Farmacologia e farmacoterapia - professor Sava

OSSIDOCONE

Compresse orali rivestite con film a rilascio immediato ⇒

L’ossicodone è in combinazione con dosi fisse di paracetamolo per il trattamento del dolore

moderato e grave (nocicettivo somatico e viscerale, osseo e neuropatico)

È usato per avere una risposta veloce ma che sia duratura nel tempo, che possa anche implicare la

ri-somministrazione del farmaco ma che deve smussare le colline della curva farmaceutica. 99

Caratteristiche peculiari

 Rapido inizio dell’effetto analgesico

 Assorbimento bifasico (iniziale per dissoluzione e secondario per diffusione)

 Analgesia costante e continua per 12 h

 Raggiungimento dello stato stazionario in 24 h

 Può essere usato per individuare la dose efficace

Rispetto alla morfina ci sono una serie di vantaggi

 Migliore profilo farmaceutico

 Effetto analgesico più rapido

 Livelli plasmatici dei metaboliti attivi clinicamente inefficaci

 Due volte più potenti della morfina

 Nelle donne la concentrazione plasmatica più elevate dei maschi

IDROMORFONE

È disponibile in forme orali con sistemi push-pull. È un agonista mu, 5 volte più potente della

morfina quindi ne è una valida alternativa.

FENTANIL

Forme farmaceutiche possono essere

 Cerotto transdermico, è uno dei risultati più importanti per la terapia del dolore cronico nel

paziente oncologico terminale: permette di rilasciare delle quantità prestabilite di PA al

fine di coprire determinati periodi.

 Lollipop orosolubile per mucosa orale

 Indicato nel dolore severo stabilizzato con rari episodi di riacutizzazione

 Da somministrare in pazienti considerati “tolleranti agli oppioidi”

 Durata d’azione di 72 h

 La dose massima è di 30 mg per applicazione

Il cerotto ha un tempo di latenza, se lo rimuovo prima che sia esaurito io ho una finestra di 24 h

che permette di dotarmi di un nuovo cerotto nel caso io non ne avessi un altro a disposizione: è

bene avere un altro cerotto in quanto in assenza di fentanile il dolore si farebbe sentire

nuovamente.

Oligomerizzazione dei recettori oppioidi: conseguenze farmacologiche

I recettori possono cooperare tra di loro dando fenomeni di riorganizzazione

(oligomineralizzazione) che può comportare la modificazione dell’affinità per gli oppioidi: la

terapia può influenzare questo e posso avere due casi

→ cooperazione positiva quindi associando due agonisti (metadone e morfina) ho sinergismo o

additività

→ negativa dove due sostanze (es metadone e ossidocone) danno azione inferiore dell’azione che

avrei con il singolo componente

ANTITROMBOTICI

Sostanza che previene la formazione dei trombi 100

Sono farmaci che hanno come bersaglio il sangue, dove le cellule e la matrice extracellulare sono

liberi e fluidi. Sono sostanze che interagiscono con i processi coinvolti nella coagulazione del

sangue, legati a una cascata di eventi che è necessaria a proteggere il sistema (devono rendere il

sangue denso al punto giusto).

Possono avere

• inibitori indiretti della trombina, fattore principale che stimola il fibrinogeno a produrre

fibrina: non agiscono direttamente sull’enzima ma sui sistemi di attivazione

• quelli che agiscono direttamente sulla trombina

• farmaci che agiscono sulle piastrine,

• agenti fibrinolitici, cioè agiscono sul trombo già formato andando a cercare di scioglierlo co

sostanze che attivano un altro enzima (plasminasi) che a differenza della trombina rimuove

i legami delle catene di fibrina e quindi portano alla distruzione del coagulo.

Il meccanismo della coagulazione si innesca quando c’è l’attivazione della trombina, che si attiva

quando ho una causa come una ferita: se io non ho una lacerazione del tessuto del sangue non c’è

l’attivazione della coagulazione dato che il sangue ha una viscosità che è determinata da continui

processi che si contrastano l’un l’altro.

Nella coagulazione ho una via intrinseca e estrinseca: la via estrinseca per la lesione del tessuto

vascolare mentre quella intrinseca salta un po’ di tappe e viene attivata ad esempio nelle

infiammazioni vagali o delle sottomucose, viene attivata nel momento in cui ad esempio c’è un

taglio superficiale.

Molti farmaci agiscono sulla trombina dato che ha un ruolo centrale, se è il bersaglio io posso

andare a controllare la cascata coagulativa

Tipi di farmaci

Cumarinici: producono fattori II, VII, IX e X non funzionanti rendendo il sangue ipercoagulabile

Eparina: esalta l’attività dell’ATIII, che si lega alla trombina formando un complesso ATIII-T inattivo

Eparina a basso PM: inibiscono prevalentemente il fattore Xa

Aspirina: inattiva la via di attivazione piastrinica dipendente dal TxA2, per acetilazione irreversibile

della ciclossigenasi

Devo distinguere due eventi

 Prevenzione: farmaci prevengono

 Rimozione: devo rimuovere ciò che è accaduto

DICUMAROLICI

La warfarina, composto dicumarolico, agisce inibendo la conversione

della vitamina K nel suo 2,3 epossido: la vitamina K è responsabile

della carbossilazione di fattori della coagulazione II, VII, IX, X,

proteina C ed S (la decarbossilazione avviene a livello del fegato).

Quindi il sangue è più fluido e c’è il rischio di emorragie.

→ Il termine vitamina è attribuito a sostanze utili per il

funzionamento dell’organismo ma che l’organismo non sa costruire.

La sua attività è prevenuta dal fitonadione (vitamina K1) che è meno sensibile all’attività della

warfarina. 101

L’attività antitrombotica (legata all’inibizione di II e X) è dissociata dall’attività anticoagulante in

vitro (legata all’inibizione di VII): questo perché in vitro avrò delle diverse interazioni dato che

manca il bersaglio (fegato) rispetto al vivo.

La precoce riduzione dei livelli di proteina C è ritenuta il fattore responsabile della necrosi cutanea

dovuta alla warfarina.

Prima era impiegata la eparina che però interagisce con la antitrombina III, che è più diretta e

agisce direttamente nel sangue e non al livello del fegato.

L’eparina è un mucopolisaccaride cioè uno zucchero complesso acido (perché ha dei gruppi SO3H)

e molto idrofilo quindi non è per niente facile far arrivare tale molecola a livello del sangue: lo

potrei fare con endovena ma a un paziente rischio trombotico non è il massimo.

(eparina può essere utilizzata nelle provette delle analisi del sangue come anticoagulante)

Con la warfarina quindi ho trovato il modo per migliorare la compliance dei numerosi pazienti che

sono in terapia con questo farmaco.

ANTICOAGULANTI ORALI

• Meccanismo d’azione: Inibitori degli enzimi Vitamina K 2,3-epossido reduttasi e 2,3-

chinone reduttasi

• Al contrario dell’eparina, possono agire solo in vivo

WARFARINA (Coumadin)

 Sale sodico rapidamente e completamente assorbito per os. biodisponibilità: 100%

 Forte legame alle proteine plasmatiche (95-99%); interazioni con altri farmaci (tossicità:

emorragie). Il farmaco libero è la forma attiva.

 V di distribuzione ridotto (Vd = 0.1-0.2 L/kg).

 Emivita molto lunga (t1/2 = 15-70 h), probabilmente a causa del legame con le proteine.

La reazione catalizzata dalla vitamina K avviene nel fegato quindi l’attività dal punto di vista

farmaco-terapeutico è minore nel caso di patologie al fegato dato che il bersaglio deve

raggiungere il target in forma attiva.

Non possiamo pretendere un’azione immediata, mentre con l’eparina ho azione immediata

perché per via parenterale raggiunge rapidamente la sua concentrazione, interagisce e ha effetto;

i dicumarolici li assumo per os perché hanno elevata biodisponibilità però non li posso usare per le

emergenze dato che prima devo esaurire i componenti della coagulazione maturi.

Quando assumo la W, che arriva al fegato e inibisce il processo biochimico che è responsabile del

rilascio dei componenti maturi della coagulazione ma non ha alcun effetto su quelli già

precedentemente formati.

Non posso usarli per emergenza perché l’emivita medio di quello che si deve esaurire per vedere

un certo tipo di attività è di 1 giorno/ 1 giorno e mezzo.

Lo posso usare però per il mantenimento di una attività, stabilisco la dose di che inibisce una certa

quantità di componenti la fine di avere una fluidità corretta: W ha uso cronico.

È una classe di farmaci che sono sostanze lipofile che si lega alle proteine plasmatiche in alta

percentuale (il 98%, solo il 2% è la frazione libera) che vanno incontro a metabolismo epatico,

→

vengono coniugate all’acido glucuronico ha metabolismo inducibile cioè alle prima 102

somministrazioni il fegato potrebbe non metabolizzarlo ma con l’andare del tempo è in grado di

metabolizzarlo quindi la dose che io dovrà fornire in un secondo momento sarà più elevata

altrimenti non avrei una concentrazione sufficiente per avere l’effetto.

Warfarina ha piccolo volume di distribuzione relativamente basso cioè il suo volume di

distribuzione è apparente è poco più grande del sangue ovvero nel corso della terapia cronica

qualsiasi alterazione possa avvenire a carico di questa molecola per quanto riguarda le proteine

plasmatiche o il metabolismo epatico possono cambiare drasticamente la sua attività. Non tutte le

molecole che hanno elevato legame con le proteine plasmatiche con elevato metabolismo epatico

si comportano in questo modo: avendo un piccolo V di distribuzione quello che non viene

spiazzato rimane sul sangue e aumenta la concentrazione. Gli effetti della variazione della

concentrazione la percepisco dopo 2 giorni e non subito quindi è una pericolosità: richiedono

infatti un accurato monitoraggio.

Sono farmaci usati anche per le derattizzazioni in quanto i ratti non muoiono subito ma dopo 2-3

giorni dopo l’ingestione del cibo contaminato e non immediatamente come farebbe il cianuro.

Qualsiasi farmaco che io assumo quando sono in terapia con W è un nemico perché potrebbe

 Spiazzare W dai siti e causare accumulo che potrebbe causare emorragia

 Può potenziare l’attività metabolica e quindi rende il dicumarolico meno efficace e quindi

sono a rischio trombotico

Sono stati inventati degli anticoagulanti di nuova generazione non perché i dicumarolici non siano

validi ma perché richiedono un continuo monitoraggio.

Le sostanze che causano la variazione della loro azione sono tutti i FANS che legano le proteine

plasmatiche pote