Farmaci per la terapia del dolore: oppioidi

FARMACI USATI NELLA TERAPIA DEL DOLORE

FANS (analgesici non oppioidi: acido-acetilsalicilico, ibuprofene, Diclofenac), analgesici oppioidi e farmaci adiuvanti. In base al dolore la terapia è diversa:

• Dolore lieve con durata limitata nel tempo: FANS ± adiuvanti per un periodo massimo di 7-10 giorni, quando i FANS non sono più efficaci (a causa dell'effetto tetto).
• Dolore moderato: oppioidi deboli ± FANS ± adiuvanti.
• Dolore severo: oppioidi forti ± FANS ± adiuvanti.

ANALGESICI OPPIOIDI

Un oppioide è una sostanza che ha effetti farmacologici simili a quelli della morfina. Sono classificati in:

• Naturali: sono gli alcaloidi contenuti nell'Oppio. I principali sono morfina, codeina, tebaina.
• Semisintetici: diacetilmorfina, buprenorfina, idromorfone, ossimorfone, idrocodone, ossicodone, ecc.
• Sintetici: fentanyl, meperidina (petidina).

metadone, tramadolo, tapentadolo, destropropossifene, ecc

Peptidi oppioidi endogeni: sono sostanze prodotte dall'organismo che si legano ai recettori oppioidi, anche se hanno una struttura diversa da quella della morfina o di altri oppioidi. Si dividono in: encefaline (met-encefalina e leu-encefalina), endorfine (β-endorfina), dinorfine, endomorfine

RECETTORI OPPIOIDI: sono recettori accoppiati a proteine G inibitorie (G /G ) che inibiscono l'adenilato-ciclasi. Questo comporta:

• A livello presinaptico l'inibizione dell'apertura dei canali del Ca voltaggio-dipendenti, perciò diminuisce l'ingresso di Ca nelle cellule e riduce il rilascio di neurotrasmettitori.
• A livello postsinaptico la stimolazione dell'apertura dei canali del K aumenta l'uscita di K dalle cellule, iperpolarizza la membrana e allontana il potenziale di membrana dal valore soglia, diminuendo la probabilità che la

La cellula genera un pda (riduzione dell'eccitabilità neuronale). Ci sono 3 tipi di recettori oppioidi (μ, δ, κ) localizzati sia nel SNC che nel SNP (soprattutto a livello GI).

μ: analgesia sopraspinale, depressione respiratoria, miosi, ridotta motilità GI (stipsi), euforia, sedazione, nausea e vomito, ipotensione, bradicardia.

κ: analgesia spinale, depressione respiratoria, disforia, sedazione, miosi, effetti psicotomimetici.

δ: analgesia spinale, ridotta motilità GI.

Per ciascun recettore esistono numerosi sottotipi che hanno attività specifiche: ad esempio i recettori μ sono responsabili dell'analgesia sopraspinale, mentre i recettori μ mediano la depressione respiratoria.

LOCALIZZAZIONE DEI RECETTORI OPPIOIDI in base alla funzione che mediano

Analgesia: sostanza gelatinosa del CP del MS, PAG, nucleo del rafe magno, talamo

Respirazione, tosse, nausea-vomito, diametro pupillare: parte ventrale del tronco

1. encefalicoSecrezione endocrina (LH, FSH, ACTH, ADH, GH, prolattina) ipotalamo
2. Comportamento e umore sistema limbico (gratificazione, euforia e disforia, affettività) (ippocampo, amigdala, nucleo accumbens)
3. Analgesici oppioidi:
   • AGONISTI PURI: agiscono sul R in modo massimale per la buona AI morfina, codeina, ossicodone, fentanyl, meperidina, metadone, tramadolo.
   • AGONISTI PARZIALI: agiscono sul R in modo sub-massimale per la debole AI buprenorfina.
   • AGONISTI/ANTAGONISTI: agiscono su + R e possono comportarsi da agonisti o antagonisti a seconda del Rago/Ant Pentazocina.
   • ANTAGONISTI: occupano il R senza attivarlo; spiazzano gli agonisti utili nel sovradosaggio Naloxone, Naltrexone.
4. MECCANISMO D'AZIONE: Gli oppioidi causano analgesia agendo a livello:
   • Sopraspinale: attivano le vie discendenti inibitorie: l'attivazione dei R μ espressi sugli interneuroni GABA-ergici della PAG inibisce il rilascio di GABA, con conseguente riduzione degli effetti inibitori.

aumento del rilascio di 5HT e NA, che attivano le vie discendenti inibitorie

Spinale: inibiscono la trasmissione del dolore direttamente nel CP del MS: gli oppioidi

agiscono nella sostanza gelatinosa, dove i recettori oppioidi sono maggiormente concentrati e dove terminano le fibre afferenti Aδ e C

l'attivazione dei recettori μ, δ, κ sulle terminazioni presinaptiche delle fibre Aδ e C

inibisce l'apertura dei canali del Ca voltaggio-dipendenti

riduzione del rilascio di neurotrasmettitori eccitatori (glutammato, sostanza P)

blocco della trasmissione dello stimolo nervoso al talamo

L'attivazione dei recettori μ sui neuroni postsinaptici del CP (2° ordine) stimola

l'apertura dei canali del K di potenziali postsinaptici

iperpolarizzazione

insorgenza di inibitori

diminuzione dell'eccitabilità dei neuroni di 2° ordine che di conseguenza diminuiscono la scarica ai centri cerebrali superiori. Allontana dal

potenziale soglia.

PERIFERICO: inibiscono l'eccitazione delle terminazioni nervose periferiche soprattutto quando il dolore è associato all'infiammazione (c'è un'aumentata sensibilità delle terminazioni nervose iperalgesia)

USI TERAPEUTICI: Analgesia, diarrea, edema polmonare acuto (dispnea). Gli analgesici oppioidi sono i farmaci più importanti per il trattamento del dolore cronico da cancro. Si dividono in:

Oppioidi deboli: codeina, tramadolo, tapentadolo, destropropossifene - dolore moderato

Oppioidi forti: morfina, fentanyl, meperidina, metadone, buprenorfina, idromorfone, ossicodone - dolore severo

La differenza principale è che gli oppioidi deboli, così come i FANS, hanno un effetto tetto, per cui oltre una certa dose non aumenta più l'effetto analgesico, ma aumentano solo gli effetti collaterali, perciò si deve passare a F più potenti. Invece gli oppioidi forti non hanno un effetto tetto.

ciò non esiste una dose massima e si può aumentare la dose finché il dolore non scompare; pertanto risultano efficaci anche per dolori molto intensi. OPPIOIDI FORTI MORFINA: è l'alcaloide più attivo e maggiormente presente nell'Oppio. Analgesico di prima scelta nel dolore grave da cancro. Possiede tutti gli effetti tipici degli oppioidi. È un potente agonista dei recettori principalmente μ, ma anche δ e κ. È una molecola idrofila e pertanto attraversa lentamente la barriera emato-encefalica, con un tempo di emivita di 3 ore. Ha una bassa biodisponibilità per via orale: una parte viene metabolizzata a livello epatico, dove viene coniugata con acido glucuronico dando origine a due metaboliti: la morfina-3-glucuronide, che è priva di effetti farmacologici, e la morfina-6-glucuronide, che ha una potenza 4 volte superiore a quella della morfina. Viene eliminata per via renale (in caso di insufficienza renale, ridurre le dosi). Viene somministrata per via orale, rettale, intramuscolare, endovenosa, sottocutanea ed epidurale.

viaorale esiste, soprattutto come morfina solfato, inFormulazione a rilascio rapido: sciroppo o soluzione orale azione rapida e di breve durata. Utile in caso di necessità per i pz in trattamento con le formulazioni a rilascio lento

Formulazione a rilascio lento (cpr): lunga durata (12h vs le 4h)  elimina il disaggio della somministrazione notturna

DIACETILMORFINA (eroina): profarmaco che viene deacetilato nel SNC per formare morfina.Ritirata dal commercio per il suo potenziale tossicomanigeno. Altri derivati semisintetici sonopiù liposolubili della morfina, perciò hanno un’azione più rapida e un > potere analgesico.

METADONE: è una miscela racemica: la forma L è responsabile dell’attività analgesica,mentre la forma D è più specifica come antitussigeno. È un potente agonista dei recettori μ, è6/7 volte più potente, > lipofilia e con > durata rispetto la morfina. Ottima biodisponibilitàorale,

elevato L F-P e la quota legata funge da riserva di farmaco lunga emivita e rischio diaccumulo. Uso nel dolore cronico post-operatorio stesse vie d’uso della morfina,

FENTANYL: derivato della Meperidina, potente agonista dei R è 100 volte + potente dellaMorfina. Elevata lipofilia, emivita breve (2-4h) e viene usato per via im, ev, transdermica(cerotto: Durogesic: ci mette 24g per raggiungere lo stato stazionarioattenzione a sindrome di, transmucosale ed epidurale no per os perché ilastinenza se in trattamento con altri oppioidi)70% del F subisce l’effetto di 1° passaggio. Derivati del fentanyl: alfentanil, sufentanil,remifentanil.

BUPRENORFINA: agonista parziale dei R μ e δ e un antagonista dei R κ. È 25-20 volte +potente della morfina ma meno efficace. A basse dosi mostra un’azione agonista, mentre adalte dosi si comporta come antagonista e, se somministrata insieme ad un agonista puro, neantagonizza gli effetti.

Buon assorbimento per os, tuttavia induce allucinazioni e vomito che impediscono di utilizzare appieno le sue proprietà analgesiche. Ha un'emivita breve (3 h). Alledosi terapeutiche non si manifesta l'effetto tetto, che compare a dosaggi > 4 mg al giorno. Incaso di sovradosaggio il naloxone non è sufficientemente efficace nel risolvere un'eventualedepressione respiratoria, perciò è necessario l'impiego di altri farmaci. Uso come soluzioneiniettabile, cpr sublinguali e cerotto transdermico OPPIOIDI DEBOLI: sono tutti μdebole agonisti dei R CODEINA: alcaloide naturale dell'oppio, 10 volte meno potente della morfina. Ha una buonabiodisponibilità per os, subisce metabolismo epatico (il 10% demetilato a morfina). È l'oppioide più utilizzato come antitussigeno. Viene spesso associata al paracetamolo (Tachidol)→sinergia. Derivati della codeina: idrocodone, ossicodone. TRAMADOLO: derivato della codeina,

debole agonista dei R ed è anche in grado di inibire il reuptake di 5HT e NA (come i TCA, perciò il Tramadolo può agire anche come antidepressivo). Questo particolare meccanismo d'azione potrebbe spiegare la minore tendenza del tramadolo a indurre depressione respiratoria e tolleranza.

TAPENTADOLO: stesso meccanismo d'azione del Tramadolo. Indicazioni d'uso: cervicalgie, dolori articolari-ossei-postoperatori-da colica- da cancro-ostetrico-toracico (compresi angina e infarto).

DESTROPROPOSSIFENE: Potenza simile alla codeina ma durata d'azione lunga come il Metadone. In genere è associato ai FANS.

EFFETTI COLLATERALI: negli oppioidi deboli gli effetti collaterali sono meno importanti rispetto agli oppioidi forti. Euforia o disforia (solo sui recettori κ).