Farmacologia e tossicologia - farmacocinetica

Per farmaci che subiscono un massiccio effetto di primo passaggio

 Fitta vascolarizzazione della mucosa orale

 Assorbito più rapido e meno variabile rispetto all’orale

 Via rettale

Quando non è praticabile ne la somministrazione orale ne quella

 sublinguale (bambino piccolo o vomito)

Vascolarizzazione del retto permette che il 50% del farmaco

 assorbito sia convogliato nella vena cava inferiore e che eviti

l’effetto di primo passaggio

Biodisponibilità poco riproducibile

 Scarsa clearance

 Via endovenosa

Intera dose del F in circolo

 Aggirato assorbimento e effetto primo passaggio

 Bidisponibilità 100% e eccellente riproducibilità

 Scarsa clearance

 Rapido aumento Cp aumenta effetto terapeutico ma anche tossico

 Via intramuscolare e

sottocutanea

Vedi endovenosa

 Assorbimento per im più rapido del sottocutaneo perché il primo

 più vascolarizzato

Es insulina

 Ev o im (soluzione) rapido effetto ipoglicemizzante sc

 ( sospensione) azione ipoglicemizzante prolungata

Via inalatoria

Per liquidi volatili, sostante lipofile e di piccole dimensioni

 La superfice degli alveoli polmonari è estesa permeabile e perfusa

 per questo assorbimento rapido

Es anestetici generali

 Via transdermica

Farmaco messo a contatto con la cute per essere assorbito (no

 effetto primo passaggio) e svolgere un’azione sistemica

Pomate o cerotti transdermici

 Solo per farmaci lipofili

 L’entità dell’assorbimento dipende dall’estensione della superfice

 d’applicazione e dalla zona corporea interessata

Biodisponibilità

La biodisponibilità (F) è la quota di farmaco che, attraverso una

 data via di somministrazione, raggiunge immodificato il circolo

sistemico

100% ev, im e sc

 0-100% orale di solito >20%

 <5% farmaci ad azione localizzata nel tratta gastrointestinale

 Determinazione

biodisponibilità

Per determinare la biodisponibilità orale di un farmaco si

 confrontano le curve di livello plasmatico ottenute somministrando

la stessa dose per via os e ev. In queste curve la Cp del farmaco è

diagrammata in funzione del tempo. Le aree sotto la curva

forniscono i valori di AUCos e AUCev. Fos corrisponde al rapporto

percentuale tra AUCos e AUCev

Biodisponibiltà

Variabili che la influenzano:

 -lipofilia e dimensioni molecolari (diversi valori di LogP)

 -velocità di dissoluzione e stato fisico della forma

 farmaceutica (uso di polveri micronizzate di PA)

-suscettibilità alla degradazione chimica e enzimatica

 (proteasi dei succhi digestivi no farmaci di natura

peptidica per via orale, effetto di primo passaggio)

-suscettibilità all’efflusso attivo a livello intestinale

 (glicoproteinaP)

-altri fattori:età,patalogie, inetrazioni tra farmaci

 (competizione per la glico.P es eritromicina e

claritromicina aumenta biodisponibilità della digossina)

Bioequivalenza

Due medicinali si dicono farmaceuticamente

 equivalenti se condividono PA, dose, forma

farmaceutica e via di somministrazione

Due medicinali farmaceuticamente equivalenti

 sono definiti bioequivalenti se la loro

somministrazione produce curve di livello

plasmatico sovrapponibili, in pratica se

generano in ciascun istante valori simili di Cè

2 farmaci con stessa biodisponibilità non sono

 bioequivalenti

Distribuzione

È il processo di ripartizione del farmaco tra

 il sangue e i vari tessuti

I farmaci lipofili penetrano nelle cellule e si

 distribuiscono nel SNC

I farmaci idrofili si concentrano nei

 compartimenti acquosi extracellulari

Le macromolecole rimangono confinate

 nel letto vascolare

I farmaci lipofili si legano reversibilmente a

 proteine (albumina, alfa-1 glico.) ciò riduce

l’entità della distribuzione

Fattore tempo

I farmaci raggiungono rapidamente i tessuti

 maggiormente perfusi è più lentamente quelli

meno perfusi

La Cp in ciascun tessuto dipende dal flusso di

 perfusione e dal volume del tessuto

considerato

Inizialmente >cervello e >muscoli in seguito

 >per tessuti voluminosi e per i quali il farmaco

mostra tropismo (farmaco raggiunge

concentrazioni elevate nei tessuti ricchi di

sostanze per le quali possiede elevata affinità

es tetracicline elevata affinità per il Ca)

Distretti

Barriera ematoencefalica (poco permabile, solo

 farmaci lipofili o idrofili neutri di piccolissime

dimensioni come l’etanolo diffondono per diffusione

passiva; carrier di membrana per farmaci idrofili es

levodopoa; F substrato della glicoproteina P es

loperamide)

In base al grado di permabilità capillare

 - Tessuti con permeabilità elevata (fegato, milza e

 midollo osseo) accessbili a tutti i F

- Tessuti con permeabilità scarsa (cervello) F lipofili

 o con PM<150 D

-Tessuti con permabilità intermedia (tutti gli altri

 tessuti) accesibili a F non macromolecolari

Legame alle proteine

La Cp di un F è la somma delle concentrazioni della forma libera e

 legata

I F lipofili e carichi negativamente al Ph fisio. Si legano

 all’albumina occupando i siti di tipo I (warfarin)

F lipofli e neutri al ph fisio. Occupano i siti di legame II (nifedipina

 e diazepam)

F idrofili sono poco legati alle proteine

 Interazioni (warfarin)

 Volume di distribuzione

L’entità con cui un farmaco si distribuisce nei tessuti

 è espressa dal suo volume di distribuzione (Vd).

Maggiore è il Vd maggiori sono le Concentrazioni

tissutali e minore è la sua Cp.

È un parametro dato dal rapporto tra la quantità di

 farmaco presente nell’organismo (dose

somministrata per via ev) e la corrispondente Cp

all’equilibrio del processo di distribuzione (Cp0)

È espresso in litri per unità di peso corporeo

 Un basso Vd non è in genere conveniente ai fini

 terapeutici perché tende a limitare la concentrazione

tissutale del F ad eccezione di quelli che devono agire

nel torrente ematico es antitrombotici

Vd e Farmaci

Il Vd è favorito da un elevato logP da un basso PM ed è sfavorito

 dalla natura anionica al ph fisio.

Un anione idrofilo si lega poco all’albumina ma diffonde con

 difficoltà attraverso le membrane; un anione lipofilo, invece,

attraversa le mebrane ma si lega all’albumina

La Metabolizzazione

Metabolizzazione F in metaboliti

 Gli enzimi sono presenti specialmente nel fegato

 Contribuisce con l’escrezione all’eliminazione del F dall’organismo

 Tutti i F lipofili sono convertiti in metaboliti idrofili più

 efficentemente escreti per via renale e/o biliare

Molteplicità delle vie di

metabolizzazione

Un metabolita a sua volta dà origine ad altri metaboliti

 Attività biologica dei

metaboliti e profarmaci

Un metabolita può o meno avere azione

 terapeutica (chiave diversa da quella originale

che può o meno adattarsi alla serratura)

Uno sostanza farmacologicamente inattiva che

 viene biotrasformata in una attiva è detta

profarmaco ed il processo è detto

bioattivazione

I profarmaci sono più lipofili e/o più idrolubili

 rispetto al PA che liberano e vi si ricorre per

migliorare le proprietà farmacocinetiche del F di

partenza

Classificazione delle

reazioni di

metabolizzazione

2 categorie

 - reazioni di funzionalizzazione (fase I) : consistono

 nell’introduzione o nella modificazione di un gruppo funzionale e

includono l’ossidazione, la riduzione e l’idrolisi

- reazioni di coniugazione (fase II) : consistono nell’addizione di un

 residuo di acido glucuronico, solfato, acetile, metile ecc. a un

gruppo funzionale (OH, COOH)

Ossidazione

I citocromi P450 sono i più importanti enzimi ossidativi

 Utilizzano l0ossigeno molecolare come ossidante e sono dotati di

 eme come gruppo prostetico

Ciascun CYP è accoppiato ad una reduttasi flavinica che si serve

 del NADPH come riducente

I 2 enzimi operano in concerto

 I CYP450 fanno parte del sistema microsomiale epatico,

 intestinale, renale, polmonare e altri tessuti

Si suddividono in famiglie (CYP1 ,2 ECC.) sottofamiglie (CYP2A, 2B

 ECC.) e isoforme (CYP1A2, 3B4 ECC.)

Altri esempi di enzimi ossidativi:

 MAO (monoammino-ossidasi) usano l’oosigeno molecolare sono

 localizzate nei mitocondri dei neuroni, del fegato, delle piastrine e

della mucosa intestinale; substrati sono l’adrenalina, la

noradrenalina, la serotonina, la dopamina

Le deidrogenasi localizzate nel citosol, utilizzano il NAD O IL NADP

 come agente ossidante

Reazioni di riduzione e

idrolisi

I CYP450 reduttasi utilizzano il NADPH come agente riducente e

 catalizzano reazioni di riduzione

Le reazioni d’idrolisi (profarmaci) sono catalizzate da idrolasi

 aspecifiche localizzate nel plasma e nel REP liscio di fegato, rene e

altri organi; esterasi specifiche idrolizzano substarti endogeni

(ACH)

Reazioni di coniugazione

1/3 dei F subisce glucuronazione a livello delle funzioni

 COOH, OH e quste reazioni sono catalizzate dalle

UDP-glucuroniltrasferasi (UGT) enzimi che utilizzano l’acido

UDP-glucuronico come donatore di acido glucuronico; i

prodotti sono detti glucuronidi e sono molto più idrofili dei

rispettivi substrati

La N-acetilazione è una reazione di coniugazione a carico

 delle funzioni NH2 che porta alla formazione di derivati

acetamidici. Il residuo acetilico è fornito dall’acetilCoA, la

reazione è catalizzata dalla N acetiltrasferasi

La O metilazione di gruppi OH porta a derivati O metileteri

 più lipofili del F precursore (es biotrasformazione delle

catecolamine ad opera delle COMT)

La N metilazone di ammine III produce derivati ammonici IV

 più idrofili del F substrato in quanto presente una carica

permanente Entità della

metabolizzazione

I F lipofili sono eliminati per via metabolica

 mentre gli idrofili per escrezione reale e/o biliare

Eccezioni:

 -Amantidina è lipofila ma eliminata immodificata

 per via renale

-Levodopa, idrofilo ma metabolizzato

 rapidamente

L’entità della metabolizzazione dipende non solo

 dalla suscettibilità a fungere da substrato ma

anche da variabili fisiopatologiche (età, malattie

ep