Farmacologia e farmacoterapia - Appunti

CONTROINDICAZIONI:

- Ipoperfusione renaleinfatti se si utilizzano questi farmaci in chi soffre di

ipoperfusione si accentua tale patologia

- Gravidanzaforse sono teratogeni per il feto.

FARMACI ANTAGONISTI DEI RECETTORI DELL’ANAGIOTENSINA II:

sono detti ARBangiotensin receptor blockers.

Esistono 4 recettori per l’angiotensina. I principali recettori sono AT1 e AT2. Gli AT2

inducono vaso dilatazione, gli AT1 invece inducono vasocostrizione, quindi sarà

necessario antagonizzare la loro funzionalità. Gli effetti che otteniamo antagonizzanto

AT1, a livello del cardiocircolo, saranno simili a quelli ottenuti quando si vanno ad

utilizzare gli ace inibitori. Infatti entrambe le classi di farmaci agiscono sullo stesso

sistema, bloccandone la funzionalità. I sartani abbiamo visto precedentemente che

sono dei farmaci che vennero scoperti negli anni 80 in modo casuale. I bloccanti del

recettore AT1 invece vennero progettati partendo dalla struttura del ligando

(angiotensina II) che è costituito da 8 aa. Nell’angiotensina è stato osservato che è la

porzione COOH terminale che va a legare il recettore. Oltre al COOH, necessari per

l’interazione sono anche gli aa: fenilalanina (contiene il gruppo carbossilico), prolina

(aa fondamentale per determinare la struttura secondaria poiché serve per

interrompere le strutture secondarie), istidina e isoleucina. Questi aa vanno a

costituire il peptide terminale che interagisce con il recettore. questi aa non dovranno

essere alterati, perche altrimenti si rischia di inibire la interazione con il recettore At1.

Queste molecole sono dei peptido mimetici poiché sono in grado di andare ad

interagire con il recettore AT1 al posto del ligando endogeno. Il recettore è costituito

da 7 TM e l’angiotensina II interagisce con questo a livello di cinque domini. Alcune

interazioni sono obbligate altre invece sono solo accessorie. Il losartan è un farmaco

che occupa il recettore in modo identico al peptide endogeno, e lo occupa con una

affinità maggiore poiché è una molecola più piccola rispetto alla angiotensina II. Le

interazioni che si hanno avvengono a livello della hys 256 e della lys 198. Si deve

notare che l’angiotensina ha anche altri siti di legame, il losartan no, ma il losartan è

in grado di competere con la angiotensina II e riesce a formare dei legami molto più

stabili con il recettore. se in vitro si ha un recettore At1 e metto il losartan, questo va a

legarsi al recettore. se poi io metto angiotensina II, nonostante questa sia la molecola

endogena, difficilmente riesce a scalzare il losartan. Gli antagonisti del recettore per

l’angiotensina a livello di mercato si sovrappongono agli ace inibitori, poiche gli effetti

sono paragonabili.

nel grafico a fianco si osserva come il losartan sia in grado

di bloccare la risposta alla angiotensina come ci si

aspettava. Si deve notare che il losartan ha un catabolismo

che fa si che si abbia la produzione di un suo metabolita che è

EXP 3174 che è una molecola attiva, e che ha efficacia maggiore rispetto a quella del

losartan. Oltre al losartan si hanno poi irbesartan e candesartan che sono anche questi

molto potenti e che non hanno alcun metabolita (labesartan non ha metaboliti, il

cadesartan si). Si nota che il candesartan ha una attività molto prolungata nel tempo e

che quindi interagisce più a lungo con il recettore AT1. Questo esperimento è stato

condotto in vitro. Candesartan, poiche risulta essere più efficace avrà una IC50

(misurata in vitro) minore rispetto agli altri, infatti ha un valore di 0.6nM. il losartan è

invece la molecola meno potente poiché ha una IC50 di 20 nM. Il candesartan,

essendo la molecola più potente, necessiterà di dosi minori quando somministrato. La

dose che deve essere somministrata varia anche al variare della biodisponibilità di un

farmaco. Candesartan ha un meatbolita che viene prodotto a livello epatico, i

metaboliti delle altre molecole invece sono prodotti a livello renale. Questa differenza

è fondamentale perche posso somministrare il candesartan in persone che presentano

delle alterazioni nella funzionalità renale.

Ma cosa è meglio tra ACE inibitori e i sartani?

Queste sono delle molecole che agiscono su trget molecolari diversi, ma che

comportano la modificazione dello stesso sistema. Se noi andiamo ad osservare la

variazione della pressione nelle 24h si ottiene questo grafico:

si osserva che “forse” enalapril risulta essere leggermente

meglio rispetto al losartan. Infatti enalapril dal grafico a

fianco sembrerebbe essere leggermente più

ipotensinogeno. Questo potrebbe essere dovuto al fatto che oltre ad agire a livello del

blocco della produzione di angiotensina II, comporta anche una mancata inibizione

della bradichinina che quindi continua a compiere la propria funzione vasodilatatoria,

sommando il proprio effetto a quello del blocco della produzione di angiotensina II. Ma

per decidere quale farmaco sia meglio non si deve decidere solo in base alla efficacia.

Dobbiamo ricordarci del fatto che noi non stiamo studiando la ipertensione come fine a

se stessa ma in relazione agli eventi cardiovascolari. quindi quale di questi farmaci

aiuta a prevenire maggiormente gli eventi coronarici?

È necessario fare dei trial e paragonarli fra loro.

Da questa metatesi si osserva che sono pressochè equivalenti nei

confronti di CHD poiché si ha sempre una parte dei risultati a

livello della linea di equivalenza. Ma questa è solo statistica. noi

dobbiamo fare della evidence based medicine. Perciò se si ha un

paziente iperteso, che farmaco deve essere somministrato?

Abbiamo visto che questi farmaci sono identici dal punto di vista dell’end point

pressorio ma anche rispetto alla prevenzione degli eventi cardiovascolari.

Gli antagonisti dei recettori At1 hanno le stesse indicazioni cliniche che hanno gli ace

inibitori. Anche gli effetti collaterali sono gli stessi, tranne la tosse stizzosa. Per quanto

riguarda l’angioedema fino a poco tempo fa non si sapeva se lo causassero o meno,

poiche non c’era un numero abbastanza elevato di pazienti, ora invece è stato

dimostrato che anche i sartani provocano angioedema. Il sartano, rispetto agli ace

inibitori, ha un costo maggiore. Per questo motivo per prima cosa si prescrive l’ace

inibitore e qualora il paziente abbia come effetto collaterale la tosse si da il sartano.

Se andiamo a confrontare gli effetti dei vari farmaci antiipertensivi si osserva che i

beta bloccanti, assieme ai farmaci che inibiscono la produzione di renina in modo

diretto (DRI), sono gli unici che bloccano la produzione di renina che sappiamo è la

molecola dalla quale parte l’attivazione di tutto il sistema RAS. I beta

bloccanti agiscono a livello del recettore B1 delle iuxtaglomerulari e

in questo modo bloccano la produzione di renina. Le altre classi di

farmaci antiipertensivi invece tendono ad aumentare la produzione

di renina. Questo avviene perche, provocando ipotensione, a livello

delle cellule iuxtaglomerulari i barocettori attivano il sistema di produzione della

renina, per controbilanciare in questo modo l’abbassamento della pressione.

DHP (DIIDROPIRIDINICI) BLOCCANTI DEL CANALE DEL CALCIO:

alcune volte si fa l’errore di definire tali farmaci calcio antagonisti, ma è sbagliato,

poiche questi bloccano il canale del calcio. Il calcio è il catione che serve per

permettere la contrazione della muscolatura liscia (sia cardiomiociti che muscolatura

vasale). Le variazioni delle concentrazioni di calcio nella cellula si hanno nell’arco di

milli secondi. L’aumento della concentrazioni di calcio citoplasmatica avviene perche il

calcio entra dall’esterno e anche perche viene liberato da parte di depositi

intracellulari. A livello delle cellule si hanno due diversi canali del calcio:

- ROCsono dei canali che si aprono in seguito al legame con dei ligandi specifici

- VOCsono dei canali che si aprono in seguito a variazioni del potenziali di

membrana. In particolare si deve verificare una depolarizzazione della

membrana. Si hanno quattro tipi diversi di recettori voc:

1) Psi trovano a livello delle cellule di purkinje nei fasci di conduzione della

depolarizzazione cardiaca. Queste fibre dipartono dal nodo senoatriale e

arrivano all’apice dei ventricoli e poi risalgono lungo i ventricoli.

2) Nneuronale: mediano la memoria. A livello neuronale si trovano anche dei

canali ROC che vengono aperti dal glutammato. Questi canali ROC sono

anche detti NMDA (n metil di aspartato).

3) L

4) T

Sia gli L che i T si trovano a livello della muscolatura liscia e quando si aprono

permettono l’ingresso del calcio. Ma perche si hanno diversi canali del calcio, a livello

della stessa cellula?

Soglia di attivazione: quando la cellula è a riposo si trova a circa -80 oppure -90 mV. Si

osserva che è molto più facile attivare i canali T poiche per attivarli basta una minima

depolarizzazione, mentre per i canali L serve una depolarizzazione molto maggiore. Gli

L poi rimangano aperti molto più a lungo rispetto ai T. infatti per inattivare i T basta

passare da -70 a -100, mentre per inattivare gli L si deve passare da -10 a -60. Quindi

con L si indica long lasting, con T transient oppure trigger. I canali T permettono

l’ingresso di calcio per tempi molto brevi e ne fanno perciò entrare delle quantità

minori rispetto agli L. il calcio che entra tramite i canali T è responsabile della

stimolazione del rilascio di ulteriore calcio a livello del reticolo sarcoplasmatico che è

una delle zone di riserva del calcio intracellulare. I farmaci che noi dobbiamo

sviluppare saranno farmaci che bloccano il canale VOC-L, poiché è questo il canale che

comporta le maggiori modificazioni delle concentrazioni di calcio intracellulare.

Le dhp, diidropiridine, sono delle molecole che bloccano il canale VOC-L e sono

specifiche per tale canale. Infatti il canale VOC-T è insensibile a tale classe di molecole.

Ci sono diverse classi di molecole che sono in grado di bloccare il canale VOC-L.

- Diidropiridinesi hanno 12 molecole diverse in commercio, tra queste si ha la

nifedipina.

- Benzotiazepine (non confondere con le benzodiazepine) e questa classe di

molecole è costuita dauna sola molecola che è il diltiazem.

- Fenilalchilammineanche a questa classe appartiene una sola molecola che è il

verapamil.

Sebbene tutte queste classi di molecole siano in grado di andare a bloccare il canale

VOC-L, queste sono completamente diverse tra loro come farmacologia e altre

caratteristiche. Queste hanno lo stesso target molecolare, ma poi caratteristiche

completamente diverse.

Il canale VOC-L è costituito da 5 subunità diverse. Si hanno due copie della subunit&