Farmacologia e tossicologia del doping

Farmacologia e tossicologia del doping

Piero Sestili

2020 30/09/2020

Farmacologia

Farmaco

Un farmaco è qualsiasi sostanza chimica in grado di interagire con la matrice biologica (materia che compone tutto l’organismo biologico), in modo tale da sviluppare un effetto in grado di curare una malattia (effetto terapeutico), di prevenirla (effetto profilattico) o in grado di diagnosticarla (effetto diagnostico).

• Effetto curativo
• Terapeutico o profilattico: (es. vaccino) blocca la malattia modificando il decorso naturale della malattia
• Diagnosi

Nell’accezione più ampia, il termine farmaco identifica qualunque sostanza in grado di esercitare un effetto sui sistemi viventi. In tal senso, i farmaci trovano impiego sia in quanto strumenti terapeutici in grado di intervenire su processi patologici che come strumenti sperimentali per la comprensione di eventi biologici. Lo stesso termine può però avere significato più ristretto a seconda del contesto in cui è utilizzato. Per esempio, per il medico impegnato nella cura e nella prevenzione delle malattie, il termine farmaco equivale a quello di «medicina» e sta ad indicare una sostanza clinicamente utile.

Doping

Nel doping, il primo vincolo che viene rotto è il fondamento etico, tant’è che il doping viene trattato dal codice civile penale. Non si rompe solo un vincolo etico nell’ambito sportivo, ma si rompe anche un vincolo legato alla salute: si dà al paziente un farmaco non perché ne ha bisogno per motivi di salute, ma per aumentare le prestazioni sportive. Se ad esempio prendo un anabolizzante, al di fuori del campo può venire un'ipertrofia cardiaca che, ad una certa età, potrebbe portare ad infarto. L’accanimento contro il doping non è privo di fondamento; sono reati contro la salute dello sportivo, motivo per cui si va nel penale.

Il farmaco nasce agli albori dell’umanità; nel momento in cui l’uomo capisce cos’è un trauma o una malattia, cerca di curarlo. Il concetto di farmaco nasce da conoscenze quasi istintive; anche gli animali cercano di curarsi (il cane con problemi gastrointestinali mangia erba per ripulirsi lo stomaco).

Droga

In farmacognosia (branca della farmacologia che studia le specie botaniche) la droga è quella parte della pianta dove si concentra il principio attivo. Ad esempio, se mastico la radice di una pianta di cannabis, non ho alcun effetto. Se invece mastico le infiorescenze, ho effetto; questo perché il principio attivo è concentrato solo in una parte della pianta. Indica una miscela di sostanze biologicamente attive. Nel linguaggio corrente (non farmacologico) si intende un farmaco dotato di effetti psicotropi, generalmente assunto a scopi voluttuari e che spesso produce dipendenza fisica.

Farmacologia

È la branca delle scienze biomediche che studia i farmaci e le interazioni reciproche che hanno luogo tra questi e gli organismi viventi. Queste interazioni possono essere studiate a livello molecolare, cellulare, di organo, di sistema, di individuo, di popolazione, di ambiente. Data la diversità degli obiettivi e delle metodologie e degli strumenti utilizzati, la farmacologia viene comunemente suddivisa in branche specialistiche.

Branche della farmacologia

Farmacologia generale

È quella branca delle scienze farmacologiche che analizza i meccanismi generali che sottendono all'azione dei farmaci. Essa è classicamente suddivisa in farmacodinamica e farmacocinetica, molto sinteticamente definiti da Benet nell'introduzione alla IX edizione del Goodman and Gilman: ciò che il farmaco fa al corpo (farmacodinamica) e ciò che il corpo fa al farmaco (farmacocinetica).

Farmacologia molecolare

La branca della farmacologia che affronta il problema di comprendere la natura/struttura delle molecole dell'organismo con cui i farmaci interagiscono e gli eventi molecolari che sottendono agli effetti cellulari e/o sistemici dei farmaci. Capisce cosa fa il farmaco, dove agisce e come agisce.

Farmacocinetica

È la branca della farmacologia che identifica e descrive gli eventi a cui è sottoposto un farmaco quando viene a contatto con un organismo: assorbimento, distribuzione ed eliminazione/metabolismo. La conoscenza di questi eventi nei loro aspetti quantitativi permette di adattare il dosaggio di un farmaco al singolo individuo limitando gli errori, in eccesso o in difetto, responsabili di possibili effetti tossici o di inefficacia/inutilità della terapia.

Farmacologia clinica

È la branca della farmacologia che studia e applica la metodologia per una corretta valutazione dell’efficacia terapeutica e della sicurezza d'uso di un farmaco nell'uomo. Lo studio del farmaco è suddiviso in diverse fasi che coprono sia il periodo precedente che quello successivo alla sua immissione in commercio. È riferita solamente al medico, non al farmacista.

Farmacoeconomia

È la branca della farmacologia che studia i rapporti di costo/beneficio di un trattamento farmacologico dal punto di vista economico. Lo studio affronta anche i problemi più generali di come l'uso dei farmaci si ripercuota su altri indici economici, come la spesa sanitaria e la gestione economica della salute. Sono oggetto della Farmacoeconomia anche i problemi relativi ai rapporti tra economia e industria farmaceutica, tra attività produttiva e ricerca farmaceutica e lo sviluppo dell'economia di un paese.

Farmacogenetica

Studia la risposta ai farmaci nelle diverse popolazioni e identifica i motivi di queste diversità. Differenze su base genetica di espressione o di attività di molecole dell'organismo rendono conto di risposte abnormi ai farmaci sia in termini farmacodinamici che farmacocinetici.

Farmacogenomica

La parte della farmacologia che, sfruttando le conoscenze sviluppate dalla genetica, dalla biologia molecolare e dal progetto Genoma Umano, ottimizza la scelta e la dose di un farmaco in modo che la terapia adottata sia la più adatta per ciascun individuo suddividendo la popolazione di pazienti sulla base del loro profilo genico.

Farmacovigilanza

È la branca della farmacologia che tiene sotto controllo la sicurezza d'uso di un farmaco monitorando, a livello ospedaliero e di popolazione, l'insorgenza di effetti collaterali o tossici per l'individuo o per la popolazione.

Chemioterapia

Le forme di terapia (effettuate con sostanze di sintesi e anche con sostanze estratte da sorgenti naturali) che mirano alla lesione di cellule viventi dannose per la salute: i parassiti o le cellule neoplastiche.

Tossicologia

Studia gli effetti dannosi su uomo, animali e piante di sostanze esogene come farmaci, prodotti naturali, contaminanti, additivi e fitofarmaci. Gli studi tossicologici sono essenziali e irrinunciabili per la caratterizzazione e la commercializzazione di un farmaco. La legge attuale prescrive che la caratterizzazione tossicologica sia condotta per qualunque sostanza che si intenda immettere nel commercio, anche se i criteri di ammissibilità sono notevolmente più restrittivi per i farmaci ad uso terapeutico.

Interazioni del farmaco con la matrice biologica

Vi possono essere delle interazioni specifiche o aspecifiche tra il farmaco e la matrice biologica. Parliamo di affinità e specificità.

Recettori

Indica la molecola la cui funzionalità è modificata dall'interazione con un farmaco. La natura e le funzioni del recettore possono essere svariate (enzima, pompa, canale ionico, ecc.). Negli ultimi anni si è sviluppata la tendenza a limitare il termine recettore a quelle molecole che in natura sono adibite a trasmettere ad una cellula un'informazione portata da una sostanza diffusibile liberata nello spazio extracellulare (detta primo messaggero: neurotrasmettitore, ormone, ecc.). La sostanza che attiva il recettore viene, in genere, chiamata ligando.

Affinità

È la misura della capacità di un farmaco di legarsi al suo recettore. Operativamente, è -LOG della concentrazione necessaria a legare il 50% dei siti di legami presenti; maggiore è l'affinità, minore è la concentrazione necessaria affinché tale valore venga raggiunto.

Competizione

Quando due farmaci riconoscono lo stesso sito di legame, entrano in competizione tra loro per legarvisi. L'ostacolo che i due farmaci si provocano reciprocamente riduce la loro affinità apparente per il sito di legame. Se uno dei due farmaci si lega irreversibilmente al sito di legame, l'interazione diventa non competitiva in quanto il secondo non sarà più in grado di interagire con i siti di legame perennemente occupati dal ligante irreversibile.

Agonista

Un farmaco che legandosi ad un recettore ne modifica la percentuale presente in stato attivo generando una risposta biologica.

Agonista allosterico

Un farmaco, anche privo di attività intrinseca, ma che, legandosi ad un recettore su un sito diverso (allosterico) da quello dell'agonista, ne aumenta l'efficacia e/o la potenza.

Antagonista

Un farmaco che legandosi ad un recettore impedisce l'interazione con l'agonista riducendone così l'effetto. Un antagonismo generato da due farmaci attivi su recettori diversi è definito antagonismo funzionale (ad es. l'effetto di un farmaco attivo sull'ortosimpatico è contrastabile funzionalmente da un altro farmaco attivo sul sistema parasimpatico). I farmaci che bloccano macromolecole a funzione non recettoriale (es. enzimi) sono più comunemente definiti inibitori.

Agonista parziale

Un farmaco in grado di attivare solo in parte un recettore.

Agonista inverso

Un farmaco che legando un recettore ne riduce la percentuale presente in stato attivo in assenza del ligando. A differenza di quanto succede con un antagonista, anche il «segnale di fondo» del recettore viene inibito.

Efficacia

L'entità dell'effetto generato. Il termine è stato coniato da Stephenson per paragonare agonisti che legandosi con la stessa proporzione ad una popolazione di recettori producevano effetti di entità diversa. Nel valutare l'efficacia di farmaci diversi ci si deve riferire ad uno stesso effetto. Non è da confondere l'efficacia con l'utilità terapeutica.

Potenza

La dose (o concentrazione) necessaria per produrre un effetto di entità prestabilita (ad esempio il 50% dell'effetto massimo, ED o 50EC₅₀). Rispetto ad altre caratteristiche di un farmaco (come selettività, innocuità e efficacia) è da considerarsi la meno importante in quanto si può ovviare alla mancanza di potenza semplicemente aumentando la dose (in genere la dose non è il fattore limitante di una terapia).

Selettività

A livello molecolare esprime la capacità di un farmaco di interagire con un numero ristretto (preferibilmente uno solo) di macromolecole. A livello di organismo esprime la capacità di generare risposte riconducibili alla modulazione di un unico sistema funzionale. In genere la selettività diminuisce all'aumentare della concentrazione.

Desensitizzazione

La riduzione della capacità di un sistema recettoriale di generare una risposta al farmaco.

Sensibilizzazione

Un aumento graduale della risposta ad una dose costante di farmaco ripetuta più volte; può essere vista come l'inverso della tolleranza.

Tolleranza

La riduzione della capacità di un organismo di rispondere alla somministrazione ripetuta di un farmaco.

Tachifilassi

Tolleranza che si instaura rapidamente.

Effetti collaterali

Sono gli effetti non desiderati indotti dal farmaco. Essi possono essere dovuti allo stesso meccanismo d'azione che genera l'effetto terapeutico (ad esempio tachicardia per gli antispastici attivi sul sistema parasimpatico) o ad uno totalmente differente. Possono insorgere a dosi pari a quelle terapeutiche (ad esempio, ipotensione ortostatica per i nitroderivati antianginosi); più comunemente sono osservabili a dosi superiori e talvolta anche a dosi inferiori a quelle terapeutiche. Nelle manifestazioni più gravi, si usa il termine: effetti tossici.

Rapporto rischio-beneficio

È il rapporto che mette in relazione il rischio provocato alla salute del paziente dagli effetti collaterali di un farmaco con gli effetti benefici che esso può produrre. È una valutazione relativa, e spesso soggettiva, che deve tenere conto della gravità della malattia da curare e della percezione della qualità della vita del paziente.

Indice terapeutico

Il rapporto tra la dose (o la concentrazione) capace di produrre effetti utili (ED) e quella responsabile di effetti collaterali/tossici (TD o LD nel caso che l'effetto tossico sia letale). Perché l'indice sia di qualche utilità, occorre precisare quali sono gli effetti benefici e tossici che si considerano e la loro entità. In questo caso il termine entità non indica l'intensità dell'effetto nel singolo individuo ma la percentuale della popolazione di trattati in cui si è generata una risposta di intensità predeterminata (ad esempio, riduzione della pressione arteriosa minima di 10 mmHg). Tali valori percentuali vengono indicati con il numero assoluto scritto in pedice (es. DL₅₀ è la dose che produce morte nel 50% dei casi trattati) e sono scelti arbitrariamente in funzione di ovvie considerazioni relative a costi e benefici.

Recettori e secondi messaggeri

In farmacologia, il recettore può essere inteso come l’accettore del farmaco, ossia la molecola biologica su cui il farmaco si lega per produrre un effetto.

Che cosa sono i recettori? Possono essere definiti come bersagli dei farmaci. Però non tutti i bersagli dei farmaci sono dei recettori! Il recettore vero e proprio può essere definito come una proteina (nella quasi totalità dei casi) sensibile alla presenza di bassissime concentrazioni di una molecola di segnale, in grado di attivarlo. L’attivazione del recettore si traduce in modificazioni a valle significative e biologicamente rilevanti (durevoli o transitorie che siano) dello stato della cellula che lo esprime.

• Enzimi
• Molecole di trasporto (co-trasportatori ed anti-trasportatori)
• Canali ionici (azionati dal ligando o da voltaggio)
• DNA
• mRNA

C’è una distinzione tra recettore fisiologico e recettore farmacologico. Nel caso di recettore farmacologico, ho un solo effetto, ossia quello conseguente ad un blocco dell’enzima (inibizione dell’enzima). Su un enzima, per ottenere effetto terapeutico, ho solo una possibilità, ossia bloccarlo. Potrei in realtà anche indurre la stimolazione, ma ciò passerebbe da una serie di effetti, per cui non avrei un meccanismo diretto.

Nel caso di recettori fisiologici, l’effetto ottenuto può essere di due tipi: in un caso posso bloccare l’attività (ad es. blocco l’attività della noradrenalina, ossia blocco un circuito recettoriale), oppure posso aumentare la stimolazione del recettore (ad es. aumentando la quantità di noradrenalina). Ho quindi due effetti, uno agonista e uno antagonista.

• Recettore farmacologico: inibizione dell’enzima
• Recettore fisiologico: effetto di agonismo + effetto di antagonismo

La selettività di un farmaco dipende dall’affinità che si ha tra farmaco e recettore. In un sistema recettoriale, il recettore necessita di una molecola che lo attiva, ossia il ligando endogeno. Ad esempio, i recettori per gli steroidi possono determinare vari effetti; per determinare questi effetti, ci deve essere un legame affine e selettivo. Ciò che rende il legame affine e selettivo sono le componenti di una parte e dell’altra, ossia come queste parti combacino tra loro.

Il sito catalitico, ossia la sede della catalisi enzimatica, ha una struttura chimica fatta in maniera tale che alcune molecole possano entrare ed altre no. Una volta che la molecola entra nel sito catalitico, la molecola trova tanti punti di aggancio per comunicare con il recettore: a questo punto si attivano delle reazioni affinché ci possa essere effetto.

Potremmo dire che questi punti di aggancio sono sostituenti chimici, ad esempio potrei avere un gruppo carbossilico, un gruppo idrogeno, ecc. A questo punto, quando entra il ligando endogeno, potrei avere un legame chimico tra il gruppo carbossilico del recettore e un gruppo amminico del ligando, oppure legami ad idrogeno tra le due entità. Si instaura quindi un "complesso ligando endogeno - recettore" oppure un "complesso enzima - substrato" (non sono la stessa cosa perché ho effetti diversi).

I legami chimici che si instaurano devono produrre, nella maggior parte dei casi, delle interazioni reversibili. Questo perché le interazioni che devono essere instaurate sono pre-esistenti. La maggior parte dei farmaci danno luogo a legami molto affini e reversibili. Se non ci fossero legami reversibili ma irreversibili, avrei conseguenze molto gravi: ad esempio, per quanto riguarda l’ACh, avrei perenne contrazione dei muscoli.

I legami covalenti in chimica inorganica sono legami irreversibili: si mettono in comune degli orbitali molecolari e non si ripristinano più le condizioni originali. Ad esempio, il gas nervino provoca legami irreversibili che risultano tossici. → • Legami irreversibili legami covalenti → Leganti endogeni legami reversibili • Legge di azione di massa → Farmaco + Recettore complesso farmaco-recettore Se la reazione è reversibile, perché ad un certo punto la reazione cessa? La reversibilità dipende al fatto che ad un certo punto raggiungeremo una cerca quantità di farmaco. Dopo un tot di tempo dalla somministrazione, il livello di farmaco scende e di conseguenza scende anche il recettore. Alla fine non ho...