Farmacologia e tossicologia - sistema purinergico

Il tipo P2 , diviso in due famiglie P2X e P2Y distinte secondo il meccanismo d'azione ,

la farmacologia e la clonazione molecolare

P2X sono recettori ionotropici, quando attivati si ha la loro apertura che permette

passaggio dei cationi Na, K + e Ca +2 . E 'diviso in sette membri ( P2X1 - 7 ) , che

sono distribuiti nei neuroni , glia e cellule muscolari lisce.

P2Y sono recettori metabotropici accoppiat a proteine G e sono stati funzionalmente

descritti otto membri ( P2Y1 , P2Y2 , P2Y4 , P2Y6 , P2Y11 , P2Y12 , P2Y13 e P2Y14

) , che hanno una vasta distribuzione nei tessuti e sistemi , come ad esempio

vascolare , nervoso e cardiaco

In situazioni fisiopatologiche il rilascio dalle cellule purinergiche e l’espressione dei

recettori per l’ATP sono significativamente aumentati

Questo nucleotide non è in grado di attraversare le membrane biologiche per

diffusione o trasporto attivo , il controllo della sua concentrazione extracellulare è

compiuto da enzimi che catalizzano la sua conversione a ADO (adenosina è



un nucleoside composto da una molecola di adenina legata ad un ribosio attraverso

un legame β-glicosidico ) P2Y12

È un recettore situato sulla membrana della piastrine e coinvolto nel processo di

aggregazione piastrinica. È studiato come potenziale target di terapie specifiche

contro la patologia trombotica

I recettori purinergici presenti sulle piastrine sono tre: il P2Y12 ed il P2Y1 in grado di

legarsi all'adenosindifosfato(ADP) ed il P2X1 in grado invece di legarsi

all'adenosintrifosfato (ATP). Tutti e tre questi recettori sono in grado di inviare segnali

di attivazione piastrinica, ovvero promuovono una serie di meccanismi intracellulari

che portano poi le piastrine a cambiare conformazione ed aggregarsi tra loro,

formando quindi in condizioni fisiologiche il tappo piastrinico ed in condizioni

patologiche il trombo.

In particolare, il P2Y12 esercita la propria azione attivando un proteina presente sulla

parte interna della membrana piastrinica, la proteina G inibitoria (Gi), che a sua volta

inibisce un'altra proteina l'adenilato ciclasi con conseguente diminuzione della

concentrazione intrapiastrinica di AMPc; i livelli di AMPc sono inversamente correlati

con lo stato di attivazione piastrinica e dunque una sua diminuzione contribuisce ad

attivare le piastrine.

Dal punto di vista farmacologico il P2Y12 è stato maggiormente studiato rispetto agli

altri recettori purinergici poiché nel corso degli anni sono state via via sintetizzate

molecole (tienopiridine) in grado di impedire il legame tra ADP e P2Y12 e

conseguentemente ridurre l'attivazione piastrinica

Il primo farmaco sintetizzato appartenente a questa categoria è stata la ticlopidina

Sistema purinergico

La ADO è coinvolta nella sintesi di acidi nucleici , nel metabolismo degli

aminoacidi, modulazione dello stato metabolico della cellula , a differenza

dell’ ATP non è considerata un classico neurotrasmettitore , poiché non

viene immagazzinata in vescicole e rilasciato per esocitosi

È classificata come neuromodulatore

È coinvolta nella regolazione di importanti meccanismi come stati di ansia,

Sonno, cognizione e memoria.

Esercita i suoi effetti attraverso l'attivazione di recettori purinergici P1 .

Questi recettori sono diviso in quattro sottotipi secondo le loro

caratteristiche quali la struttura, distribuzione tissutale molecolare e affinità

per il suo ligando . Essi sono : il recettore A1 , A2A , A2B , e A3 , tutti

accoppiati a proteine G.

I recettori A1 e A3 sottendono proteine Gi responsabili della inibizione della

produzione del secondo messaggero cAMP .

A2A e recettori A2B sottendono proteine Gs che stimolano l’adenilato cilcasi

alla produzione di cAMP

Sistema purinergico

Quattro recettori per l'adenosina. ognuno di essi è codificato da un gene ed

ha diverse funzioni, malgrado ve ne siano alcune in comune.

Per esempio, sia il recettore A1 che il recettore A2A esercitano un ruolo

importante nella fisiologia cardiaca, regolando il consumo di ossigeno

del miocardio ed il flusso nelle arterie coronarie, mentre il recettore

A2A media anche risposte anti-infiammatorie nell'organismo. Questi due

recettori rivestono ruoli importanti anche nella fisiologia

dell'encefalo, regolando il rilascio di altri neurotransmettitori, come

la dopamina ed il glutammato, mentre i recettori A2B e A3 sono distribuiti

prevalentemente in periferia e sono coinvolti in processi come

l'infiammazione e la risposta immunitaria.

La gran parte delle vecchie molecole che agisce sui recettori per

l'adenosina non è selettiva, come ad esempio l'adenosina stessa, usata

tuttora per il trattamento delle tachicardie e che interagisce con tutti i quattro

recettori nel cuore

I derivati della Xantina, come la caffeina e la teofillina agiscono

come antagonista non selettivo sui recettori A1 e A2A sia nel cuore che

nell'encefalo, determinado un effetto stimolante e tachicardia

Sistema purinergico

A1 diminuzione della frequenza cardiaca



A2A arterie coronarie vasodilatazione



A2B broncospasmo



A3 cardioprotezione durante ischemia cardiaca



inibizione della degranulazione dei neutrofili