionarlo, per le sue proprietà sedative ed ipnotiche, fu il filosofo e botanico greco Teofrasto (III secolo a.C.). L’oppio fu impiegato dai greci e dai romani come sedativo ed analgesico ed i medici arabi ne descrissero anche l’azione antidiarroica, diffondendone l’uso in Oriente. A partire dal Rinascimento, l’uso dell’oppio si diffuse in Europa dove era impiegato anche sotto forma di tintura di laudano, un preparato con attività analgesica ed antidiarroica che si somministrava per via orale.

Scoperta e sviluppo

L’oppio contiene più di 20 alcaloidi differenti. Nel 1806, Frederich Sertürner, l’assistente di un farmacista, isolò dall’oppio un alcaloide che chiamò morfina da Morfeo, il dio greco dei sogni. A partire dalla metà del XIX secolo, si preferì impiegare l’alcaloide puro solubile che si poteva somministrare per via iniettabile mediante siringa ed ago ipodermico, piuttosto che l’oppio grezzo. Oltre agli effetti analgesici e costipanti, sono noti da secoli gli effetti collaterali tossici e la potenziale dipendenza ed abuso di questi composti.

Nel 1874, con la sintesi dell’eroina, un analgesico più potente della morfina, si pensava di poter separare le proprietà analgesiche e bechiche degli oppioidi da quelle all’origine della dipendenza. Tuttavia, questa ipotesi fu smentita poiché l’eroina dava anch’essa una potente dipendenza. La scoperta di nuovi analgesici oppioidi è proseguita negli anni, permettendo di individuare farmaci ad attività agonista ed agonista/antagonista, che hanno permesso di aumentare le loro possibilità di impiego terapeutico e hanno rappresentato nuovi strumenti per lo studio dei loro meccanismi d’azione.

Meccanismi d'azione

Questi, infatti, hanno permesso di sviluppare l’ipotesi dell’esistenza di recettori endogeni selettivi per gli oppioidi, che sono stati caratterizzati mediante saggi farmacologici e, successivamente, confermati con il clonaggio di tre diversi recettori noti come recettori μ (mu = importante per l’analgesia), δ (delta) e κ (kappa). A metà degli anni ’70 dello scorso secolo, furono, infine, identificati dei peptidi endogeni con attività analgesica ed in grado di legarsi ai recettori oppioidi.

Utilizzi clinici e effetti

Il dolore è presente in diverse condizioni patologiche ed il suo controllo è una necessità clinica non trascurabile. In base all’origine, intensità e durata del dolore, si possono impiegare più classi di farmaci. Gli oppioidi sono i farmaci di elezione per il trattamento del dolore acuto o cronico, da moderato a grave; mentre, gli antinfiammatori non steroidei sono indicati per il dolore da lieve a moderato; alcuni anticonvulsivanti ed antidepressivi sono usati per il dolore neuropatico resistente agli oppioidi.

Il termine oppiacei si riferisce a composti strutturalmente correlati agli alcaloidi presenti nell’oppio come la morfina, la codeina ed i loro derivati semisintetici; mentre il termine oppioidi indica una sostanza che, indipendentemente dalla struttura, possiede le proprietà farmacologiche degli oppiacei; oggi, i due termini sono usati in modo interscambiabile.

Gli oppioidi sono agonisti selettivi di loro recettori endogeni; soprattutto per l’azione analgesica è cruciale il legame al recettore μ. La morfina è ancora oggi ampiamente utilizzata per il controllo del dolore cronico. Altri oppioidi sono il fentanil, 100 volte più potente della morfina ed il metadone, con azione simile alla morfina, ma con una lunga emivita. Alcuni oppioidi trovano impiego anche come sedativi della tosse ed antidiarroici. Oltre ad un’azione anti-nocicettiva diretta, gli oppioidi riducono la componente emozionale del dolore.

Alcuni pazienti provano un senso di irrealtà e di distacco dal mondo circostante, insieme ad un senso di benessere ed ad uno stato piacevole, sognante e rilassato. Questi effetti sono alla base dell’uso voluttuario di questi composti; in particolare dell’eroina che raggiunge rapidamente il sistema nervoso centrale. Un limite all’impiego protratto di questi farmaci è la tolleranza e la dipendenza che possono causare. La dipendenza può portare l’individuo ad un uso compulsivo e ad un abuso di tali sostanze, nonostante sia cosciente degli effetti avversi che causano.

In questo caso, la sindrome è definita tossicodipendenza o addiction. Mentre la tolleranza e la dipendenza fisica si possono presentare in tutti i pazienti trattati cronicamente con gli oppioidi; la tossicodipendenza rimane un evento prevedibile ma raro, che non dovrebbe però condizionare l’impiego clinico degli oppioidi.

Meccanismi dell’azione analgesica dei farmaci oppioidi

Gli effetti prodotti dagli oppioidi nell’organismo sono la conseguenza del loro legame con i recettori oppioidi. Per l’azione clinica è rilevante l’attivazione dei recettori μ che promuove l’apertura dei canali del potassio presenti sulle terminazioni postsinaptiche ed il blocco dei canali del calcio dipendenti dal voltaggio, presenti sulle terminazioni presinaptiche. Tali effetti riducono sia l’eccitabilità neuronale che la liberazione di neurotrasmettitori, svolgendo così un effetto complessivo di tipo inibitorio.

Vie nervose coinvolte nella trasmissione della nocicezione evocata da un danno tissutale periferico

L’attivazione del neurone afferente primario genera potenziali d’azione che trasmettono l’informazione alle corna dorsali del midollo spinale ed a qui ai centri nervosi superiori, fino a raggiungere la corteccia somatosensoriale. Nel circuito è anche evidenziata la via discendente che inibisce l’attivazione della via ascendente.

I farmaci analgesici possono interferire con la trasmissione algogena a diversi livelli. I FANS modulano l’iniziale depolarizzazione dei neuroni afferenti primari a livello periferico. Gli oppioidi, gli antidepressivi, gli anticonvulsivanti e gli stessi FANS interferiscono con la trasmissione algogena a livello del midollo spinale, riducendo la neurotrasmissione nocicettiva che va dal midollo spinale alle aree cerebrali.

Gli oppioidi, inoltre, attivano la via discendente inibitoria e riducono la componente emotiva del dolore, interagendo con recettori oppioidi presenti, in parte, a livello del sistema limbico. I recettori oppioidi sono diffusamente distribuiti nel sistema nervoso centrale e periferico. La loro distribuzione è correlata alle vie di trasmissione del dolore e ciò è alla base della loro potente azione analgesica.

Gli oppioidi agiscono a livello spinale inibendo l’attivazione dei neuroni delle corna dorsali da parte dei neuroni afferenti primari, attivati da stimoli algogeni che si originano da regioni periferiche dell’organismo. Recettori oppioidi postsinaptici sono espressi sui neuroni dei primi strati delle corna dorsali del midollo spinale, dove antagonizzato la depolarizzazione dei neuroni, evocata dal glutammato e da alcuni neuropeptidi. Questa azione combinata degli oppioidi sul midollo spinale, influenza significativamente l’informazione nocicettiva che dalla periferia viene trasmessa ai centri cerebrali.

In presenza di un processo infiammatorio che causa iperalgesia, è stato osservato che gli oppioidi possono anche agire localmente su recettori presenti nei terminali periferici di piccoli neuroni afferenti primari, riducendo così l’attivazione delle vie afferenti nocicettive.

Azione degli oppioidi sulla sostanza grigia periacqueduttale

Infine, la somministrazione di oppioidi nell’area mesencefalica nota come sostanza grigia periacqueduttale produce una marcata analgesia. Qui gli oppioidi rimuovono il freno inibitorio esercitato da neuroni gabaergici sui neuroni noradrenergici e serotoninergici che proiettano al midollo spinale. In presenza di oppioidi aumenta, quindi, la liberazione di questi neurotrasmettitori che attenuano l’attività dei neuroni delle corna dorsali innescata dagli stimoli algogeni periferici.

Meccanismo d’azione degli agonisti dei recettori oppioidi μ nelle corna dorsali del midollo spinale: Il neurone afferente primario origina dalla periferia e veicola gli stimoli algogeni alle corna dorsali del midollo spinale, dove forma una sinapsi con il neurone di secondo ordine. Sono presenti recettori oppioidi μ sia presinaptici sia postsinaptici, attivati dai farmaci oppioidi o da peptidi oppioidi endogeni liberati localmente per attivazione dei neuroni discendenti. L’attivazione dei recettori μ presinaptici causa un’inibizione dell’ingresso di Ca²⁺ che riduce la liberazione di glutammato, sostanza P e CGRP; l’attivazione dei recettori postsinaptici invece aumenta la conduttanza al potassio e quindi riduce la risposta del neurone alla neurotrasmissione eccitatoria mediata dal glutammato e dai neuropeptidi.

Azione degli oppioidi a livello della sostanza grigia periacqueduttale: L’attivazione dei recettori oppioidi μ inibisce il rilascio di GABA; vengono così liberati dal freno inibitorio GABA-ergico i neuroni discendenti al midollo spinale che, a loro volta, inibiscono la trasmissione algogena spinale.

Azione analgesica degli oppioidi sulle vie inibitorie discendenti: Questa via discendente nel controllo del dolore è attivata per contrastare la via ascendente che porta l’informazione nocicettiva dalla periferia alla corteccia. Dalla corteccia discende una via di controllo del dolore che si ferma in alcune stazioni intermedie. Si ferma a livello del mesencefalo dove c’è la sostanza grigia periacqueduttale e poi a livello del bulbo dove c’è la zona rosso-ventrale, per poi arrivare al midollo. Questa via è attivata dagli oppioidi che hanno una duplice azione analgesica, bloccando la via ascendente e contribuendo all’attivazione della via discendente.

Modificazioni del tono dell’umore e proprietà gratificanti

Oltre ad un’azione antinocicettiva diretta, la morfina ed altri farmaci oppioidi riducono la componente emozionale del dolore, interagendo con recettori oppioidi presenti, in parte, a livello del sistema limbico. Alcuni pazienti provano un senso di irrealtà e di distacco dal mondo circostante. Questa componente, in alcuni casi, può essere utile nel controllo del dolore cronico. Tali effetti si possono associare, in alcuni pazienti, ad un senso di benessere e ad uno stato piacevole, sognante e rilassato.