Farmacologia: Etanolo

Benzodiazepine

Il GABA è il principale NT inibitorio presente sia a livello centrale che periferico. È un amminoacido, l'acido gamma-ammino-butirrico, e viene sintetizzato dall'enzima GAD, glutammato decarbossilasi, che appunto decarbossila l'acido glutammico in GABA, il quale viene invescicolato contro gradiente di concentrazione dalle cellule sinaptiche e rilasciato per esocitosi. Il GABA viene metabolizzato attraverso la GABA T in semialdeide succinica che può essere riutilizzata per la sintesi del succinato nel ciclo di Krebs.

Il GABA si trova ubiquitariamente presente a livello del SNC, ma è presente anche a livello neuronale ed è presente anche a livello Pirale. È un neurotrasmettitore che non è soltanto presente nei neuroni, ma anche negli altri tipi cellulari sul nervoso centrale. Le strutture dove è maggiormente presente il GABA sono:

• Substantia nigra
• Caudato – putamen
• Lo striato (striato nigrale e lo striato pallidale), le vie efferenti del corpo striato che è quello dove arrivano le innervazioni dopaminergiche, quelle terminazioni che si denervano in seguito a parkinsonismo. Sono le innervazioni dopaminergiche che originano dalla sostanza nera nella trasmissione encefalica nell'area A9 e innervano le cellule GABAergiche. I neuroni del Caudato sono GABAergici, i neuroni dell'Accumbens sono GABAergici. Il 99-98% dei neuroni del corpo Caudato del nucleus Accumbens sono neuroni GABAergici di proiezione.
• Globus pallidus
• Ipotalamo
• Corpi quadrigemini
• Cervelletto
• Corteccia cerebrale
• Ippocampo
• Ponte
• Bulbo
• Midollo allungato
• Cellule gliali

Questa loro localizzazione è importante perché ippocampo, corteccia e midollo allungato, si prendono queste tre perché l'ippocampo ha funzioni memoniche ha una fortissima componente GABAergica giocata dal punto di vista di substrato anatomico nei circuiti ippocampali. Corteccia: attività di sincronizzazione dell'elettroencefalogramma, attività del sonno, funzioni del controllo ritmo sonno-veglia e midollo allungato controllo delle funzioni vegetative. I barbiturici che agiscono attraverso il recettore canale GABA-A in particolare possono dare morte per depressione respiratoria. Tra i barbiturici, alcool etilico, benzodiazepine esiste una possibile interazione di tutti gli effetti di potenziamento che può compromettere le funzioni vitali. Questo è dovuto alla presenza di tanti recettori e neuroni GABAergici in queste strutture anatomiche deputate al controllo delle funzioni vegetative, delle funzioni vitali.

Caudato putamen. I corpi cellulari delle cellule che compongono questa struttura qui sono date da cellule GABAergiche le quali possono dare delle proiezioni dirette o indirette al centro mesoencefalico. La proiezione diretta per via striata nigrale GABAergica, la proiezione indiretta perché hanno stazioni intermedie, la via striato pallidale il quale a sua proietta alla substantia negra e poi subito dopo al sub talamo con la substantia negra. Queste due vie diretta e indiretta, con la caratteristica di essere una diretta per via inibitoria e l'altra per via indiretta eccitatoria hanno la funzione di avere freni opposti. Da una parte c'è un freno per via diretta la attivi e freni dall'altra; stai frenando un sistema che eccita, quindi se attivi questa via stai inibendone l'azione. Le due vie hanno una convergenza da un punto di vista degli effetti: una inibisce i neuroni vitali, l'altra inibisce qualcosa che eccita, però l'attivazione di queste due vie da parte della dopamina è diversa perché in un caso la dopamina stimola una via e nell'altro caso la inibisce. Quindi la stessa dopamina a seconda che agisca sui neuroni, su dei recettori che sono localizzati in maniera indifferenziata sulla via diretta e via indiretta fa due cose opposte sul movimento. I neuroni ippocampali, i neuroni corticali, i neuroni gabaergici sono molto importanti nell'attività per esempio peptide oppioide sia a livello ippocampale sia che a livello corticale. che ha portato alla comparsa di determinati sintomi.

Quando noi ad un alcoolista togliamo l'etanolo togliamo un farmaco che in quantità sopramassimalista stimolando una via inibitoria e frenando una via eccitatoria. Se noi togliamo l'etanolo, la via eccitatoria è il Glutammato perché l'etanolo spinge sul GABA e frena sul glutammato, inibisce l'azione del Glutammato eccitatoria e potenzia la trasmissione inibitoria. Quando un soggetto alcolista è esposto la conduzione eccitatoria viene inibita e potenziata. Quando si toglie con l'astinenza l'alcool, quindi l'azione su queste due vie opposte, si ha uno stato di ipereccitazione, cioè si ha un effetto legato alla perdita di tono inibitorio sulla trasmissione glutammatergica che risulta che cosa in tremori e convulsioni che il grado più elevato della sindrome da crisi da astinenza da alcool etilico. Quindi la funzione GABAergica con l'alcool in questo contesto particolare dipendenza-astinenza, oppure la funzione GABAergica che è impoverita nelle crisi convulsive e la funzione glutamatergica che è uno degli eventi chimici di crisi convulsive sono il target dei farmaci per le crisi epilettiche. Le benzodiazepine e i barbiturici agiscono attraverso il potenziamento della trasmissione GABAergica che spegne l'eccessiva trasmissione eccitatoria delle diverse forme convulsive.

Recettori GABAergici

I recettori GABAergici si distinguono in:

• GABA-A
• GABA-B
• GABA-C

Si distinguono anche in recettori ionotropici (accoppiati a proteine canale) e recettori metabotropici (accoppiati a proteine G). I recettori GABA-A GABA-C sono ionotropici, e quelli GABA-B metabotropici.

Recettore GABA-A

Il recettore GABA-A è sensibile all'azione della bicucullina e del GABA perché hanno un sito di legame per il GABA e farmaci GABA-mimetici (muscimolo & bicucullina). Subunità beta. Hanno anche un sito di legame per le benzodiazepine che può essere riconosciuto anche dagli agonisti inversi e dagli antagonisti competitivi. Subunità alfa, beta, gamma. Le benzodiazepine agiscono solo se è presente il GABA, i barbiturici invece agiscono operosamente nel canale. La potenza delle BDZ è data dalla presenza di neurotrasmettitore. Hanno anche un sito di legame per i barbiturici e per l'etanolo.

I recettori GABA-A sono recettori gabaergici che possono essere ancora classificati in base all'affinità dei loro ligandi, e possono essere distinti in recettori GABA-A che si legano a muscimolo e bicucullina. Sono rispettivamente un GABA agonista e un GABA antagonista. L'attivazione del sito di legame delle BDZ favorisce l'interazione del GABA e dei barbiturici col proprio sito di legame. I barbiturici, al contrario delle benzodiazepine, possono potenziare il flusso di ioni cloro anche in assenza di GABA. La picrotossina ed il TBPS (antagonista diretto ed allosterico rispettivamente sul sito dei barbiturici) bloccano la funzione del canale ionico e producono effetti opposti ai barbiturici (ansia, convulsioni).

L'attivazione del sito di legame delle benzodiazepine, invece, favorisce l'interazione sia del GABA che dei barbiturici col proprio sito di legame. Anche questo è un concetto molto importante perché è alla base del concetto del potenziamento è preferibile, consigliato bere alcool in concomitanza con l'assunzione di farmaci benzodiazepinici ed è sconsigliato in bevande alcooliche in concomitanza con i barbiturici perché si c'è un effetto di potenziamento delle due perché si passa attraverso una modulazione della funzione GABAergica che agisce a questi due livelli del sito canale GABA A.

Flumazenil è un farmaco antagonista sul sito delle BDZ, può antagonizzare sia l'effetto dei modulatori positivi sia negativi, viene utilizzato come antidoto. Quindi, il GABA-A è un canale per il cloro, antagonizzato dalla bicucullina; è il recettore inibitorio del SNC. Aumentando la conduttanza al cloro provoca una iperpolarizzazione della cellula che si allontana dal potenziale soglia. Contiene siti di legame per benzodiazepine, barbiturici, etanolo e alcuni neurosteroidi. È formato da 5 subunità, alfa2beta2gamma, e il GABA si lega nella subunità beta mentre le BDZ nella alfa, e l'interazione con il ligando provoca la modificazione conformazionale della subunità beta, con un aumento dell'affinità del recettore per il GABA.

Recettori GABA-B

Per quanto riguarda i recettori gaba-b sono recettori metabotropici accoppiati a proteine G di tipo inibitorio e inibiscono l'adenilato ciclasi. Sono insensibili all'azione della bicucullina e dei GABA-mimetici ( muscimolo e bicucullina), attivati in modo stereospecifico dal GABA e dal Baclofen, non sono modulati dalle benzodiazepine o dai barbiturici, non sono associati al canale al cloro, sono recettori sia neuronali che gliali, a livello centrale sono sia pre che post-sinaptici (corteccia cerebrale, ippocampo, SN, VTA, ipotalamo e cervelletto). La stimolazione di questi recettori causa effetti ormonali, effetti comportamentali ed effetti cellulari.

L'effetto del Baclofen che agisce sui gaba-b ha suscitato interesse nella sperimentazione dei farmaci che vanno a contrastare le dipendenze. Alla base di ciò c'è la loro capacità di prevenire il rilascio di dopamina nell'accumbens rispetto a nicotina, morfina e coca. Vale anche per l'etanolo. Il Baclofen prevenisce l'azione delle sostanze d'abuso sulla trasmissione dopaminergica. Quindi le proprietà di questi composti sono interessanti per uno sviluppo clinico, questo è avvenuto anche per gli antagonisti dei recettori 5-HT3.

I recettori GABA B sono presenti a livello della corteccia cerebrale, ippocampo, sostanza nera (pigmento encefalico nell'area A9), VTA, ipotalamo e cervelletto. Negli effetti comportamentali abbiamo catatonia (compromissione motoria), effetto ansiolitico, effetto epilettico, effetto di compromissione della memoria, effetto sulla regolazione del tono vascolare, previene o riduce la sintomatologia di astinenza da diazepine o da astinenza da etanolo. Pretrattare con baclofen stimola i recettori GABA B e previene l'effetto della nicotina attraverso la modulazione del farmaco sui neuroni dopaminergici, potrebbe, attraverso una liberazione centrale di catecolamine, essere efficace nel ridurre il consumo di tabacco. Baclofen combinato a morfina toglie la capacità di quest'ultima di rilasciare dopamina nel nucleus accumbens. I meccanismi effettori associati sono il sistema dell'adenilato ciclasi e i canali del calcio e del potassio. In seguito alla loro attivazione, questi recettori provocano diminuzione della conduttanza del calcio e aumento di quella del potassio nelle membrane cellulari.

Recettori GABA-C

I recettori gaba-c per quanto riguarda la farmacologia dell'etanolo e delle benzodiazepine sono poco interessanti. Sono recettori canale insensibili al muscimolo, al Baclofen, alla bicucullina; legano GABA ma non riconoscono i ligandi dei GABA-A e GABA-C. I GABA-C riconoscono il Baclofen (p-clorofenil-gaba), capostipite dei ligandi dei recettori gaba-b, interessante perché è un composto che ha la sua sterospecificità.

Le benzodiazepine

Le benzodiazepine aumentano l'effetto del neurotrasmettitore acido gamma-aminobutirrico (GABA) a livello del recettore GABA A, accrescendo quindi le sue proprietà sedative, ipnotiche, ansiolitiche, anticonvulsive, anestetiche e miorilassanti. Alte dosi di molte benzodiazepine più breve durata d'azione possono anche causare amnesia anterograda e la dissociazione. Queste caratteristiche rendono oggi utili le benzodiazepine nei trattamenti di breve durata per stati gravi di ansia, insonnia, agitazione, convulsioni, spasmi muscolari, astinenza da alcol e come premedicazione per le procedure mediche o dentistiche.

Le benzodiazepine sono classificate sia come a breve, intermedia o lunga durata d'azione. Quelle ad azione breve e intermedia sono preferite per il trattamento dell'insonnia e hanno maggior probabilità di creare dipendenza; le benzodiazepine ad azione prolungata sono raccomandate per il trattamento dell'ansia. Le BDZ derivano tutte dal diazecloroepossido, che ha dei sostituenti in posizione R2 un NCH e in posizione R7 il cloro. Tutti gli altri sono derivati più o meno complessi di questa struttura.

Le BZP possono essere distinte in agonisti completi, parziali, inversi e antagonisti. Questa caratteristica conferisce proprietà di avere diversi effetti su uno stesso recettore. Gli agonisti completi sono anticonvulsivanti, gli inversi sono pro convulsivanti. Le benzodiazepine hanno sostituito in buona parte l'uso dei barbiturici, vista la loro minore quantità di effetti collaterali. Esse, infatti, sono solitamente sicure ed efficaci nei trattamenti a breve termine, anche se talvolta può verificarsi un deterioramento cognitivo e effetti comportamentali paradossi, come eccessiva aggressività o disinibizione. Una minoranza di persone può incorrere in peggioramenti dell'agitazione o del panico.

L'utilizzo a lungo termine è controverso a causa delle preoccupazioni circa gli effetti collaterali psicologici e fisici, la diminuzione dell'efficacia, la dipendenza fisica e l'astinenza. Per via degli effetti avversi associati con l'uso a lungo termine, la sospensione dall'assunzione, in generale, porta a...