Farmacologia e farmacoterapia - primo parziale

FARMACOLOGIA e FARMACOTERAPIA

APPROPRIATEZZA TERAPEUTICA, ADERENZA ALLA TERAPIA ED EFFETTI DEI

FARMACI

Per la nostra Farmacopea Ufficiale il farmaco è: “ogni sostanza o composizione

presentata come avente proprietà curative o profilattiche delle malattie umane e

animali allo scopo di stabilire una diagnosi o di ripristinare, correggere o modificare

funzioni organiche dell’uomo o dell’animale”.

Per avere un riferimento giuridico vale la pena di richiamare la definizione data in Italia

dall’articolo 1 del D. Lgs. 219/06 che recepisce una direttiva europea (2001/83/CE e

successive modifiche) e fornisce la definizione di prodotto medicinale, che secondo la

legge italiana è:

1. ogni sostanza o associazione di sostanze presentata come avente proprietà

curative o profilattiche delle malattie umane;

2. ogni sostanza o associazione di sostanze che può essere utilizzata sull’uomo o

somministrata all’uomo allo scopo di ripristinare, correggere o modificare

funzioni fisiologiche, esercitando un’azione farmacologica, immunologica o

metabolica, ovvero di stabilire una diagnosi medica.

I farmaci si classificano in:

SINTOMATICI (agiscono sui sintomi della malattia, per es. antinfluenzali);

 CAUSALI O EZIOLOGICI (agiscono sulla causa della malattia, per es.

 antibiotici);

PATOGENETICI (agiscono sui meccanismi della malattia, per es. antipertensivi,

 antiaritmici);

SOSTITUTIVI (ripristinano funzioni dell’organismo alterate dalla malattia, per

 es. insulina).

Bisogna fare distinzione tra MEDICINA CURATIVA e MEDICINA PREVENTIVA.

medicina curativa

La si occupa di ripristinare lo stato di salute negli individui

affetti da una malattia con l’intendimento di eliminare, o almeno di limitare, la

malattia stessa rendendone sopportabili i sintomi disagevoli.

medicina preventiva

La è rivolta a mantenere lo stato di salute.

La definizione di salute data dall’OMS riporta: “la salute è uno stato di completo

benessere fisico, psichico e sociale e non la semplice assenza di malattia o infermità”.

Pertanto, uno degli scopi della medicina preventiva è quello di precorrere l’instaurarsi

dello stato di malattia. L’altro è quello di promuovere lo stato di salute nel senso di

consentire alle persone di esercitare un maggior controllo sulla propria salute e di

migliorarla.

Nella medicina preventiva si possono distinguere la prevenzione primaria, secondaria

e terziaria.

1) La prevenzione primaria si attua per evitare che l’evento morboso si verifichi.

È rivolta a ridurre l’incidenza (comparsa di nuovi casi) della malattia (es.

vaccini). 1

2) La prevenzione secondaria è attuata in genere in quei soggetti nei quali

l’evento morboso si è già verificato ed è stato curato: essa è finalizzata a ridurre

il rischio che l’evento si ripresenti. La prevenzione secondaria ha anche il fine di

fermare o rallentare la progressione di una malattia, correggendo le condizioni

di rischio o di stati patologici in fase preclinica in persone apparentemente sane.

3) La prevenzione terziaria o riabilitazione è attuata in buona parte delle

malattie croniche che mostrano tendenza alla progressione e alla invalidità. È

rivolta quindi ad arginare le complicanze della malattia e a gestire le disabilità

funzionali conseguenti a uno stato patologico.

APPROPRIATEZZA PRESCRITTIVA

et al. et al.

Secondo Brook e Park è appropriata quella prescrizione in cui: “il beneficio

atteso (inteso come aumento della sopravvivenza, riduzione del dolore, miglioramento

delle capacità funzionali) supera con un margine sufficientemente ampio (rapporto

rischio/beneficio, nessun farmaco è privo di effetti collaterali) le attese conseguenze

negative (mortalità, morbilitàà̀, ansia pre-procedurale, dolore post-procedurale, errata

diagnosi, tempo di assenza dal lavoro)”.

Tutto ciò ha portato dapprima a sviluppare i criteri di RAND e quindi, in via

retrospettiva, a valutare se le procedure fossero appropriate. Applicando questi criteri

divenne presto evidente che molte procedure non erano assolutamente correlate con i

livelli di appropriatezza e che il sottoutilizzo o il sovra-utilizzo delle procedure poteva

essere presente contemporaneamente nella stessa area geografica.

Secondo il Royal College of Physicians inglese, la difficoltà nella corretta scelta di un

farmaco può essere legata ad aspetti sia clinici sia non clinici. Tra quelli clinici è

opportuno ricordare:

inadeguata valutazione clinica che porta a errata diagnosi;

 difficoltà di raccogliere tutte le informazioni su precedenti terapie (inclusi gli

 OTC e le terapie complementari);

difficoltà nel conoscere e riconoscere tutte le possibili importanti interazioni

 (incluse le ADR: adverse drug reaction = reazione avversa al farmaco);

impossibilità di reperire informazioni adeguate su eventuali precedenti ADR;

 outcome

difficoltà nel valutare gli (nel caso dell’ipertensione rappresenta la

 normalizzazione della pressione);

incomplete conoscenze farmacocinetiche (movimento del farmaco

 nell’organismo) e farmacodinamiche (meccanismo d’azione del farmaco).

Tra gli aspetti non clinici, bisogna tenere presente:

difficoltà a tenere il passo con l’evoluzione della farmacologia clinica e della

 terapia (aggiornamento);

difficoltà a tenere il passo con i dati che emergono in letteratura (reperimento

 delle informazioni);

opinioni personali (o ambientali/contestuali) verso evidenze scientifiche;

 invecchiamento del medico;

 riduzione dei costi.



Criteri relativi all’appropriatezza prescrittiva:

- Ci sono in questo paziente i fattori che possono accentuare o ridurre l’effetto del

farmaco, o che lo espongono a eventi avversi? Se la metabolizzazione e

l’eliminazione viene ridotta si ha accumulo del farmaco, si passa quindi

all’effetto tossico del farmaco (non si è tenuto conto dell’insufficienza epatica).

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- La dose è corretta? La dose dipende dal paziente e viene decisa dal medico

- La posologia è accettabilmente semplice e le istruzioni date al paziente sono

corrette e possono essere facilmente seguite?

- Ci sono interazioni trai farmaci prescritti? Un calcio antagonista ed un beta-

bloccante sull’attività cardiaca; i meccanismi si sommano e si crea un effetto

depressivo della funzione cardiaca che può causare anche la morte

- In un paziente con comorbilità (ad esempio curare il diabete in un paziente che

soffre di ipercolesterolemia), ci sono interazioni tra i farmaci prescritti per una

malattia e le malattie associate?

- La durata della terapia è corretta e accettabile?

- Il farmaco scelto è meno costoso di altri egualmente utili? Il medico deve

scegliere il farmaco che costa meno per far risparmiare il SSN

Modello di come l’appropriatezza terapeutica è ancora insufficiente nel nostro Paese.

La prima colonna rappresenta il numero di pazienti che fanno un uso inappropriato

degli antibiotici. L’analisi per genere è similare, mentre l’analisi per età vede un picco

del 50% tra i 66-75 anni per poi crollare oltre gli anziani di 75 anni.

C’è una buona percentuale di casi in cui si somministrano in modo inappropriato gli

antibiotici.

Istogrammi dell’uso inappropriato

dei farmaci in genere nei vari

Paesi.

ADERENZA ALLA TERAPIA (cronica)

Sorprendentemente le terapie, pur essendo appropriate e basate sull’evidenza, spesso

non riescono a ottenere il risultato atteso a causa di un fattore dipendente dai pazienti

e noto da poche decadi come “mancata aderenza al trattamento”. Per “aderenza (o

compliance) al trattamento” si intende quanto il paziente assume i farmaci seguendo

le raccomandazioni associate a una prescrizione. Il termine “aderenza” viene oggi

compliance,

preferito da molti operatori sanitari al termine in quanto quest’ultimo

suggerisce un approccio del paziente piùà̀ passivo rispetto a un determinato piano

terapeutico. Va poi distinta l’aderenza dalla persistenza. Generalmente ci si riferisce

all’aderenza quando il paziente aderisce a un regime terapeutico prescritto dal proprio

medico, mentre il termine persistenza specifica implicitamente il mantenimento nel

tempo di una terapia farmacologica.

Per misurare l’aderenza (o la persistenza) sono disponibili alcuni metodi che possono

essere suddivisi in diretti e indiretti.

I metodi diretti consistono nella misurazione dei metaboliti dei farmaci nel

 sangue e nelle urine e/o nella determinazione di marker specifici che stimano la

concentrazione plasmatica del farmaco.

Nei metodi indiretti l’aderenza viene stimata attraverso un’adeguata

 conoscenza del profilo prescrittivo di un soggetto. Tali stime possono essere

ottenute richiedendo al paziente di trascrivere su un questionario o diario clinico

follow-

tutti i farmaci assunti in un dato periodo (nel passato e/o nel corso del

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up) o utilizzando i database delle prescrizioni farmaceutiche → limitatezza dello

strumento

Fattori legati al paziente

Una corretta aderenza è di certo influenzata sia dal valore che gli individui

attribuiscono al trattamento sia dalla motivazione a seguirlo. È stato osservato, per

esempio, che l’aderenza dei pazienti alla terapia è minore se il rischio per la salute del

soggetto non è immediato, se è assente una sintomatologia su cui la prescrizione

abbia un effetto positivo rapidamente avvertibile (i sintomi devono essere

sufficientemente significativi da far avvertire la necessità della terapia, soprattutto se

sono percepiti come acuti e trattabili), se le prescrizioni richiedono modificazioni dello

stile di vita e se la terapia deve essere seguita a tempo indeterminato.

Fattori legati al tipo di trattamento

L’aderenza al trattamento dipende anche dalle caratteristiche intrinseche della terapia

e dalla sua complessitàà̀ (numero di farmaci, quantità di dosi, modalità di assunzione),

dalla durata, dalla rapidità dell’effetto sulla patologia e dall’eventuale insorgenza di

effetti collaterali. In particolare la scarsa aderenza può essere dovuta a una serie di

motivazioni strettamente legate al trattamento: per esempio, un’errata interpretazione

della prescrizione può essere dovuta al fatto che risulta talvolta complicato ricordare il

giorno esatto di assunzione (in particolare quando si tratta di somministrazioni

settimanali o mensili).

Fattori legati agli operatori sanitari

Il medico prescrittore rappresenta un altro elemento determinante nel produrre effetti

positivi sul paziente. È stato osservato che l’uso di piani terapeutici troppo complessi,

l’incapacità di spiegare gli effetti benefici dei vari farmaci in rapporto ai possibili effetti

avversi, in particolare nel trattamento di patologie asintomatiche, e una scarsa

considerazione dello stile di vita del paziente, sono tutti fattori che sembrano

influenzare l’aderenza.

Fattori legati alle strutture del sistema sanitario

Diverse ricerche attribuiscono all’organizzazione del sistema sanitario e dei percorsi di

cura un ruolo fondamentale nel comportamento terapeutico del paziente. Nell’ambito

delle strutture sanitarie sono presenti molte barriere, che devono essere

assolutamente migliorate per ottenere il massimo beneficio terapeutico. Per esempio

l’accesso alle strutture sanitarie è spesso limitato da tempi lunghi per le prenotazioni e

lunghe file di attesa nelle visite, orari inadeguati degli appuntamenti fissati e di

apertura degli ambulatori. Ciò crea molte difficoltà e disagi soprattutto per i pazienti

che lavorano, per esempio nella richiesta di congedo per malattia per effettuare il

trattamento, ma anche per i soggetti anziani che necessitano di essere accompagnati.

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FARMACI ATTIVI sulle FUNZIONI REGOLATE DAL SISTEMA

NERVOSO AUTONOMO PARASIMPATICO e FARMACI CHE

AGISCONO A LIVELLO DELLA PLACCA NEUROMUSCOLARE

Il SNA (o vegetativo) presiede alle funzioni degli organi e regola le funzioni autonome

dalla nostra volontà. A sua volta è composto da due grandi branche: SISTEMA

NERVOSO COLINERGICO o parasimpatico ed il SISTEMA NERVOSO ADRENERGICO o

simpatico. Le due vie si integrano e portano l’informazione dal SNC agli organi

effettori. Entrambi i sistemi sono presenti praticamente in tutti gli organi e, molto

spesso, hanno funzioni opposte. Se ci sono delle situazioni patologiche uno dei due

sistemi si altera e non si ha più lo stato di equilibrio. Dal punto di vista anatomico sono

formati da una parte centrale (SNC) ed una parte che corrisponde al SNP. I due sistemi

hanno delle fibre nervose che arrivano, dal SNC, agli organi effettori, e non tutte le

fibre arrivano direttamente all’organo effettore; le uniche che arrivano sono quelle del

sistema somatico. Quando si parla di SNA (organi) le fibre non sono intere, in quanto si

interrompono a livello di un ganglio dove è presente una sinapsi. Un’altra sinapsi sarà

presente a livello dell’organo effettore. Queste sinapsi prevedono l’intervento di un

neurotrasmettitore; quelli coinvolti sono: ACETILCOLINA per il SN parasimpatico e la

NORADRENALINA e ADRENALINA per il SN simpatico. L’acetilcolina ha un’altra

importantissima implicazione poiché è il neurotrasmettitore di entrambi i gangli dei

due sistemi. È anche il neurotrasmettitore coinvolto nella sinapsi del sistema somatico

(a livello muscolare). Il SN parasimpatico ha come unico neurotrasmettitore

l’acetilcolina; mentre il SN simpatico utilizza l’acetilcolina a livello del ganglio e

noradrenalina e adrenalina a livello delle terminazioni nervose.

I nostri organi periferici sono innervati da fibre nervose specializzate nella loro

regolazione, quindi c’è un sistema di equilibrio tra attivazione e inibizione delle

funzioni periferiche. La regolazione avviene in maniera autonoma, quindi indipendente

dalla nostra volontà. Ad esempio la funzione digestiva: se non si introduce del cibo non

si ha l’avvio della secrezione di acido. Anche nel caso della funzione bronchiale dove si

ha broncodilatazione e broncocostrizione.

Le fibre nervose sono organizzare da avere un corpo cellulare, un assone e delle

terminazioni. I neurotrasmettitori devono raggiungere dei recettori, quindi si ha una

correlazione tra il neurone che libera il neurotrasmettitore ed il neurone che presenta i

recettori per il neurotrasmettitore. I recettori, nel SNA, si trovano sull’organo innervato

(a differenza del SNC dove il recettore si trova in un altro neurone).

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La funzione del nostro sistema nervoso presenta una fine modulazione (sfumature di

grigio), e per permettere ciò non si ha un collegamento diretto tra SNC ed organo

innervato. Nel caso del SNA parasimpatico (presente nelle forme di vita più semplici

quali i rettili, poi successivamente con l’evoluzione si è sviluppata la via del SNA

simpatico) c’è un primo neurone che parte dal SNC ed arriva al ganglio, da cui parte

un secondo neurone che arriva all’organo innervato. La struttura dei gangli permette

al primo neurone A (pre-gangliare) di collegarsi al secondo neurone B (post-gangliare).

Il neurotrasmettitore del neurone post-gangliare viene liberato dal terminale e va a

legarsi ai recettori che si trovano sull’organo innervato. In questo caso il

neurotrasmettitore è l’ACETILCOLINA.

L’acetilcolina (neurotrasmettitore più antico) deriva dalla colina e dall’acido acetico.

Il nostro organismo tende al risparmio e l’acetilcolina

che si trova accumulata all’interno di vescicole viene

liberata. Quando l’azione dell’acetilcolina finisce, viene

degradata da un enzima acetilcolinesterasi che si trova

sulla porzione esterna delle cellule dell’organo innervato

→ si libera la colina dall’acido acetico. La colina viene

riutilizzata per ri-sintetizzare nuova acetilcolina.

Il collegamento del neurone pre-gangliare con il post-

gangliare avviene tramite

il neurotrasmettitore acetilcolina. In questo caso

l’acetilcolina si va a legare ai recettori presenti sul

corpo del neurone post-gangliare. In questo caso i

recettori sono di tipo nicotinici.

Il neurone pre-gangliare libera l’acetilcolina, la quale si lega sui recettori di tipo

nicotinico presenti a livello post-gangliare. Con il legame dell’acetilcolina ai recettori si

depolarizza il neurone post-gangliare (variano le attività dei neuroni): quando il

neurone è depolarizzato libera neurotrasmettitore, quando è iperpolarizzato inibisce la

liberazione del neurotrasmettitore) con conseguente fusione delle vescicole ricche di

acetilcolina e la fuoriuscita dell’acetilcolina.

A livello del neurone pre-gangliare si ha come neurotrasmettitore l’acetilcolina che si

trova all’interno di vescicole. Quando c’è depolarizzazione con entrata di sodio e

fuoriuscita di potassio si libera acetilcolina che si lega ai recettori nicotinici.

Nel SN simpatico si ha un neurone pre-gangliare, un ganglio ed il neurone post-

gangliare. Il neurotrasmettitore del neurone pre-gangliare è l’Ach; quindi quando si

depolarizza il neurone pregangliare simpatico (così come nel caso del parasimpatico) il

neurotrasmettitore è l’Ach che si va a legare ai recettori nicotinici del neurone post-

gangliare. Il legame attiva la depolarizzazione del neurone post-gangliare con

l’ingresso del sodio e la fuoriuscita di potassio. Però, il neurotrasmettitore che viene

liberato dal neurone post-gangliare simpatico è la noradrenalina.

→ Quindi la differenza fondamentale tra sistema simpatico e sistema parasimpatico è

nel diverso neurotrasmettitore post-gangliare: acetilcolina nel caso del parasimpatico

e nora