Farmacologia e tossicologia - sistema colinergico adrenergico e dopaminergico

I recettori muscolari (pentamero costituito da 4

 tipi di subunità) sono localizzati a livello della

giunzione neuromuscolare del muscolo scheletrico

I recettori gangliari (solo subunità alfa e beta)

 sono responsabili della trasmissione a livello dei

gangli simpatici e parasimpatici

I recettori del SNC sono ampiamente diffusi a

 livello cerebrale

Legame di 2 molecole di Ach su due siti di legame

 (2 subunità alfa)

Recettori Muscarinici

Vi sono 5 tipi distinti di recettori muscarinici .

 I recettori M1 ("neuronali") sono presenti principalmente nel SNC, nei neuroni

 periferici e nelle cellule parietali dello stomaco. Sono responsabili di effetti eccitatori ,

ad esempio della lenta eccitazione muscarinica mediata dall'ACh nei gangli simpatici e

nei neuroni centrali. Questa eccitazione è conseguente a una riduzione della

conduttanza del K , che risulta nella depolarizzazione di membrana. I recettori M1

sono implicati anche nell'aumento della secrezione gastrica conseguente a

stimolazione vagale.

I recettori M2 ("cardiaci") sono presenti nel cuore e anche sulle terminazioni

 presinaptiche di neuroni periferici e centrali. Il loro effetto è di natura inibitoria , ed è

causato principalmente da un aumento della conduttanza K e dall'inibizione dei canali

del calcio. L'attivazione del recettore M2 è responsabile dell'inibizione vagale

del cuore, e dell'inibizione presinaptica che si verifica nel SNC e in quello periferico.

I recettori M3 ("ghiandolari, muscolatura liscia") determinano essenzialmente effetti

 eccitatori , quali la stimolazione della secrezione ghiandolare,la contrazione della

muscolatura liscia dei visceri e la stimolazione del vomito.

I recettori M4 ed M5 sono confinati prevalentemente nel SNC, e il loro ruolo

 funzionale non è stato ancora chiarito completamente.

Tutti i recettori muscarinici appartengono alla famiglia dei recettori accoppiati a

 proteine G . I membri designati con numero dispari agiscono tramite il ciclo dei

fosfoinositoli (PI), mentre quelli contraddistinti da numero pari agiscono inibendo

l'adenilato ciclasi e riducendo pertanto le concentrazioni intracellulari di cAMP.



Eventi elettrici coinvolti

nella trasmissione

colinergica

L'ACh, agendo sulle membrane postsinaptiche di

 una sinapsi nicotinica, provoca un significativo aumento della sua

permeabilità ai cationi, in particolare a Na+, K+ e, in misura minore,

Ca++. A causa dell'elevato gradiente elettrochimico, ai due lati

della membrana cellulare, si verifica un flusso verso l'interno di

Na+ che determina la depolarizzazione della membrana

postsinaptica. Questa depolarizzazione, mediata dal trasmettitore,

viene chiamata potenziale di placca (epp) nel caso delle fibre

muscolari, o potenziale postsinaptico eccitatorio veloce (epsp)

a livello delle sinapsi gangliari.

In una fibra muscolare l'epp localizzato si propaga nelle zone

 adiacenti, elettricamente eccitabili, della fibra muscolare; se la sua

ampiezza è sufficiente a raggiungere la soglia di eccitazione, viene

scatenato un potenziale d'azione, che si propaga al resto della fibra

e determina la contrazione.

In una cellula nervosa la depolarizzazione del corpo cellulare o di

 un dendrite da parte di un epsp veloce provoca un flusso locale di

corrente, che depolarizza il segmento iniziale dell'assone della

cellula, dal quale, se l'epsp è sufficientemente grande, si genera un

potenziale d'azione.

Sistema adrenergico

Il sistema nervoso autonomo ( SNA ),

 conosciuto anche come sistema

nervoso vegetativo o viscerale , è

quell'insieme di cellule e fibre che

innervano gli organi interni e

le ghiandole, controllando le

cosiddette funzioni vegetative, ossia

quelle funzioni che generalmente sono

al di fuori del controllo volontario, per

questo viene anche definito " sistema

autonomo involontario ". Il SNA è parte

del Sistema nervoso periferico.

sistema nervoso

autonomo

Il sistema nervoso autonomo è costituito da porzioni

 anatomicamente e funzionalmente distinte ma

sinergiche:

il sistema nervoso parasimpatico

 il sistema nervoso simpatico

 il sistema nervoso enterico, fibre nervose che

 innervano i visceri.

Neurotrasmettitori e

recettori del SNA

Ach e noradrenalina

 Ach è rilasciata da entrambi i neuroni (simpatici e

 parasimpatici) pre gangliari (che collegani il SNC ai

gangli)

A livello gangliare recettore nicotinico

 Neurone post gangliare (collegano il ganglio all’organo

 effettore) parasimpatico (ach), neuroni post gangliari

simpatici (noradrenalina)

I neuroni pre gangliari simpatici che innervano le

 cellule cromaffini della midollare del surrene rilasciano

ach tuttavia in questo caso l’ach agisce stimolando il

rilascio di adrenalina

Vi sono alcuni neuroni post gangliari simpatici che

 rilasciano ach (quelli che innervano le ghiandole

sudoripare)

Noradrenalina/Adrenali

na

La noradrenalina è sintetizzata da una serie di

 passaggi enzimatici nelle cellule cromaffini a partire

dall'amminoacido tirosina. La prima reazione è l'ossidazione in

diidrossifenilalanina (L-DOPA), seguita

dalla decarbossilazione nel neurotrasmettitore dopamina, e infine

dalla β-ossidazione in noradrenalina. Questa può essere

ulteriormente metilata dalla feniletanolamina N-metiltransferasi

(PNMT) in adrenalina (detta anche epinefrina)

La maggior parte della noradrenalina presente nelle terminazioni

 nervose o nelle cellule cromaffini è contenuta all'interno di

vescicole. La concentrazione intravescicolare è molto elevata e

viene mantenuta grazie a un meccanismo di trasporto

La depolarizzazione della membrana della terminazione nervosa

 determina l'apertura dei canali del calcio nelle membrane della

terminazione stessa e il conseguente ingresso di calcio promuove

la fusione e il rilascio del contenuto delle vescicole sinaptiche

Il principale meccanismo alla base della terminazione dell'azione

 della noradrenalina rilasciata è quello della ricaptazione del

trasmettitore nelle terminazioni nervose noradrenergiche.

Noradrenalina/Adrenali

na

Vi sono due meccanismi, chiamati uptake 1 e uptake 2, che

 corrispondono rispettivamente alla captazione neuronale ed

extraneuronale. L'uptake 1 - che porta la noradrenalina dalla sinapsi

all'interno del neurone - è un sistema ad alta affinità, relativamente

selettivo per la noradrenalina e con una velocità massima di trasporto

delle catecolamine relativamente bassa, mentre l'uptake 2 - il quale

porta l'adrenalina, la noradrenalina ed altre sostanze simili dal bottone

sinaptico all'interno di specifiche vescicole - è caratterizzato da bassa

affinità, ma ha una velocità massima di trasporto molto più elevata.

Le catecolamine endogene ed esogene vengono metabolizzate

 essenzialmente da due classi di enzimi, le monoaminossidasi (MAO) e

le catecol-O-metiltransferasi (COMT). Le MAO si trovano all'interno

delle cellule, legate alla superficie delle membrane mitocondriali. Le

MAO trasformano le catecolamine nelle corrispondenti aldeidi, che, a

livello periferico, vengono rapidamente metabolizzate dall'aldeide

deidrogenasi, formando i corrispondenti acidi carbossilici. La seconda

via responsabile della degradazione enzimatica delle catecolamine

implica la metilazione di uno dei due ossidrili del gruppo catecolico per

dare origine a un derivato metossilico. La COMT è un enzima diffuso

che si trova sia nei neuroni sia in cellule non neuronali

adrenalina

L'adrenalina viene secreta dalle cellule cromaffini della

 midollare del surrene in seguito alla stimolazione da

parte del sistema nervoso simpatico. L'innervazione

simpatica è l'unica che raggiunge la midollare del

surrene, che può essere considerata come

un ganglio simpatico modificato. Il neurone

pre-gangliare secerne acetilcolina. Le cellule cromaffini

sono ricche di recettori colinergici nicotinici, la cui

attivazione e il conseguente ingresso

di sodio provocano depolarizzazione della membrana

cellulare. In risposta al potenziale d'azione così generato

le cellule secernono adrenalina nel circolo sanguigno. Il

rilascio di adrenalina è stimolato da forti emozioni, in

particolare la paura, e in generale in quelle situazioni

dove sia prevedibile la necessità di una fuga, un

combattimento o comunque un'aumentata attività fisica.

Recettori adrenergici

I recettori adrenergici sono recettori di membrana che

 interagiscono con l'adrenalina

Appartengono ai recettori accoppiati a proteine G.

 Esistono due principali sottotipi di recettori adrenergici α

(α1 e α2) e tre principali sottotipi di recettori adrenergici β

(β1, β2 e β3).

I recettori α1 sono accoppiati alla fosfolipasi C e

 producono i loro effetti principalmente grazie al rilascio di

Ca2+ intracellulare; I recettori α2 sono accoppiati a una

proteina Gi (proteina G inibitrice) la quale inibisce l'azione

dell'adenilato ciclasi riducendo pertanto la formazione

di cAMP così come inibiscono i canali del calcio. I recettori

β1 sono accoppiati a Proteine G stimolatrici che innalzano

il livello di cAMP attivando delle proteinchinasi che

innalzano il livello di calcio intracellulare. I recettori

β2 sono accoppiati a una proteina G stimolatrice e

attivatrice della Proteinchinasi A

Posizione e funzione dei

recettori

α1: è un recettore di tipo eccitatorio postsinaptico presente in prevalenza sulla

 muscolatura liscia dei piccoli vasi (resistenze periferiche), la cui stimolazione genera

contrazione della muscolatura liscia vasale generando un aumento della pressione.

Presente anche sulla muscolatura del sistema urogenitale e degli sfinteri.

α2: è un recettore presinaptico, presente sulle terminazioni nervose, è deputato alla

 regolazione della secrezione di neurotrasmetitori sia catecolaminergici che colinergici: la

sua attivazione determina una diminuzione della produzione di noradrenalina (feedback

negativo) e acetilcolina. Inoltre, la sua attivazione a livello pancreatico diminuisce la

secrezione di insulina.

β1: è un recettore di tipo eccitatorio, importantissimo per l'attività cardiovascolare, è

 principalmente presente a livello cardiaco e renale, la sua stimolazione genera a livello

cardiaco un effetto inotropo e cronotropo positivo mentre a livello renale stimola la

secrezione di renina da parte delle cellule juxtaglomerulari.