Appunti di Farmacologia e Farmacoterapia

Farmacologia e farmacoterapia: appunti di Fatima Tizi

Prof. Gianni Sava - I semestre 17/18 - IV anno CTF

Testi consigliati

• Goodman & Gilman: Le basi farmacologiche della terapia, Zanichelli
• Katzung: Farmacologia generale e clinica, Piccin
• Farmacologia: Principi di base e applicazioni terapeutiche, edizioni Minerva Medica
• Rang, Dale, Ritter: Farmacologia, Elsevier

L’esame consiste in un colloquio orale che prevede 3 domande su tre argomenti del corso (1 = argomento a scelta).

Indice

• Sistema Nervoso Autonomo ................................................................................................... 3
• Sistema Nervoso Simpatico ............................................................................................................. 24
• Sistema Cardio-Circolatorio ...................................................................................................... 49
• Diuretici ...................................................................................................................................... 66
• FANS ......................................................................................................................................... 73
• Corticosteroidi ............................................................................................................................. 86
• Oppioidi ....................................................................................................................................... 91
• Antitrombotici .............................................................................................................................. 96
• Farmaci Ipolipemizzanti ........................................................................................................... 103
• Antistaminici .............................................................................................................................. 112
• Apparato Gastrointestinale ....................................................................................................... 117
• Farmaci Del SNC ....................................................................................................................... 120
• Sostanze D'abuso .................................................................................................................... 139
• Antiretrovirali Per Anziani .......................................................................................................... 153
• Resistenze Agli Antibiotici .......................................................................................................... 155
• Antitumorali ................................................................................................................................. 157
• Antibatterici ................................................................................................................................ 165

Sistema nervoso autonomo

I neurotrasmettitori sono sostanze usate per coniugare segnali in diverse situazioni. Se l’organismo usa queste sostanze, il farmacologo le vede come sostanze che potenzialmente possono essere inibite. Infatti, molti farmaci servono a inibirle, così come posso pensare di mimarle. Posso modificare quello che queste sostanze fanno all’organismo. I farmaci biologici (di solito peptidi), ad esempio, non fanno altro che copiare questi neurotrasmettitori e mimarli con lo scopo di ottenere la stessa cosa, con una somministrazione forzata nell’organismo, o modificando un po’ la struttura per dare una falsa informazione e ottenere l’effetto desiderato. Quando parliamo di farmaci dobbiamo ricordare che tutto ruota intorno a queste molecole.

Sistema nervoso autonomo (SNA)

Il SNA è importante in farmacologia perché è molto diffuso nell’organismo e ne regola le attività non soggette al controllo volontario o che di norma funzionano al di sotto del livello della coscienza. È un sistema estremamente diffuso e in diretto collegamento con il SNC ed è regolato in maniera semplice. Questa enorme diffusione che va a integrarsi al SNC fa sì che molte volte anche farmaci che non hanno il preciso scopo di interferire con questo possano interferirvi (es: effetti collaterali nausea, vomito, dovuti a questo). Ad esempio, il rene filtra e lavora per conto proprio, il fegato fa la stessa cosa. Ma la bile esce per comando dal SNA. Per l’urina è diverso, siamo in grado di trattenerla, quindi siamo in grado di controllare il SNA. Ciò vuol dire che c’è un controllo centrale potenziale, quindi alcune cose le facciamo fare al SNA, per altre, invece, impariamo a controllare l’azione del SNA.

Sezione afferente del SNA: il sistema afferente va dalla periferia al centro e governa le attività involontarie. Il sistema afferente è costituito da fibre perlopiù non mielinizzate che decorrono nei nervi principali: tutte le informazioni ricevute a livello periferico si riflettono a livello centrale. Si può così comprendere il principio della malattia psicosomatica, ovvero quando il soma riesce a interferire con il resto in modo da generare patologie psichiche ma questo può accadere anche con i farmaci che agiscono a livello somatico. Tutti i segnali che si integrano a livello di midollo allungato, ipotalamo, sistema limbico, corteccia possono coinvolgere il SNC: se si usa un farmaco che in qualche misura interferisce con qualcosa di periferico, qualcosa che ha la possibilità di mandare informazioni attraverso questa via, è normale aspettarsi che il farmaco crei effetti centrali. Tutto questo può accadere quando farmaci agiscono a livello di SNA e, di conseguenza, midollo osseo, ipotalamo, sistema limbico, corteccia possono essere coinvolti in questo tipo di interazioni.

Sezione efferente del SNA: riguarda ciò che esce dal SNC e viene raccolto a livello periferico. Il SNA esce dalle vertebre che hanno processi per cui ciò che sta dentro può uscire. A seconda del tipo di vertebre da cui i neuroni escono per andare nei vari organi e tessuti si hanno due sezioni:

• Sezione Simpatica o toracico-lombare: costituita da efferenze che una volta che escono si fermano in un ganglio paravertebrale da cui dipartono le fibre che vanno agli organi inferiori. Ci sono 22 paia di gangli paravertebrali che arrivano con un tipo di neurone ed escono con un altro tipo di neurone, inoltre presentano un ramo comunicante bianco e un altro grigio.
• Sezione Parasimpatica o cranio-sacrale: la differenza è che non ha stazione intermedia al di fuori della colonna ma va direttamente sul sito di azione; quindi, se esso è in prossimità dell’organo innervato o direttamente nell’organo innervato.

L’immagine rappresenta in rosso (a sinistra) le efferenze cranio-sacrali, ma i gangli non sono rappresentati perché sono dentro gli organi; in blu (a destra) si rappresentano le stazioni intermedie delle efferenze toracico-lombari.

Interazioni simpatico-parasimpatico

Le interazioni simpatico-parasimpatico hanno effetti contrari è un’eccezione (cuore). Il sistema è molto integrato e articolato e il caso in cui si possono avere tre situazioni diverse tra i due sistemi:

• Antagonismo fisiologico
• Complementarità
• Scarsa interazione

I recettori NANC (non colinergic, non adrenergic receptor) rappresentano un sistema in grado di “rispondere”; si può discutere se sia un effetto di Ach o un effetto riflesso dovuto ad altri meccanismi. Le varie efferenze e le interazioni tra i due sistemi simpatico e parasimpatico possono essere discusse in un unico grafico.

Considerando il sistema somatico mielinizzato che innerva la muscolatura scheletrica (neuromotori), si ha che il neuromediatore principalmente utilizzato è Ach e il recettore con cui Ach interagisce e porta interazione è la placca motrice che ha un recettore nicotinico, che è un recettore canale con tutte le conseguenze. Si ha, poi, una fibra che esce dal SNC e rilascia Ach su un ganglio all’interno dell’organo effettore o in rari casi nel ganglio immediatamente prima dell’organo per diffondere l’informazione. Se interagisce direttamente con le cellule si tratta quasi sempre di un recettore muscarinico, se lo fa attraverso un ganglio ha un altro tipo di influenza e le fibre attivano un recettore nicotinico (che non è detto sia uguale a quello della placca motrice). Nel caso del sistema simpatico, si ha una fibra pre-gangliare attivata da Ach che porta informazioni ai gangli paravertebrali che agiscono attraverso recettori nicotinici per Ach e da qui parte il segnale elettrico che, sulla cellula, libera noradrenalina.

Dal punto di vista farmacologico, se si usa un agente colinergico che non ha una specificità d’azione come agente muscarinico ben preciso e ha proprietà nicotiniche, se questo è un agonista si attiva anche il simpatico, mentre se è antagonista si inibisce anche il parasimpatico. I recettori nicotinici sono anche nella midollare del surrene e questa è un piccolo organo simpatico che libera adrenalina e noradrenalina ogni volta che arriva uno stimolo colinergico dal SNC. La noradrenalina è un ormone e circola nell’organismo, quella secreta dal neurone è molto più specifica e selettiva per un determinato organo (e quindi secreta in uno specifico momento), quindi non va in circolo. Inoltre, grazie al sistema simpatico, le ghiandole sudoripare liberano Ach (anziché noradrenalina) sul tessuto ghiandolare che ha recettori metabotropici (muscarinici) che, quando ricevono lo stimolo colinergico, aumentano il rilascio di secreto (sudore).

Se questo sistema è coinvolto in alcune attività di vita normale, si può governare tutta l’attività dell’organismo con la capacità di rispondere a stimoli esterni: respirazione, sistema visivo, escrezione. NB: la branca del sistema e il mediatore chimico non vanno sovrapposte automaticamente.

Fibre colinergiche e adrenergiche

L’acetilcolina è la prima sostanza a cui sia stato attribuito il ruolo di neurotrasmettitore. In generale, queste fibre regolano processi, come quello della memoria, e nel Parkinson vengono intaccate fibre importanti legate alle fibre colinergiche.

Fibre adrenergiche: sono tutte fibre post-gangliari a efferenza toracico-lombare.

Se si confronta l’attività del simpatico e del parasimpatico, si può notare come, ad esempio, nell’iride il primo induca midriasi (recettori adrenergici α1) e il secondo miosi (tramite recettore muscarinico M1 e M2): sul muscolo ciliare si ha un rilassamento che concede di vedere da lontano, oppure una contrazione indotta dal parasimpatico per vedere da vicino.

Nel cuore, il simpatico ha azione su tutto il muscolo e prevalentemente sul ventricolo, mentre il parasimpatico ha azione sul ventricolo e in prevalenza sul nodo del seno. In realtà in tutte le parti del cuore agiscono sia simpatico che parasimpatico: il parasimpatico (effetto maggiore rispetto a quello del simpatico) ha un effetto di lieve decremento di contrattilità, ma ha un effetto molto più importante sulla frequenza cardiaca. Il cuore, in assenza di influenze nervose, accelera il suo battito spontaneo quindi di base il parasimpatico lo rallenta. Le influenze sugli atri, ad esempio, sono abbastanza simili: ovviamente, si ha la muscolatura cardiaca che raccoglie il sangue per reindirizzarlo nel ventricolo, aprendo una valvola; il ventricolo, invece, ha bisogno di una forza di eiezione molto grande ed è qui che si ha un notevole punto di controllo.

La mucosa e la pelle non presentano innervazione parasimpatica mentre il muscolo scheletrico presenta vasi anche all’interno dei fasci muscolari, quindi la vascolarizzazione è sensibile alla quantità di sangue che il muscolo stesso richiede. La complessità di risposta del muscolo è governata con effetti di contrazione o dilatazione: in altre parole, se è governata dal simpatico ed è necessario respirare di più, aumenterà la pervietà delle vie respiratorie rilassando la muscolatura liscia di bronchi e bronchioli per permettere dilatazione, al contempo restringerà i vasi dei capillari per ridurre essudato che può dar fastidio perché ostruente. Nel muscolo liscio di un vaso, ad esempio nel bicipite, il simpatico aiuta ad aumentare la dimensione mediante dilatazione, mentre si ha restrizione se si esegue un intervento chirurgico in un paziente, si utilizzano sostanze che attivano il parasimpatico e bloccano la peristalsi intestinale.

La renina è sotto controllo simpatico e produce angiotensina (vasocostrittore), in modo che non sia tutto a carico di adrenalina e noradrenalina (un’eccessiva concentrazione potrebbe portare a scompenso cardiocircolatorio): quando si ha uno stress di questo tipo il cuore si affatica meno. L’utero, che sia pregnante o meno, il muscolo pilomotore, l’eiaculazione nel maschio, la milza, il muscolo scheletrico, il fegato, il pancreas, gli adipociti ecc., presentano tutti un’interazione tra simpatico e parasimpatico.

Manipolazione farmacologica del sistema colinergico

Attraverso metodi colinolitici o colinomimetici agiamo su un sistema in cui normalmente si sa che c’è attivazione mediante potenziale d’azione che arriva attraverso canali ionici che creano depolarizzazione: i farmaci che interessano canali ionici agiscono su potenziali d’azione e molti veleni funzionano bloccando potenziali d’azione. Un segnale elettrico viene rigenerato mediante un segnale chimico:

• Parasimpatico: il segnale interessa solo da un nervo, il segnale si dirama, dopo un’interruzione, in molteplici fibre.
• Simpatico: l’interruzione viene vista come il rilascio di diverse molecole di Ach che raggiungono recettori sul neurone postsinaptico dove si vuole l’interazione e un ritorno della molecola alla cellula presinaptica (re-uptake) per riproporre il segnale. Quando si fondono con la membrana attivano il segnale postsinaptico e i farmaci possono far sì che ci sia o no Ach all’interno del bottone sinaptico.

Il vesamicolo inibisce l’entrata di Ach nelle vescicole. L’emicolinio impedisce ai precursori di Ach di entrare nella cellula presinaptica. Si può impedire ai recettori di recepire Ach con inattivazione dell’acetilcolinesterasi. Se il livello di Ach è basso, è meglio inibire l’enzima; se invece si ha bisogno di eliminare Ach, non va bene inibire l’acetilcolinesterasi: il sistema nervoso periferico simpatico e parasimpatico interagiscono tra loro. Non è sconveniente pensare che la noradrenalina potrebbe influenzare l’attività colinergica e viceversa o che altri mediatori (come NO) potrebbero avere influenze. L’ossido-nitrico, ad esempio, ha proprietà additive stimolanti mentre la noradrenalina potrebbe far sentire meno il senso di fatica bloccando o meno l’attività colinergica sulla placca motrice. Questi sono i primi esempi in cui si è dimostrato che i farmaci interagiscono tramite principio di interazione recettoriale e non di equilibrio chimico (legge di Ferguson, effetto proporzionale a T, costante gas, concentrazione in soluzione satura): si ha sia un effetto nicotinico che muscarinico. L’Ach ha un certo tipo di effetto sugli organi poiché interagisce sugli organi mediante diversi tipi di recettori.

Agonisti e antagonisti

L’Ach è l’agonista fisiologico e bisognava capire come un agonista fisiologico potesse essere sufficiente per tutti i tipi di recettori su cui agiva l’Ach e perché invece servisse la muscarina o la nicotina per stimolare l’uno o l’altro recettore presente.

Agonisti colinergici

La differenza tra tagliare un neurone somatico o un simpatico è che il primo innerva il bicipite che, di conseguenza, non si può più muovere e il muscolo va in atrofia; il secondo, invece, è diretto allo stomaco per secernere acido cloridrico e il taglio induce up-regulation (cioè aumentano i recettori presenti sulle cellule dello stomaco per cercare di captare quanto più segnale possibile). Ciò permette di utilizzare un farmaco mimetico senza intaccare l’attività recettoriale e si potrebbe avere una reazione abnorme. L’ulcera peptica veniva curata tagliando le innervazioni che portavano alla secrezione di HCl ma questo ne inibiva il funzionamento nel tempo proprio per il fenomeno di upregulation, valido per tutti i sistemi non mielinizzati.

Recettori nicotinici

Il recettore nicotinico ha bisogno di due molecole per essere attivato e ne esistono 3 sottotipi recettoriali: gangliari, muscolari, neuronali. Dopo che si è scoperto che la nicotina aveva agonismo su questi recettori, si è visto che in realtà aveva anche un’azione antagonista. Tuttavia, il recettore gangliare e quello muscolare non sono esattamente identici: la differenza è stata scoperta analizzando gli assemblaggi genici che coinvolgevano diverse subunità, quindi la nicotina antagonizza in modo diverso l’uno o l’altro che sia. In base a come si assemblano queste subunità le possibilità cambiano, potrebbero addirittura esserci delle diverse forme di ogni sottotipo in base alla localizzazione.

Recettori muscarinici

Il recettore muscarinico è attivato da una singola molecola e ne esistono 5 sottotipi ma la caratterizzazione farmacologica li classifica come: M1 (gastrico), M2 (cuore), M3 (ghiandole).