Farmacologia

MAO

La substantia nigra è costituita per buona parte da neuroni dopaminergici, il colore scuro è dato da pigmento melanico presente appunto in questi neuroni. In analisi post-mortem di pazienti con parkinson si è visto la depigmentazione della sostanza nera a testimonianza di un numero molto minore di neuroni dopaminergici. I sintomi del Parkinson nonostante siano ben riconoscibili (non come per l'Alzheimer che non si sa se sia demenza senile e basta) si manifestano tardi, quando i livelli di dopamina si riducono più della metà. È un problema per la somministrazione di un farmaco perché si interverrà solo quando la malattia è già ben avviata. Quindi c'è il problema della diagnosi non precoce come per l'Alzheimer. Abbiamo 2 forme: familiare (genetica) e sporadica (più frequente e in età avanzata). - forma sporadica → non sono noti completamente i meccanismi alla base della patologia.ma è noto che fattori di stress ossidativo e fattori ambientali concomitanti (amplificati durante l'invecchiamento) instaurano quel quadro di stress ossidativo che porta alla morte selettiva. La forma genetica implica mutazioni riguardanti 2 geni, il gene PARK1 e il PARK2. Il PARK1 codifica per l'alfa sinucleina, una proteina che nella forma mutata tende a formare aggregati intracellulari (detti corpi di Levi). L'altro gene (PARK2) codifica per una proteina detta parkina che normalmente degrada le proteine non correttamente foldate, ma la forma mutata non svolge più la sua funzione, quindi si formeranno aggregati intracellulari. Per entrambi i casi, comunque, è lo stress ossidativo che causa citotossicità. Per il Parkinson non c'è solo un trattamento, ma ce ne sono diversi (per l'Alzheimer invece potevo solo bloccare le acetilcolinesterasi). Una soluzione che apparirebbe ovvia sarebbe la somministrazione di dopamina direttamente, ma il problema.È che la dopamina non supera la barriera emato-encefalica. Per l'Alzheimer non si prende nemmeno in considerazione di somministrare l'acetilcolina esogenamente come farmaco perché la sinapsi colinergica non è presente solo nel SNC ma c'è anche a livello periferico (la placca neuro-muscolare ecc) (la localizzazione delle sinapsi dopaminergiche e colinergiche rendono conto di diversi tipi di strategie per le patologie). Il farmaco di prima scelta è quindi un profarmaco, la levodopa (L-DOPA). È un profarmaco che supera la barriera e una volta arrivato al neurone dopaminergico sarà la stessa dopa-decarbossilasi a produrre dopamina da questo profarmaco. La dopa-decarbossilasi però è presente anche nei tessuti periferici quindi la levodopa (addirittura il 95%) viene convertita perifericamente e non supererà la barriera (dovrò dare una dose molto grande di profarmaco, la dopamina a livello periferico dà dei).proteina sintetica. Inoltre, l'uso di agonisti diretti può portare a effetti collaterali indesiderati, come ipotensione ortostatica e discinesie. Un'altra opzione terapeutica è l'utilizzo di inibitori della monoamino ossidasi B (MAO-B), enzimi che degradano la dopamina. Questi farmaci aumentano la disponibilità di dopamina nel cervello, migliorando i sintomi del morbo di Parkinson. Tuttavia, è importante fare attenzione all'interazione con altri farmaci e con alcuni alimenti contenenti tiramina, in quanto possono causare crisi ipertensive. Infine, in casi avanzati di morbo di Parkinson, può essere necessario ricorrere alla chirurgia. L'intervento più comune è la stimolazione cerebrale profonda, in cui vengono impiantati elettrodi nel cervello per stimolare specifiche aree responsabili dei sintomi motori. Questa procedura può portare a un miglioramento significativo della qualità di vita dei pazienti. In conclusione, il trattamento del morbo di Parkinson è complesso e richiede una gestione multidisciplinare. L'obiettivo principale è alleviare i sintomi motori e migliorare la qualità di vita dei pazienti, tenendo conto delle specifiche esigenze di ciascun individuo.

determinata posologia. Questo accompagnato anche da farmaci inibitori delle MAO perché voglio che la dopamina (prodotta dalla levodopa oppure come farmaco agonista direttamente) rimanga e non venga degradata. Siccome la dopamina è substrato non specifico per le 2 isoforme MAO A e MAOB potrei sintetizzare un'inibitore non specifico per le 2 isoforme ma è substrato non specifico anche la tiramina (prodotto di degradazione dell'aa tirosina a seguito di assunzione di alimenti come formaggi, vino rosso o pesce ecc). La tiramina viene metabolizzata preferibilmente dalle MAO A presenti soprattutto a livello intestinale, se non venisse metabolizzata la tiramina promuove la sintesi di catecolammine (adrenalina e noradrenalina) → quindi problemi cardiovascolari. Inibitori non specifici (sia per MAO A che B) mi permettono innalzare di più il livello della dopamina ma la tiramina non verrebbe più metabolizzata quindi avrei problemi cardiovascolari. → uso

inibitori MAO B. La selegilina e rasagilina sono inibitori selettivi per le MAO B e portano comunque a un effetto benefico.

Dal grafico si vede bene come mettendo in relazione l'attività dell'enzima rispetto alle [ ] crescenti del farmaco, posso calcolare la IC50 lo faccio sia per la MAO A che per la MAO B. Il rapporto fra le 2 IC50 e si vede bene anche dallo spazio tra le 2 curve mi dà un'indicazione della selettività della selegilina nei confronti della MAO B, perché basta una [ ] minore della selegilina per andare ad inibire al 50% dell'isoforma B rispetto alla A. Stesso discorso per l'altro farmaco (in bianco).

Durata prolungata della selegilina → perché la selegilina, dopo il metabolismo epatico, ha un metabolita, la desmetilselegilina, che ha dimostrato avere una funzione neuroprotettiva. Questa sembra che partecipi all'effetto prolungato dell'inibitore della MAO B.

Dal punto di vista del meccanismo d'azione

Abbiamo sviluppato inibitori irreversibili

Per il discorso della tiramina abbiamo dovuto sviluppare degli inibitori solo per le MAO B quindi è importante che il grado d'inibizione sia imponente.

MAO nel trattamento della depressione

Ipotesi monoamminergica della depressione → si pensava in origine che il quadro sintomatologico che accompagna la depressione fosse da attribuire a un deficit di tutte e tre le monoammine noradrenalina, dopamina e serotonina (poteva spiegare tutti i sintomi che accompagnano un malato di depressione, l'ansia, l'irritabilità, controllati dai sistemi noradrenergici e serotoninergici, le alterazioni nell'umore, da tutte e tre, alterazione del sonno, dell'appetito, dalla serotonina e in parte della dopamina).

Siccome tutte e 3 i neurotrasmettitori prevedono un catabolismo mediato dalle monoamminossidasi → inibitori di questi enzimi potevano essere utili nel contrastare il calo dei 3 neurotrasmettitori diversi.

qui la scelta era tra inibitori non selettivi oppure selettivi. Se inibisco solo la MAO B avrò solo un innalzamento dei livelli di dopamina (parziale perché la MAO-A funziona ancora e le catabolizza poiché è susbtratocomune), ma non ho innalzamento di serotonina e noradrenalina. Vedo un effetto antidepressivo quando inibisco la MAO-A perché si alza il livello di noradrenalina e serotonina. Dando entrambi gli inibitori ci si aspetterebbe un effetto antidepressivo molto maggiore, questo non avviene. Si è osservato che è sufficiente un'inibizione di MAO A per trattare la depressione e quindi dei 3 neurotrasmettitori probabilmente la dopamina è quella che svolge un ruolo minoritario → uso per il trattamento della depressione inibitori selettivi per le MAO A. Qual è il problema?? le MAO A sono presenti soprattutto a livello intestinale e dell'endotelio dei vasi e qui degradano la tiramina, se venisse inibita → problemi cardiovascolari.neurale. Questo processo di ricaptazione viene mediato dai trasportatori specifici presenti sulla membrana presinaptica. Bloccando questi trasportatori, si aumenta la concentrazione di neurotrasmettitore nello spazio sinaptico, potenziando così la trasmissione del segnale neurale. Un esempio di farmaco che agisce in questo modo è la fluoxetina, un inibitore selettivo del reuptake della serotonina (SSRI). L'uso di SSRI può portare a un miglioramento dei sintomi depressivi, ma può anche causare effetti collaterali come nausea, disturbi del sonno e disfunzioni sessuali. È importante sottolineare che l'uso di farmaci antidepressivi deve essere sempre prescritto e monitorato da un medico, in quanto ogni individuo può rispondere in modo diverso ai farmaci e possono verificarsi interazioni con altri farmaci o condizioni mediche.

pre-sinaptica e divenire substrato dell'enzima MAO, che è intracellulare. Il bersaglio quindi non saranno più proteine a funzione enzimatica ma trasportatori. Il re-uptake non riguarderà la dopamina perché questa svolge un ruolo marginale nella depressione. Sono stati usati inizialmente antidepressivi triciclici (TCA) aspecifici nell'inibizione del re-uptake ma da quando la depressione è stata considerata una patologia serotoninergica sono stati sostituiti dagli SSRI, inibitori selettivi del reuptake della serotonina.

A livello pre-sinaptico (quindi sulla membrana del neurone) ci sono dei recettori analoghi (detti autorecettori) a quelli del neuro post-sinaptico. Servono per avere un controllo a feedback → se c'è tanto neurotrasmettitore gli autorecettori lo legano e innescano un pathway di segnalazione intracellulare che portano a un blocco nella sintesi e ovviamente del rilascio.

Nel paziente depresso → i continui bassi livelli del

asmettitore più alto, avrò una risposta meno intensa rispetto a prima. Questo è il motivo per cui spesso è necessario aumentare la dose degli antidepressivi nel corso del trattamento. Inoltre, è importante considerare che gli antidepressivi agiscono anche su altri neurotrasmettitori, come la noradrenalina e la dopamina, oltre alla serotonina. Questo può contribuire a migliorare i sintomi della depressione e a ripristinare l'omeostasi nel sistema nervoso. In conclusione, l'utilizzo degli antidepressivi nel trattamento della depressione è un processo complesso che coinvolge la regolazione dei neurotrasmettitori a livello sinaptico. La comprensione di questi meccanismi può aiutare a ottimizzare l'efficacia della terapia farmacologica.