Farmacologia e farmacoterapia - professor Stocco

Farmacologia

Introduzione alla farmacologia

Farmacologia è la scienza che studia il farmaco, sostanza chimica attiva che ha un effetto benefico sull’organismo: deve essere una sostanza chimicamente caratterizzata sia in modo qualitativo che quantitativo in modo da garantire riproducibilità. Nella farmacopea, cioè un manuale che ha valore legale, il farmaco viene definito come “sostanza chimica dalla struttura nota (diversa da nutrienti o elementi essenziali della dieta) che produce un effetto biologico quando viene somministrata ad un organismo vivente” ovvero è una sostanza che viene usata per modificare o esaminare le funzioni fisiologiche e stati patologici a beneficio del paziente.

La definizione comprende quindi ogni sostanza che abbia delle proprietà curative e profilattiche delle malattie umane e animali allo scopo di guarire il paziente. Il farmaco può essere di diversi tipi:

• Sostanza chimica di origine sintetica, come le small molecular entities, ad esempio il imatinib per alcune forme di leucemia. I farmaci in generale presentano degli effetti indesiderati, che possono essere collaterali o avversi: la tolleranza di tossicità aumenta all’aumentare della gravità della patologia. Se devo curare una leucemia potrò anche usare un farmaco che sia parzialmente tossico, se devo curare un semplice mal di denti devo poter disporre di un farmaco sicuro. Al posto di imatinib (che è tutto sommato sicuro) si può usare nilotinib il quale però in alcuni pazienti provoca pancreatite, patologie molto serie in quanto il pancreas una volta danneggiato viene molto difficilmente rigenerato/riparato (al contrario invece del fegato).
• Sostanza chimica di origine animale, vegetale come ad esempio l’acido salicilico che viene opportunamente reso acetile in quanto causerebbe ulcere a livello gastrico. La morfina è stato il primo farmaco ad essere stato scoperto.
• Sostanze prodotte mediante l’uso dell’ingegneria genetica, ad esempio gli inibitori di TNF-α che prevede l’uso di anticorpi monoclonali (come infliximab): questi legano la proteina che è prodotta dal sistema immunitario con effetto proinfiammatorio e ha un ruolo fondamentale in alcune infezioni croniche (artrite o malattie intestinali). In alternativa all’infliximab c’è etanercept, una proteina ricombinante formata dal recettore di TNF-α fuso alla porzione Fc di un anticorpo -> è una chimera cioè una molecola di natura biologica non presente in natura. Gli anticorpi sono molecole altamente stabili, la loro funzione è quella di proteggere il nostro organismo e hanno un tempo di emivita di un paio di settimane: questo fattore è regolato proprio dalla porzione Fc la quale protegge l’anticorpo dalla degradazione nella struttura lisosomiale.

Ottengo quindi farmaci che possono essere presi ogni 2 mesi anziché ogni due ma possono dare problemi a causa della produzione di anticorpi nei loro confronti: ecco perché farmaci completamente “umani” come il adalimumab è molto meglio tollerato dell’infliximab, che è una chimera.

Concetto di medicinale

Si arriva quindi al concetto di medicinale, che è la preparazione chimica/farmaceutica che viene somministrata con l’intenzione di produrre un effetto terapeutico. All’interno posso quindi trovare:

• Uno o più farmaci, responsabili dei principi attivi
• Altre sostanze (eccipienti) che hanno lo scopo di renderli più facilmente somministrabili

I farmaci hanno due nomi, uno commerciale e uno del principio attivo. La dose: c’è una correlazione relativa e non assoluta tra beneficio e tossicità, che è la dose. Senza la valutazione di questo parametro ogni sostanza potrebbe essere considerata inefficace o velenosa.

Farmacologia e farmaci generici

La farmacologia può quindi essere definita come la scienza che comprende lo studio dei farmaci e dei loro effetti sulle funzioni degli organismi viventi. Medicinale generico (detto anche erogatore): medicinale contenente lo stesso principio attivo di un farmaco di marca, con lo stesso modo di somministrazione, la stessa forma farmaceutica e lo stesso dosaggio -> è un suo equivalente. Può essere prodotto quando scade il brevetto e di solito come nome ha quello del principio attivo seguito dalla casa farmaceutica. Sono comunque farmaci sottoposti a controlli che verifichino la effettiva equivalenza al farmaco “originale”, l’equivalenza per le small molecular entities è fatta attraverso esperimenti farmacocinetici: devo dimostrare la equivalenza della ketamina, lo faccio in termini farmacocinetici usando la curva farmacocinetica, una curva su piano cartesiano che correla il tempo con la concentrazione. Avrà un andamento diverso a seconda della via di somministrazione. Se questa è orale, la concentrazione è zero al t=0 ma all’aumentare del tempo la curva cresce per poi calare. Devo trovare parametri come:

• L’area sotto la curva (AUC=area under curve)
• La concentrazione massima (del picco)
• Tempo per arrivare alla concentrazione di picco

Se poi ho dosi ripetute considero anche la concentrazione e il tempo allo stato stazionario. Sono fattori che devono essere simili a quelli del farmaco di riferimento, non devono variare per più del 25% -> questo dimostra la equivalenza del farmaco. Questo però non fa riferimento all’efficacia, non ho alcuna prova che le due sostanze abbiano gli stessi effetti: questo perché si ritiene che sostanze chimiche simili con la stessa somministrazione abbiano effetti molto simili. Tutti gli studi epidemiologici dimostrano che questa procedura è effettivamente valida.

Farmaci biologici e biosimilari

Farmaci biologici: i brevetti di questi sono scaduti, possono quindi essere fatti gli equivalenti generico ma per stabilire la equivalenza non è possibile la valutazione dei fattori termocinetici perché il farmaco biologico sono entità complesse, non come le small molecole. Ad esempio, se prendo due molecole di infliximab è difficile dimostrare che due molecole sono uguali, quindi fare il confronto in modo efficiente non basta -> la dimostrazione farmacocinetica non è possibile. Per questo si parla di “biosimilari” e non di bio-equivalenti. Di conseguenza, small molecole e farmaci biologici hanno una serie di caratteristiche diverse tra loro:

Infliximab è ottenuto da determinate colture e in determinate condizioni, ha una struttura complessa difficilmente determinabile e piccoli cambiamenti delle condizioni causano variazioni della struttura, che possono comportare la variazione delle proprietà farmacologiche. Sono generalmente instabili, a parte gli anticorpi monoclonali.

Con questi farmaci il processo è il prodotto, cioè è tutto il processo che porta alla produzione che viene poi commercializzato appunto perché piccole variazioni portano alla variazione del prodotto finale. Hanno quindi sviluppato dei test farmaco dinamici (test di efficacia) cioè esercizio di compatibilità che in questo è assolutamente necessario. Questo comporterà quindi costi superiori per l’industria che quindi metterà in commercio dei farmaci non troppo economici rispetto a quelli di partenza. La cosa pericolosa è lo switch -> è bene non cambiare forma se una terapia è stata già iniziata. I pazienti che iniziano e finiscono il trattamento con la stessa tipologia di farmaco biosimilare hanno dimostrato comunque efficacia.

Bersagli molecolari dei farmaci

La farmacodinamica è lo studio degli effetti dei farmaci considerando l’interazione con i propri bersagli. Il farmaco, semplificando, è una sostanza chimica che influenza, in modo specifico, una funzione fisiologica.

La risposta può essere interpretata attraverso la modificazione chimica di uno o più costituenti cellulari determinata dal farmaco. La più frequente modificazione è il legame del farmaco con i suoi bersagli, che spesso sono proteine -> Erlich dice che l’interazione dei farmaci deve essere spiegabile in termini di interazione farmaco-tessuti: un farmaco non agisce se non si lega. I bersagli dei farmaci sono principalmente proteine, che è la macromolecola che garantisce una eterogeneità strutturale maggiore. Oltre alle proteine ci sono nell’organismo lipidi, carboidrati, acidi nucleici -> le proteine sono quelle con una struttura più univoca e quindi sono quelle che all’interno dell’organismo gestiscono effetti più specifici rispetto alle altre macromolecole. Alcuni farmaci interagiscono con DNA, ma questo dal punto di vista strutturale non è eterogeneo tranne nel caso in cui esso venga colpito con farmaci che sfruttino la sequenza (adesso di farmaci così ne sono stati prodotti, tipo per epatite C o per espressione di proteina antinfiammatoria e può avere ruolo in malattie croniche).

Le proteine sono classificate in 4 grandi classi dal punto di vista funzionale:

• Recettori
• Canali ionici
• Enzimi
• Trasportatori

Sono classi di proteine che si prestano bene come bersagli. Oltre a legarsi con il bersaglio, i farmaci possono interagire con tante altre proteine dando interazioni aspecifiche. Ho anche proteine che legano farmaci come le proteine plasmatiche (albumine o globuline) che legano i farmaci senza determinare azioni dirette e sequestrano la forma attiva del farmaco -> fatto spesso dalle small molecular, ma quelli biologici di meno.

Specificità: nessun farmaco ha specificità assoluta, in alcuni casi l’aumento della dose di un farmaco determinerà la sua interazione con altri bersagli. Per essere utile un farmaco deve essere più selettivo possibile su cellule e tessuti, maggiore è la selettività del farmaco maggiore è la sicurezza e l’efficacia di conseguenza avrei l’effetto biologico desiderato.

Esempi di farmaci e loro effetti

Esempi: morfina induce azione analgesica antidolorifica e non è presente all’interno dell’organismo ma il suo equivalente sono le endorfine (morfine endogene). Hanno pathway che non ricorda la morfina perché sono peptidi che appartengono alla classe dei peptidi psicoattivi -> per essere tale una sostanza deve arrivare al SNC e quindi passare la barriera emato-encefalica (BBB). Morfina ha recettori detti recettori degli oppioidi, che legano anche endorfine, sono recettori metabotropici (legati a proteina G) di membrana, in grado di provocare modificazioni intracellulari che determinano un effetto di natura analgesica = di riduzione del dolore.

Encefalina: è un peptide fatto da varie porzioni che va a interagire con il recettore; hanno tutte un nucleo che serve a interagire con il recettore degli oppioidi e determinare l’azione analgesica. Ha varie zone: c’è il messaggio (che ad esempio dice attiva il recettore e termina il dolore) che spesso è rappresentato da una Tyr che sta in N terminale, interagisce con recettore e lo attiva. Altre aree hanno funzione più strutturale che servono ad indirizzare la struttura e quindi il messaggio al recettore, la catena conferisce alle Tyr la capacità di interagire specificatamente con il recettore degli oppioidi.

Morfina - alcaloide, ha struttura diversa da AA anche se ha porzione simile alla Tyr. Quindi interagisce con il bersaglio molecolare del recettore degli oppioidi in modo specifico, non ha la componente di indirizzamento ma ha comunque efficacia. Morfina e encefalina per il recettore degli oppioidi sono agonisti, possono interagire e attivare il recettore. La capacità di poter interagire è l’affinità, la capacità di attivare il bersaglio è l’efficacia.

Con dei piccoli cambiamenti strutturali posso ottenere da un agonista a un antagonista, cioè sostanza in grado di legare un bersaglio ma non di attivarlo: ha affinità ma non efficacia. Termini valgono solamente per farmaci che agiscono su questi bersagli molecolari di natura recettoriale, gli altri farmaci che agiscono su altri bersagli molecolari (canali ionici, enzimi) hanno altre classificazioni. I farmaci che agiscono su bersagli molecolari di natura recettoriale sono comunque la maggioranza perché all’interno del nostro organismo i recettori hanno un’azione altamente specifica -> Con un cambiamento posso quindi avere l’antagonista in quanto l’agonista perché questi richiedono una struttura molto definita perché deve innescare in modo specifico il bersaglio: è quindi persa l’efficacia.

Esempio: Naltrexone è in grado di legare i recettori ma non è in grado di attivarli, è un antagonista. Può quindi essere usato in caso di dose troppo elevate di morfina, in quanto può diminuirne l’attività in quanto reagisce con i propri recettori e diminuisce la azione analgesica. È un depressore del SNC, dose elevata porta azione estesa e influenza anche la depressione che può raggiungere i centri del respiro -> depressione respiratoria è un effetto avverso, può essere causato da uno sbaglio di somministrazione. Overdose = dose troppo elevata e in questo caso il farmaco salva vita è proprio il naltrexone.

Codeina = profarmaco della morfina, è una sostanza di per sé inattiva che si attiva con una reazione di biotrasformazione che è molto usata negli Stati Uniti, soprattutto a livello dentistico. Necessita di essere attivato dal punto di vista metabolico, è attivato a morfina da enzimi citocromo 2D6, citocromo più polimorfico dell’organismo.

Agonisti e antagonisti

Agonisti e antagonisti si definiscono anche in base a altri criteri, se siamo in termini recettoriali valgono le considerazioni di prima. Ci sono però anche altre forme di antagonisti: chimico, farmacocinetico, fisiologico.

• Tipo chimico: infliximab, adalimumab sono antagonisti per TNF quindi per loro il bersaglio molecolare è TNF alfa cioè la citochina TNF alfa. Questi si legano e ne impediscono che questo interagisca con il suo recettore per TNF alfa: somministrati per via parenterale, vanno al circolo sanguigno e poi arrivano ai siti d’azione= siti infiammazione dove si legano al TNF alfa e determinano il blocco della sua capacità di interagire con i suoi bersagli molecolari che darebbe lo stimolo pro infiammatorio -> azione di immunosoppressione. Sembrano essere sostanze anche in grado di interagire con TNF alfa quando è espresso come precursore di membrana. Sono antagonisti di citochina, hanno meccanismo diverso da quelli recettoriali in quanto hanno comunque affinità ma loro efficacia ha effetto indiretto -> antagonismo di natura chimica, cioè legato a un legame chimico che blocca la capacità della sostanza attiva che dovrebbe aver un certo effetto, qui è bloccato lo stimolo proinfiammatorio. È bloccato chimicamente l’effetto finale (qui è l’effetto pro infiammatorio).

Oltre all’effetto della depressione respiratoria la morfina ha altri effetti avversi: se interagisce con recettori del tratto gastrointestinale va a ridurre la mobilità intestinale e quindi provoca la costipazione (stipsi) del paziente -> questo è il principale limite degli oppioidi. Questo problema può essere risolto ma non con naloxone perché si perderebbe l’azione analgesica, devo quindi usare un antagonista “non centrale”: uso sostanze antagoniste degli oppioidi che non passano le BBB, come invece fanno naloxone e naltrexone. Metilnaltrexone è adatto perché molto polare, non passa la BBB quindi può essere usato per la costipazione e non toglie l’azione analgesica: è un antagonista che per motivi farmacocinetici non raggiunge concentrazioni sufficienti per bloccare la morfina a livello del SNC. In realtà ci sono anche preparazioni di morfina e naloxone che riducono la costipazione, che possono essere introdotte per os perché naloxone per via orale non raggiunge la circolazione centrale perché non riesce a passare il metabolismo epatico ma arriva al tratto gastrointestinale -> se la morfina è data per os con naloxone questi vanno bene per scopo terapeutico in quanto evitino la overdose.

Legge farmaco - recettore e risposta

Farmaci interagiscono con questi bersagli molecolari e possono essere dotati di affinità e efficacia:

• Affinità -> Equilibrio chimico di legame + efficacia -> risposta (AGONISTA)
• Affinità -> Nessuna risposta (ANTAGONISTA)

In termini recettoriali quindi agonista è provvisto di affinità ed efficacia, l’antagonista ha solamente affinità ma non efficacia, in quanto non attiva il recettore. Se però considero altri bersagli molecolari ho effetti più complessi (es antagonisti di TNF alfa) e agonismo e antagonismo possono essere sfumati da concetti diversi come nel caso del metil naltrexone che non agisce a livello centrale ma periferico. Quando si pensa ai farmaci devo considerare sempre 3 livelli:

• Molecolare
• Cellulare/tissutale
• Organismo

Farmaci interpretati a questi tre livelli possono comportarsi in maniera diversa. L’azione dei farmaci dipende dall’interazione del target, così che sia attivazione del target stesso. Gli antagonisti legano il target ma senza provocare una risposta biologica, non c’è attivazione -> naloxone si lega al recettore degli oppioidi ma non ne determina l’attivazione.