Farmacologia e farmacoterapia - professor Sava

Farmacologia e farmacoterapia

Gianni Sava

Esame orale: 3 domande su tre argomenti del corso. La farmacologia spiega l’effetto del farmaco, la farmacoterapia dove viene impiegato. Si vuole confrontare gli aspetti farmacocinetici e farmacodinamici con le informazioni derivate da altre discipline, come microbiologia.

Il farmaco

È una sostanza capace di provocare in un organismo modificazioni funzionali mediante un’azione chimica o fisica, con un meccanismo che può variare. Per OMS il farmaco è una sostanza o prodotto utilizzato per modificare o esaminare funzioni fisiologiche o stati patologici a beneficio del paziente.

È quindi:

• Sostanza chimica usata in terapia
• Con azione selettiva
• Dotata di azione terapeutica accompagnata da azione avversa
• Con costo/beneficio: il carico del costo del farmaco in Italia è dell’intera popolazione con le tasse. Ci deve essere sempre un beneficio da parte dell’azienda farmaceutica, quindi associo il termine farmaco ad azione terapeutica e all’azione avversa.

Classificazione del farmaco

• Azione farmacoterapeutica: metodo impreciso, posso avere F per ipertensione, parkinson, disfunzioni della coagulazione del sangue
• Azione farmacologica: posso dividere F che agiscono sulle congiunzioni sinaptiche da altri
• Azione molecolare: dove ogni F agisce in un bersaglio specifico
• Origine: Origine sintetica, biotecnologica, semisintetica ecc.

Medicinale

• Ogni sostanza o associazione di sostanze presentata come avente proprietà curative o profilattiche delle malattie umane
• Ogni sostanza o associazione di sostanze che può essere utilizzata sull’uomo o somministrata all’uomo allo scopo di ripristinare, correggere o modificare funzioni fisiologiche, esercitando un’azione farmacologica, immunologica o metabolica, ovvero di stabilire una diagnosi. C’è la distinzione tra azione farmacologica e immunologica: l’azione immunologica è legata all’azione del sistema immunitario ed è dose indipendente mentre quella farmacologica è dose dipendente.

Il medicinale omeopatico è un medicinale ottenuto a partire da sostanze denominate materiali di partenza per preparazioni omeopatiche o ceppi omeopatici, secondo un processo di produzione omeopatico descritto dalla farmacopea europea o degli stati membri della comunità europea.

Sistemi neurotrasmettitori

Buona parte dei F hanno come bersaglio mediatori del sistema nervoso, quindi i neurotrasmettitori entrano a fare parte dell’azione del F stesso. I principali sono:

• Catecolamine (Dopamina, Noradrenalina, Adrenalina)
• Acetilcolina
• Serotonina
• Amminoacidi inibitori (GABA, Glicina, Taurina)
• Amminoacidi eccitatori (Glutammato, Aspartato)
• Istamina
• Neuropeptidi (Oppioidi, Vasopressina, Ossitocina, Tachikinine, VIP, Somatostatina, Colecistochinina, Neuropeptide Y, Neurotensina)
• Trasmissione purinergica [Adenosina (recettori P1), ATP (recettori P2)]
• Ossido nitrico
• Derivati dell’acido arachidonico (Prostaglandine, Leucotrieni, PAF, Anandamide 2-acil-Glicerolo)

I F mimano i neurotrasmettitori sia in termini positivi sia in termini negativi: c’è una differenza tra quando questi sono prodotti dal sistema fisiologico che avvia la via solamente nel punto necessario, rispetto a quando entra in azione il F, che mira a fare arrivare PA in un determinato punto della sintesi, devo mettere in conto che questo interagisce anche con altro.

Sistema nervoso autonomo

Il sistema nervoso autonomo (SNA) regola l’attività dell’organismo non soggette al controllo volontario o che di norma funzionano al di sotto del livello della coscienza.

Sono sotto il controllo del SNA:

• Respirazione
• Circolazione sanguigna
• Digestione
• Temperatura corporea
• Metabolismo
• Sudorazione, etc.

È detto “fuori dal controllo volontario” dato che regola delle funzioni che sono al di sotto del livello della coscienza (nel sonno, durante l'anestesia). È capace di coordinare funzioni al di fuori della coscienza ma ci sono delle interazioni con il sistema nervoso che permette di avere dei controlli coscienti (minzione, defecazione che sono controllabili); quindi tutti i F che agiscono possono comportare uno squilibrio a queste funzioni (incontinenza). Vive al di fuori della regolazione cosciente, in alcune funzioni riusciamo a intervenire volontariamente, regola la periferia e quindi deve ricevere dei segnali provenienti da essa.

Il sistema è considerato come meccanismo delle malattie somatiche, cioè quando il soma sta male e lo trasmette al SNC.

Entrambe le divisioni hanno origine in nuclei del SNC ed emettono fibre pregangliari efferenti che partono dal tronco cerebrale e dal midollo spinale e terminano in gangli motori:

• Le fibre simpatiche pregangliari lasciano il SNC attraverso i nervi spinali toracici e lombari.
• Le fibre parasimpatiche pregangliari lasciano il SNC attraverso i nervi cranici e le radici craniali. È importante considerare che i termini “simpatico” e “parasimpatico” sono quelli anatomici e non dipendono dal tipo di neurotrasmettitore rilasciato.

Da ricordare che:

• Le vie afferenti sono fibre che portano gli impulsi nervosi dai recettori sensoriali che si trovano in periferia verso il sistema nervoso centrale.
• Sono le vie nervose che trasportano il messaggio neurale dal sistema nervoso centrale verso la periferia, che tramutano in una risposta meccanica.

SNA è intrecciato tra il sistema periferico e quello centrale, ci sono delle fibre afferenti attraverso cui gli organi comunicano con SNC per dire le loro esigenze al di fuori della coscienza: SNC manda con delle vie efferenti dei segnali per compensare quelli ricevuti.

Una gran parte delle fibre periferiche del SNA sintetizza e libera Ach e quindi vengono definite fibre colinergiche, queste comprendono tutte le fibre efferenti pregangliari e quelle somatiche (che sono non autonome) dirette alla muscolatura: quasi tutte le fibre efferenti che partono dal SNC sono colinergiche così come la maggior parte delle fibre parasimpatiche postgangliari. Al contrario, la maggior parte delle fibre simpatiche postgangliari liberano noradrenalina, esse sono fibre noradrenergiche (spesso dette anche solo adrenergiche). Per quanto riguarda la midolla del surrene, questa rilascia contemporaneamente adrenalina (epinefrina) e noradrenalina.

Le fibre del SA simpatico sono prive di mielina, decorrono nel vago, nei nervi pelvici, nei nervi splancnici, in nervi autonomi, nonché in nervi somatici. Neurotrasmettitori sensori sono: sostanza P, vasoactive intestinal peptide (VIP), colecistokinina (CCK), calcitonin gene related peptide (CGRP), glutammato, etc.

L’influenza dell’integrazione del SNC esce attraverso due sistemi: sistema simpatico e quello parasimpatico che interagiscono tra loro. Si distinguono dal punto di vista anatomico dalla loro efferenza dal SNC, il parasimpatico esce all’altezza delle vertebre craniali e sacrali mentre il simpatico a livello delle vertebre toraciche e lombari.

Sezione simpatica o toraco-lombale

Le cellule si trovano nelle colonne intermedio-laterali del midollo spinale (da T1 a L2-L3). Gli assoni decorrono nelle radici nervose anteriori e formano sinapsi in vari tipi di gangli:

• Paravertebrali: 22 paia ai lati della colonna vertebrale. Presentano un ramo comunicante bianco (fibre mieliniche pregangliari) e un ramo comunicante grigio (fibre post-gangliari) che vanno ai nervi spinali.
• Prevertebrali: sono situati nell’addome e nella pelvi: celiaco, mesenterico superiore ed inferiore, aortico-renale.
• Terminali: sono poco numerosi. Si trovano a ridosso della vescica e del retto.

Le fibre postgangliari innervano le strutture effettrici. La sostanza midollare surrenale è embriologicamente ed anatomicamente analoga ai gangli simpatici. La ghiandola surrenale è un grosso ganglio del sistema nervoso simpatico, sia perché ne deriva sia perché si comporta allo stesso modo: con segnale in un organo terminale c’è l’innesco di noradrenalina o Ach mentre qui ho input che rilascia prodotto e A e NA vengono rilasciati nel sangue.

Sezione parasimpatica o cranio sacrale

Mesencefalo: nucleo di Edinger-Westphal del III nervo encefalico. Midollo allungato: fibre che decorrono nel VII, IX e X paio di nervi cranici. Parte sacrale del midollo spinale: II, III, IV segmento sacrale. Le fibre pregangliari formano i nervi pelvici. I gangli parasimpatici sono in prossimità o all’interno degli organi innervati. Perciò il parasimpatico esercita influenze più circoscritte (con eccezione del plesso enterico).

Quindi:

• Con parasimpatico ho risposte puntuali e ben precise
• Con simpatico ho risposte molto più potenti e più diffuse

Ci sono degli organi/zone in comune tra le due vie, come in:

• Occhio
• Vie digerenti
• Vescica
• Genitali
• Cuore

È da precisare che in alcuni casi sono competitivi, in altri sono sinergici (fanno la stessa cosa). In alcuni organi ho la prevalenza di uno, come nel sistema vascolare prevale il simpatico, a livello digestivo il parasimpatico.

Simpatico: ci permette di vivere una vita attiva. Parasimpatico: ci permette di avere la vita conservativa, assimilazione di energia.

Interazioni simpatico-parasimpatico

1. Antagonismo fisiologico: ad esempio a livello del cuore e dell’iride: nel cuore il parasimpatico non mi fa accelerare l’attività cardiaca.
2. Complementarietà: organi genitali maschili.
3. Scarsa interazione: ad esempio il controllo delle resistenze periferiche è principalmente dovuto al simpatico.

Confronto il sistema somatico, simpatico, parasimpatico. I neuroni somatici sono neuroni mielinizzati (quindi possono andare incontro alle patologie) si attivano con Ach, e qui i recettori nicotinici attivano la contrazione muscolare. Nel sistema autonomo parasimpatico invece ho il rilascio di Ach e dal ganglio dal quale poi ho ancora rilascio di Ach ai recettori muscarinici. Nel simpatico invece la fibra che esce dal SNC che arriva al ganglio rilascia Ach, nel ganglio simpatico Ach lo attiva quindi ha recettori colinergici a canale che attivano le fibre degli organi effettori che in maggioranza rilasciano NA oppure Ach che stimola le ghiandole sudoripare. Anche la midollare del surrene è irrorata da una fibra colinergica, rilascia Ach e questa rilascia adrenalina (poco) e NA (di più).

Le fibre colinergiche

Non devo associare le fibre colinergiche ai due sistemi simpatico e parasimpatico: quello che esce da SNC fino al primo ganglio è quasi sempre colinergico mentre per quanto riguarda le fibre postgangliari il sistema:

• Nel parasimpatico è sempre colinergico
• Nel simpatico è quasi sempre noradrenergico, è colinergico solo per le ghiandole sudoripare.

Per vedere i diversi effetti che hanno posso vedere che nella tabella che ad esempio nell’occhio il simpatico ha come effetto la contrazione, mentre il parasimpatico non ha alcun effetto, ecc.

Da qui posso quindi capire e individuare i farmaci da utilizzare, in base all’effetto che voglio ottenere o inibire. Per avere il mediatore c’è bisogno di precursori che sintetizzino il mediatore a livello della fibra presinaptica, avrò dei sistemi di trasporto efficienti in quanto devo trasportarli contro gradiente, ho bisogno di enzimi che mettono insieme i due reagenti e forma Ach: questa poi viene immagazzinata in vescicole, con il potenziale d’azione ho un movimento dei canali al Ca e questo fonde la membrana delle vescicole per farla rilasciare. I due reagenti (acetile e colina) devono essere in grande quantità e nel target avrò dei recettori che riconoscono la Ach come tale.

Alla fine il sistema si deve ripristinare, per poterlo fare ho 2 sistemi:

• Metto autocettori a livello presinaptico che hanno affinità per il mediatore inferiore rispetto ai recettori postsinaptici che quindi legano Ach quando è in elevata quantità. Una volta attivi bloccano un’ulteriore uscita di Ach.
• Devo eliminare Ach dalla fessura sinaptica per fare in modo che quella legata ai recettori si stacchi, per farlo la distruggo con esterasi che la scinde in colina e acetato che non riescono a legare i recettori colinergici.

Meccanismi di sintesi, rilascio e degradazione dell’acetilcolina, e azioni farmacologiche di alcuni composti

Posso intervenire in molti momenti dato che sono coinvolti:

• Canali al calcio
• Acetilcolina esterasi
• Recettori

Posso intervenire ovunque, con un intervento che vada ad aumentare o ridurre l’attività del sistema. Ad esempio, con emicolinio vado a diminuire la produzione di Ach, oppure posso bloccare i recettori o posso mimare l’attività di questi con agenti che vadano sui di essi nel momento in cui vedo che in una patologia questi sono poco efficienti: in quel caso vado a diminuire ad esempio la attività la Ach-esterasi e la attività di Ach stessa si potenzia.

Questo meccanismo vale anche per neuroni dopaminergici (che rilasciano dopamina), dove una giunzione sinaptica o terminale colinergica non è isolata dall’influenza di altri sistemi ma è influenzata da neuroni o mediatori di altro tipo. Quindi agire con F è molto complesso, spesso il meccanismo è difficile da prevedere.

Acetilcolina e recettori

Recettori sono i primi a essere stati trovati, per poterlo fare devo avere agonisti o antagonisti. Vedendo la risposta di fibre, vedo che alcune erano sensibili alla muscarina e altre alla nicotina con diverse affinità.

Recettori nicotinici

Ce ne sono 3 sottotipi: gangliari, muscolari, neuronali. Si tratta di eteropentameri che differiscono per la aggregazione di diverse subunità:

• 9 tipi di α
• 4 tipi di β
• 1 tipo di γ
• 1 tipo di δ
• 1 tipo di ε

Il recettore nicotinico individua un canale ionico di membrana che controlla la permeabilità al Na⁺ e K⁺; il recettore (α7) neuronale controlla l’ingresso di Ca⁺⁺. L’attivazione del recettore avviene quando 2 molecole di ACh si legano a 2 subunità α del recettore.

Recettori muscarinici

Sono localizzati in strutture effettrici autonome e nel SNC. Sono stati clonati 5 sottotipi di recettore muscarinico (m1- m5), però la caratterizzazione farmacologica è buona solo per 3 sottotipi (M1-M3).

Sarebbero 7 ma solamente 3 sono ad attività nota:

• Gli M1 aumentano la secrezione gastrica, peptica e di HCl
• Gli M2 mediano gli effetti vagali sul cuore e fungono da autorecettori sulle terminazioni colinergiche
• Gli M3 hanno funzioni eccitatorie su ghiandole e fibre muscolari lisce, ad esempio quelle che stanno nei vasi o nell’albero respiratorio
• La funzione di M4 e M5 (presenti soprattutto nel cervello) è oggetto di studio.

Gli effetti che hanno sono ad esempio di dare miosi, contrazione, visione vicina sull’occhio.

Farmaci del sistema parasimpatico

Mimano l’azione dei mediatori ovvero sono degli agonisti, una volta si pensava di poter “inventare” una nuova struttura che avesse come meccanismo un target che interessava un determinato punto ma questo progetto di idea fallì. I farmaci simulano le sostanze endogene, che al contrario non possono essere sempre usate come target in quanto vengono prodotte esclusivamente nel sito che serve con specifici segnali.

Posso avere:

• Farmaci che agiscono direttamente cioè agonisti diretti, cioè gestiscono l’attività dei recettori. Ad esempio, l’Ach (che non è difficile da sintetizzare) non può essere usata come farmaco in quanto viene degradata troppo velocemente (un comportamento simile ce lo hanno le glandine) e vengono quindi usati esteri della colina, in modo che Ach abbia acquisito la proprietà di farmaco; oppure posso usare prodotti naturali (alcalodi) che vanno ad agire degli altri recettori. Altri agonisti diretti sono carbacolo, betanecolo o metacolina.
• Farmaci che hanno un’azione indiretta che aumentano l’attività del mediatore endogeno cioè aumentano attività di Ach. Da notare che, se io potenzio la attività di Ach dappertutto, non posso controllare troppo bene la sua penetrazione nelle membrane colinergiche quindi questo è un potenziale svantaggio.

Ach di suo interagisce bene con il recettore, in quanto ha complementarietà con AA del sito attivo del recettore: è una molecola piuttosto flessibile quindi può assumere due conformazioni:

• Una lega bene nicotinico
• Una lega bene muscarinico

Io posso mimare questo a livello chimico, facendo delle molecole che sono di partenza meno flessibili in modo che la molecola che sia ancora più specifici: l’obbiettivo è quello di ridurre la sensibilità all’idrolisi da parte della colinesterasi modificare l’affinità per i recettori muscarinici e nicotinici. I recettori muscarinici sono recettori metabotropici, sono costituiti da una proteina transmembrana che attraversa 7 volte la membrana e questo descrive in modo preciso i siti dove Ach si lega; i recettori nicotinici invece sono contraddistinti da altri siti di legame.

Agonisti muscarinici diretti

Sono agonisti muscarinici, cioè sostanze ad alta affinità per il recettore muscarinico e bassa per nicotinico; vengono spesso considerati nel loro insieme come parasimpaticomimetici, in quanto i loro effetti principali ricalcano quelli conseguenti alla stimolazione del sistema parasimpatico.

• M1: agisce sulle terminazioni nervose
• M2: agisce a livello cardiovascolare
• M3: agisce nelle ghiandole e muscolatura liscia

Esempi di agonisti diretti sono:

Dalla tabella vedo che questi prodotti naturali non sono sensibili alla...