Farmaci analgesici oppioidi

Metadone

Il metadone è un agonista μ a lunga durata d'azione (emivita di 25-52 ore). È impiegato come analgesico e per sopprimere la crisi da astinenza nei soggetti con dipendenza fisica da oppioidi usati a scopo voluttuario. Oltre agli effetti causati dagli oppioidi, si può presentare una marcata sedazione. È estesamente biotrasformato nel fegato. È costruito da una miscela racemica, che può anche bloccare i recettori NMDA del glutammato e la ricaptazione di monoammine. L'emivita così prolungata ne può facilitare l'accumulo con effetti depressivi sul sistema nervoso centrale. Sono stati segnalati casi di prolungamento del tratto Q-T (quando viene allungato, per una mutazione del canale del potassio, può causare una tachiaritmia a torsione di punta) dell'elettrocardiogramma e comparsa di aritmie con torsione di punta anche fatali. BUPRENORFINA – è un agonista parziale (causano una

modificazione conformazione dei recettori μ minorerispetto agli agonisti e legandosi ai recettori β impediscono il legame dell’agonista endogeno) dei recettori μe possiede un’elevata lipofilia. Una volta legatasi ai recettori oppioidi si dissocia lentamente (l’azioneanalgesia è in parte resistente al naloxone) e può comportarsi da antagonista nei confronti di un agonistapuro. Gli effetti collaterali sono quelli degli altri farmaci oppioidi (es. sedazione, nausea, vomito, sudorazione,cefalea). Dosi elevate possono prolungare il tratto Q-T dell’elettrocardiogramma. È utilizzata come analgesicoper il trattamento della dipendenza da oppioidi.

TRAMADOLO – è un debole agonista dei recettori μ ma l’attività analgesica è in parte dovuta all’inibizionedella ricaptazione di serotonina e noradrenalina = nella via discendente del dolore sono coinvolti gli oppioidied altri neurotrasmettitori quali

serotonina e noradrenalina. Con l'attivazione della via discendente si potenzia la liberazione dei neurotrasmettitori a livello del midollo spinale con blocco della via ascendente del dolore. Può causare sedazione, cefalea e, in alcuni soggetti, convulsioni. È stato riportato che può indurre dipendenza in pazienti precedentemente trattati con oppioidi. Non si deve somministrare con farmaci MAO inibitori o inibitori della ricaptazione delle monoamine. TAPENTADOLO – Mostra una lieve attività oppioide ed inibisce la ricaptazione della noradrenalina. È ritenuto simile al tramadolo per efficacia ed effetti collaterali. Sebbene non sia riportata un'attività di blocco della ricaptazione della serotonina, va usato con cautela con i farmaci inibitori della ricaptazione delle monoamine e dei MAO inibitori. Antagonisti degli oppioidi Questi composti hanno un'affinità elevata per i recettori μ e competono con gli agonisti per il

legame a questi recettori. Sono privi di attività intrinseca e non causano effetti farmacologici significativi in assenza di oppioidi ma bloccano l'analgesia e gli altri effetti prodotti dagli oppioidi. Si utilizzano per il trattamento del sovradosaggio da oppioidi e della sindrome da abuso di oppioidi.

NALOXONE - (farmaco salvavita) - Si somministra per via parenterale ed ha una breve durata d'azione (circa 1 ora); è in grado di antagonizzare rapidamente gli effetti degli agonisti oppioidi, normalizzando la respirazione, il livello di coscienza ed il diametro pupillare. Il soggetto che ha assunto una dose elevata di un oppioide si riprende rapidamente. Tuttavia, a causa della breve emivita, rispetto a quella di agonisti oppioidi come la morfina, l'azione dell'agonista ritorna prevalente con la ricomparsa della depressione respiratoria e del coma. Il naloxone sposta la morfina dal legame coi recettori oppioidi (da miosi a midriasi), finito

l'effetto del naloxone la morfina si può legare (ritorna la miosi) e se necessario si somministra nuovamente il naloxone per via parenterale. Quindi, il soggetto deve essere monitorato costantemente. In soggetti dipendenti da oppioidi, il naloxone può scatenare immediatamente una sindrome astinenziale. A bassi dosaggi il naloxone ed il suo derivato quaternario metil-naloxone (passa pochissimo o per niente la barriera ematoencefalica) sono impiegati per ridurre la stipsi da oppioidi assunti cronicamente. NALTREXONE – Possiede una lunga durata d'azione dopo somministrazione orale (circa 22-24 ore, va preso ogni giorno). Trova impiego nel trattamento della dipendenza da oppioidi, poiché sembra ridurre l'evenienza di recidive, dato che previene gli effetti prodotti dall'eroina e da altri oppioidi in quanto blocca i recettori. Usi terapeutici degli agonisti oppioidi Controllo del dolore: l'impiego clinico principale è per il controllodel dolore acuto ed intermittente o cronico. Un controllo inadeguato del dolore può avere conseguenze negative sulle funzioni fisiche e psichiche del soggetto. Seguendo le indicazioni dall'Organizzazione Mondiale della Sanità per il controllo farmacologico del dolore, gli oppioidi deboli (es. codeina e tramadolo) sono utilizzabili nel dolore di grado lieve-moderato; mentre gli oppioidi forti nel dolore grave o da moderato a grave. Questi ultimi, in relazione alla dose, inducono un'analgesia potente e graduabile; vanno sempre tenuti presenti gli effetti collaterali. Negli interventi chirurgici, morfina o fentanil si possono somministrare prima dell'intervento per via intratecale o epidurale. Per il controllo del dolore postoperatorio gli oppioidi si somministrano per via parenterale o orale. Il controllo del dolore oncologico richiede un approccio clinico integrato ed un monitoraggio costante del paziente. Gli oppioidi sono somministrati ad intervalli fissi ed in

Formulazioni che riducono il numero dei trattamenti, come quelle a lento rilascio o transdermiche ed in pazienti selezionati si somministrano per via intratecale mediante pompe da infusione. Anche la somministrazione di un analgesico potente, come il fentanil per via nasale o buccale, viene sfruttata per permettere un immediato sollievo del dolore che si può manifestare nell'intervallo tra una dose e l'altra. È previsto l'impiego degli oppioidi nel dolore cronico non oncologico mentre sono poco efficaci nel dolore neuropatico.

Dispnea: quando c'è un'alterazione respiratoria dovuta a edema polmonare ed insufficienza ventricolare sinistra, quando c'è un'insufficienza cardiaca del ventricolo sinistro e la gittata cardiaca è compromessa. La morfina è somministrata per via endovena nella dispnea da edema polmonare ed insufficienza ventricolare sinistra. È anche utile nel dolore da ischemia del miocardio.

(quando c'è il rischio di infarto con dolore immediato dell'angina) con edema polmonare; gli oppioidi sono controindicati nei pazienti con edema polmonare ma senza dolore severo.

Impieghi in anestesia: alcuni oppioidi, come il fentanil ed il sufentanil, sono usati in preanestesia per la loro azione sedativa ed analgesica. In associazione agli anestetici volatili ne riducono le concentrazioni necessarie per ottenere una anestesia adeguata. Bisogna tener presente la depressione respiratoria e la rigidità della parete toracica e del mesentere.

Alcune semplici regole d'uso degli agonisti oppioidi

Scelta dell'oppioide e della dose - Nel caso di una terapia cronica si suggerisce di iniziare con dosaggi bassi, aumentabili in base alla risposta del paziente e alla farmacocinetica dell'oppioide scelto. Sono preferibili gli oppioidi a lunga durata d'azione. Poiché lo stato stazionario viene raggiunto lentamente, è opportuno che sia

disponibile un oppioide somministrabile per via buccale o nasale, per trattare il dolore intenso che si può manifestare nella fase di titolazione iniziale.

Gestione degli effetti collaterali – I più comuni effetti collaterali che richiedono un intervento terapeutico sono la sedazione, la stipsi e la nausea. La sedazione e la nausea compaiono nelle fasi iniziali della terapia o quando si aumentano le dosi. La sedazione, qualora eccessiva, si può ridurre riducendo del 25% la dose di oppioide o aumentando l’intervallo tra le somministrazioni. Nei casi più gravi si può somministrare un stimolante centrale. La nausea ed il vomito possono richiedere l’uso di un antiemetico mentre per contrastare il rallentamento dello svuotamento gastrico si può impiegare un procinetico. Il prurito può essere risolto con un antistaminico. La stipsi può richiedere una modifica della dieta e l’uso di un lassativo. In alcuni casi, si

è utilizzato il metil-naloxone che blocca soltanto i recettori oppioidi periferici e non influenzal’analgesia centrale in quanto non passa la barriera ematoencefalica. La depressione respiratoria è un effetto avverso grave e di solito si presenta nelle somministrazioni in acuto di oppioidi, in pazienti mai trattati con tali farmaci. Nel corso della terapia cronica, si sviluppa rapidamente una tolleranza a tale effetto che chiaramente costituisce un problema clinico rilevante.

Tolleranza e Rotazione – Il trattamento cronico può ridurre l’efficacia analgesia degli oppioidi che richiede un aumento scalare della dose. Il passaggio da un oppioide ad un altro viene fatto per migliorare il controllo del dolore e limitare gli effetti collaterali. Questa procedura riduce lo sviluppo di tolleranza.

Recettori e peptidi oppioidi endogeni: Gli oppioidi endogeni sono peptidi presenti nel sistema nervoso e in diversi tessuti periferici che agiscono attraverso i recettori.

oppioidi μ, δ e κ. Questi sono ampiamente distribuiti nell’organismo e gli effetti farmacologici prodotti dagli oppioidi sono correlati con la densità e distribuzione di tali recettori, in particolare del recettore μ. I recettori oppioidi, in seguito ad una protratta esposizione ad un oppioide, sono soggetti ai processi di desensibilizzazione e sotto-regolazione (down-regulation) che possono limitare la risposta terapeutica. Sono state identificate diverse famiglie di peptidi oppioidi endogeni: le encefaline, le endorfine e le dinorfine, derivate per proteolisi da precursori ad alto peso molecolare. La prepro-encefalina dà origine alla met-encefalina e alla leu-encefalina; la proopiomelanocortina dà origine alla β-endorfina e la preprodinorfina genera le dinorfine. Più recentemente, sono state identificate le endomorfine e la nocicettina, implicata in attività sia procheantinocicettive. I peptidi oppioidi, ad eccezione delle

recettori δ. Le endomorfine sono peptidi endogeni che agiscono come oppioidi endogeni nel sistema nervoso centrale. Sono coinvolte nella regolazione del dolore, dell'umore e del comportamento. Le endomorfine sono prodotte nel corpo in risposta a determinati stimoli, come lo stress o l'esercizio fisico intenso. Il loro legame ai recettori oppioidi produce effetti analgesici e di benessere.