Farmacologia: Etanolo

ETANOLO.

L’etanolo non ha applicazioni terapeutiche se non per guarire dall’avvelenamento da metanolo,

più che altro viene utilizzato come automedicazione.

Lo sciroppo per la tosse VICKS contiene amminomal che deve veicolare la tiofillina

( broncodilatatore), 3 dosi di amminomal corrispondono a 3 bicchieri di vino all’alcol test.

Pazienti trattati con disulfuram non possono prendere questo sciroppo.

Gli effetti dell’etanolo vanno in crescendo da una modificazione minimale del comportamento

come la disinibizione fino alla sedazione a dosi molto alte. E’ infatti una sostanza bifasica: a

basse dosi causa aumento della loquacità e socialità ed è quindi stimolante; ad alte dosi è

rilassante e sedativo e si va incontro a uno stato di intossicazione che manifesta uno stato di

compromissione motoria. Esercita la sua funzione sulla formazione reticolare inibitoria contro

gradiente encefalico, infatti disinibisce il comportamento.

C’è un andamento progressivo di effetti documentato con le alcolemie, calcolo della

concentrazione di alcool nel sangue. A basse dosi un individuo normale trova un sollievo dallo

stato ansioso, disinibizione comportamentale, aumentando la dose arriva ad uno stato di

sedazione comportamentale, stato di ipnosi, questo stato scivola in uno stato anestesia con perdita

di coscienza, come e morte.

La disinibizione diventa significativa a 0,08 g%, anche se porta ad una compromissione di giudizio,

cognitiva e motoria. Si arriva poi ad una marcata atassia, compromissione dei tempi di reazione

motori, black outs di coscienza sino alla dose letale che è 0,40 g%.

L’assorbimento dell’etanolo avviene nel tratto gastro-intestinale ed è condizionato da diversi fattori,

sesso, specie, presenza o meno di diversi enzimi a livello gastrico ed epatico; questo determina e

condiziona le qualità con cui si distribuisce nel sangue. È condizionato anche dalla quantità di

alcool consumata, dalla concentrazione di alcool nella bevanda, dalla velocità con cui si è

consumato, dallo stato di riempimento dello stomaco e dal contenuto dello stomaco. È un fattore

questo che determina l’attività degli enzimi gastrici, bere a stomaco vuoto fa sentire maggiormente

gli effetti, avere nello stomaco un maggior numero di grassi piuttosto che di amidi fa si che parte

dei grassi fungano da matrice di reazione con l’etanolo ed è quindi rallentato l’assorbimento. Ci

sono quindi numerose condizioni intrinseche ed estrinseche che condizionano l’assorbimento

intestinale.

La distribuzione è molto rapida e facilitata perché è una molecola altamente lipofila, ed è altamente

proporzionale al grado di alcool nei tessuti. Dipende dal grado di vascolarizzazione, organi ad alto

flusso sanguigno si equilibrano velocemente col sangue, come cervello, fegato, polmoni e reni.

Mentre invece quelli a basso grado di irrorazione si equilibrano più lentamente, come muscoli.

Attraversa la barriera placentare, ed è molto importante perché può portare alla sindrome fetale

alcolica. Porta ad una serie di disfunzioni a livello del feto.

Il metabolismo è estremamente importante, perché è responsabile degli effetti tossici e in parte di

alcuni aspetti farmacocinetici. Una parte del metabolismo passa a livello gastrico, ci sono

differenze degli enzimi tra uomo e donna, nell’uomo c’è una maggior concentrazione di alcool

deidrogenasi ADH, e questo fa si che l’uomo sia meno sensibile della donna agli effetti, dove è

presente un livello ematico maggiore. I principali sistemi enzimatici del metabolismo sono due, le

ADH, NAD dipendenti, enzima citosolico, converte l’80-85% dell’alcool in acetaldeide. Un altro

sistema importante è il sistema dell’ossidazione microsomiale MEOS, che è a livello del reticolo

endoplasmatico liscio, ed è quello responsabile della tolleranza metabolica all’etanolo. Questo

concorre a consentire di aumentare il carico di etanolo perché una quota di etanolo minore è

disponibile per gli effetti. Un altro enzima importante è la aldeide deidrogenasi, NAD dipendente,

responsabile del metabolismo del 75% dell’etanolo. Composti come Disulfiram e Cyanamide,

Sodium azide e 3-Amino-1,2,4-triazolo (3AT) che sono inibitori rispettivamente di ALDH, delle

catalasi che trasformano l’acool in acetaldeide, e sono importanti nelle terapie dell’alcolismo. La

catalasi è importante a livello centrale.

etanolo  acetaldeide  acetato. Qui abbiamo le ADH, il MEOS, le catalasi e un ulteriore

meccanismo di ossidazione enzimatica che sfrutta l’acqua ossigenata e il ferro. C’è anche un

meccanismo di ossidazione che passa per la formazione di esteri etilici degli acidi grassi; l’etanolo

entra nella reazione di conversione in esteri degli acidi grassi. Poi ci sono le reazioni che

interessano le aldeidi, con ALDH, aldeidi ossidasi e MAOS.

L’eliminazione avviene prevalentemente avviene nel fegato metabolizzata, e in parte immodificata

nell’espettorato, urine, polmone, sudore, lacrime e saliva.

Ci sono evidenze che coinvolgono il sistema peptide oppioide endogenO nell’azione dell’alcool,

molti degli effetti motivazionali e la dipendenza dall’alcool sono mediati da un mancato rilascio di

peptidi oppioidi endogeni e gli antagonisti (naloxone, nanotrintolo, nantrexone, hanno tutti i

recettori μ e δ e prevengono alcuni effetti dell’alcool, prevengono la capacità dell’alcool di dare

dipendenza. Il nantrexone è uno degli agenti terapeutici per il trattamento per l’alcolismo efficace

per ridurre la disassuefazione e per prevenire le ricadute. L’alcool facilita il rilascio di peptidi

oppioidi endogeni, l’alcool non agisce sui recettori oppioidi, non ci sono evidenze che dicano che

l’alcool vada ad agire sui recettori peptidi oppioidi endogeni, facilita il rilascio. La Naloxonazine è

un antagonista dei recettori oppioidi μ1, prettrattare gli animali con la Naloxonazine toglie l’effetto

dell’etanolo. Sotto l’effetto dell’etanolo e sotto l’effetto dell’etanolo con il pretrattamento

dell’antagonista dei μ1. Anche il nantrexone previene l’aumento di dopamina per etanolo (stesso

discorso per il Muscimolo), vuol dire che se noi diamo la naloxonazina va a tappare i recettori μ,

siccome i recettori μ sono molto importanti perché l’alcool fa qualcosa di sicuro sui recettori

dopaminergici e lo fa probabilmente anche attraverso i recettori μ, ma non va sui recettori μ perché

sui recettori μ vanno i peptidi oppioidi endogeni se noi tappiamo i recettori per i peptidi oppioidi

endogeni con il naltrexone togliamo l’alcool, quella via che passa attraverso di loro per stimolare i

nucleus Accumbens qualcosa che è

recettori dopaminergici. L’alcool fa sulla dopamina del

controllata dai recettori 5HT3, se noi tappiamo con un antagonista i recettori 5HT3 (i recettori

per la serotonina) i recettori canale sono localizzati abbondantemente nell’area ventrale

tegmentale e che hanno in media una funzione eccitatoria della serotonina. Se noi togliamo il

tono serotoninergico mediato dai recettori 5HT3 togliamo all’alcool la capacità di stimolare il

rilascio di dopamina nel Nucleus Accumbens.

All’etanolo possono essere riconosciuti sia effetti farmacologici che tossicologici. Alcuni effetti

riguardano il sistema cardiovascolare, altera l’equilibrio delle lipoproteine plasmatiche migliorando

il rapporto HDL  LDL. Questo è un fatto considerato positivo. Determina però ipertensione, effetti

diuretici dovuti all’inibizione del rilascio di vasopressina, effetti ipotermizzanti; è un aspetto

importante, bere in una situazione di grande freddo comporta un aggravamento delle condizioni. A

livello del sistema gastrointestinale l’etanolo causa esofagiti, gastriti, disturbi intestinali e

pancreatiti. Sulla funzione sessuale diminuisce libido ed impotenza maschile.

Al vino rosso vengono attribuiti effetti protettivi sul cuore, questi effetti non sono attribuibili tanto

all’etanolo in quanto tale, quanto agli effetti dei flavonoidi presenti nel frutto.

Causa tossicità cardiaca a dosi superiori rispetto a quelle della dieta mediterranea.

Ci sono alcuni disturbi neurologici molto importanti, come la encefalopatia di Wernike, la sindrome

Korsakoff, malattia di Marchiafava-Bignami e la mielosi pontina centrale. Questi disturbi sono

dovuti al fatto che l’etanolo interferisce con la sostanza bianca centrale. Si ha perdita o disfunzione

della sostanza bianca, degenerazione del corpo calloso che si manifestano in una serie di effetti

neurologici e psichiatrici. Deficit cognitivo, della memoria, demenza, encefalopatie, incapacità di

coordinamento motorio, e questi sono i disturbi neurologici centrali. Poi ci sono una serie di disturbi

neurologici di tipo periferico, che sono delle neuropatie, che vengono attribuite alla mancanza di

alimentazione appropriata dovuto all’utilizzo cronico di etanolo. L’etanolo porta con se un alto

contenuto calorico a fronte di un impoverimento della dieta, chi utilizza alcool cronicamente

introduce un alto potere calorico che non soddisfa il fabbisogno energetico dell’organismo. Porta

contemporaneamente ad un impoverimento di quelle sostanze come le vitamine che devono

essere introdotte con la dieta variata, e questo porta a dei disturbi della malnutrizione,

conseguenza dell’intossicazione cronica. Si manifestano anche in neuropatie.

Per quanto gli effetti teratogeni sul feto si parla di FAS. Questa è caratterizzate su una serie di

conseguenza che si verificano sul feto, che dipendono dalla durata di esposizione all’alcool o

all’acetaldeide. Si hanno delle malformazioni molto evidenti; cervello e alterazioni morfologiche

sono drammatiche. Si possono avere anomali facciali dovute a piccole fessurazioni palpebrali e

sulla fossa nasale. Altri disturbi sono di tipo neurologico e cognitivo, anomalie legate al ritardo

mentale, demenza, disturbi neurologici, microencefalia, anomalie dell’orecchio interno. I

meccanismi ipotizzati sono l’attività mutagena della acetaldeide, modificazione della fluidità delle

membrane cellulari (slide 53 54 55).

Una modalità per misurare la dipendenza dal fumo di sigaretta era compilare un questionario (slide

57), anche per l’alcool per capire se si è in uno stato di dipendenza si può rispondere a dei

questionari. Domande tipo sono “hai mai pensato di ridurre il consumo di bevande alcoliche?”, ‘è

mai capitato che un suo conoscente abbia mai fatto osservazioni sul suo consumo di alcool?’, ‘ha

mai pensato di bere troppo?’, ‘le è mai capitato di bere alcool la mattina?’. Queste domande fanno

riferimento ad una