Farmacologia e tossicologia - sistema colinergico adrenergico e dopaminergico

Sistema colinergico

Parte del sistema nervoso la cui azione è mediata dall’acetilcolina (ACh). La molecola dell'acetilcolina è responsabile in molti organismi, tra cui l'uomo, della trasmissione nervosa sia a livello di sistema nervoso centrale (SNC) che di sistema nervoso periferico (SNP). L'acetilcolina è un estere di acido acetico e colina.

Sintesi, liberazione e degradazione

L'acetilcolina è sintetizzata generalmente nei neuroni dall'enzima colina acetil-transferasi utilizzando come substrato colina, a sua volta biosintetizzata a livello epatico a partire dalla serina, e il gruppo acetile dell'acetil-CoA, prodotto nei mitocondri. L'attività di questo enzima può essere notevolmente ridotta da composti organici del mercurio, che hanno alta affinità per il gruppo sulfidrilico dell'acetil-CoA.

L'enzima acetilcolinesterasi (AChE) è responsabile della degradazione, per idrolisi, dell'acetilcolina, riconvertita in colina. Tale enzima, presente nelle terminazioni nervose, è responsabile dell'interruzione nella trasmissione del segnale. L'acetilcolina può essere degradata anche da altre colinesterasi, quali la butirrilcolinesterasi, che però la legano con affinità minore.

La maggior parte dell'acetilcolina sintetizzata viene immagazzinata all'interno di vescicole sinaptiche, dalle quali si ha un rilascio attraverso l'esocitosi attivata dall'ingresso del calcio nella terminazione nervosa. Le vescicole colinergiche accumulano acetilcolina con un meccanismo di trasporto attivo per mezzo di una proteina trasportatrice specifica. Il processo di rilascio dell'ACh dalle vescicole di deposito viene iniziato da un potenziale d'azione trasmesso lungo l'assone fino alla membrana nervosa presinaptica. In questa sede, il potenziale d'azione genera l'apertura dei canali del calcio (detti voltaggio-dipendenti). Gli ioni calcio presenti nello spazio sinaptico entrano nella regione presinaptica del neurone, producendo l'uscita di ACh nello spazio sinaptico stesso, attraverso la fusione della membrana delle vescicole con la membrana cellulare del neurone.

L'azione di neurotrasmissione di ACh è dovuta al legame tra ACh e gli ACh-receptors presenti sulla membrana post-sinaptica.

Recettore colinergico

Il recettore colinergico è una classe di recettori transmembrana che trasduce il segnale in seguito al legame con l'acetilcolina. I recettori dell'acetilcolina sono stati classificati in base alla loro differente affinità con ligandi non biologici. Sono sostanzialmente due le famiglie di recettori che legano l'acetilcolina, identificate in base alla diversa affinità per differenti ligandi:

• Recettore nicotinico: è un recettore ionotropico che, legando l'acetilcolina, permette il flusso di cationi. Lega particolarmente la nicotina (da cui appunto il nome), ed in misura minore la muscarina.
• Recettore muscarinico: è un recettore metabotropico che, a seguito del legame con l'acetilcolina, attiva una cascata di reazioni intracellulari mediate da un secondo messaggero. Il recettore muscarinico è selettivo per la muscarina e non lega la nicotina.

Ognuno di questi recettori presenta differenti sottoclassi, suddivise in base all'affinità con specifici ligandi.

Recettori nicotinici

I recettori nicotinici si dividono in tre classi principali: muscolari, gangliari e del sistema nervoso centrale. Sono canali ionici attivati dal ligando.

• I recettori muscolari (pentamero costituito da quattro tipi di subunità) sono localizzati a livello della giunzione neuromuscolare del muscolo scheletrico.
• I recettori gangliari (solo subunità alfa e beta) sono responsabili della trasmissione a livello dei gangli simpatici e parasimpatici.
• I recettori del SNC sono ampiamente diffusi a livello cerebrale.

Legame di due molecole di ACh su due siti di legame (due subunità alfa).

Recettori muscarinici

Vi sono cinque tipi distinti di recettori muscarinici.

• I recettori M1 ("neuronali") sono presenti principalmente nel SNC, nei neuroni periferici e nelle cellule parietali dello stomaco. Sono responsabili di effetti eccitatori, ad esempio della lenta eccitazione muscarinica mediata dall'ACh nei gangli simpatici e nei neuroni centrali. Questa eccitazione è conseguente a una riduzione della conduttanza del K, che risulta nella depolarizzazione di membrana. I recettori M1 sono implicati anche nell'aumento della secrezione gastrica conseguente a stimolazione vagale.
• I recettori M2 ("cardiaci") sono presenti nel cuore e anche sulle terminazioni presinaptiche di neuroni periferici e centrali. Il loro effetto è di natura inibitoria, ed è causato principalmente da un aumento della conduttanza K e dall'inibizione dei canali del calcio. L'attivazione del recettore M2 è responsabile dell'inibizione vagale del cuore, e dell'inibizione presinaptica che si verifica nel SNC e in quello periferico.
• I recettori M3 ("ghiandolari, muscolatura liscia") determinano essenzialmente effetti eccitatori, quali la stimolazione della secrezione ghiandolare, la contrazione della muscolatura liscia dei visceri e la stimolazione del vomito.
• I recettori M4 ed M5 sono confinati prevalentemente nel SNC, e il loro ruolo funzionale non è stato ancora chiarito completamente.