Domande farmacologia e farmacoterapia - primo parziale

Compito 11

Reserpina

La reserpina blocca il VMAT, il trasportatore vescicolare delle monoamine. Il VMAT trasporta la noradrenalina all'interno delle vescicole. Se questo trasporto viene bloccato, la quantità di noradrenalina che rimane al di fuori delle vescicole aumenta. Inizialmente, la noradrenalina viene liberata e si ha quindi un aumento di noradrenalina, ma se la reserpina viene somministrata cronicamente, si ha deplezione di noradrenalina in quanto viene metabolizzata dagli enzimi MAO.

Metossamina

La metossamina è un agonista diretto delle catecolammine. In particolare, è un agonista selettivo nei confronti dei recettori α₁ e determina vasocostrizione, in quanto i recettori α₁ sono localizzati maggiormente a livello della muscolatura liscia dei vasi ed in particolar modo nelle arteriole. La vasocostrizione determina un aumento della pressione arteriosa poiché la gittata cardiaca trova un ostacolo maggiore. Questo farmaco viene utilizzato in caso di ipotensione posturale e per la congestione nasale (uso topico). L'utilizzo in caso di congestione nasale è spiegato dal fatto che a livello nasale sono presenti dei vasi eretti; in caso di vasodilatazione si ha un aumento del liquido plasmatico alla parte esterna che crea una maggiore secrezione di muco. Per questo motivo, la metossamina viene utilizzata per contrastare questo effetto attraverso la vasocostrizione che determina una riduzione della secrezione nasale. Quando si somministrano queste sostanze si ha un immediato effetto di sollievo, ma poi, l'effetto di vasocostrittivo finisce, e si ha vasodilatazione da rimbalzo che risulta essere molto maggiore di quello precedente al trattamento. In generale, gli effetti collaterali dei farmaci α₁-selettivi sono ipertensione, bradicardia riflessa, secchezza delle fauci ed ipotensione riflessa in seguito a brusca sospensione.

Pindololo e nebivololo

Il pindololo e il nebivololo sono due farmaci β-bloccanti. Il pindololo è di prima generazione e non presenta selettività tra β₁ e β₂, mentre il nebivololo è di terza generazione e, oltre a presentare azioni aggiuntive, è selettivo per i recettori β₁. In particolare, il nebivololo determina un aumento della produzione di NO che, essendo un gas, si diffonde velocemente dalle cellule endoteliali verso l'esterno raggiungendo le cellule muscolari lisce e causando il blocco dell'ingresso di calcio con conseguente blocco della contrazione e quindi vasodilatazione.

Metabolismo della noradrenalina

La noradrenalina viene metabolizzata da due enzimi: le MAO e le COMT. Le MAO (monoamino ossidasi) si trovano nei mitocondri della terminazione nervosa pre-sinaptica e trasformano la noradrenalina in acido diidrossimandelico. Le COMT (catecol ossimetil transferasi) si trovano sulla membrana delle cellule post-sinaptiche e trasformano la noradrenalina in normeta-adrenalina. Successivamente la normeta-adrenalina e l'acido diidrossimandelico vengono trasformati rispettivamente in acido 3-metossi-4-idrossimandelico da MAO e COMT.

Pancuronio

Il pancuronio è un farmaco bloccante neuromuscolare in quanto va a bloccare i recettori nicotinici presenti a livello della placca neuromuscolare ed impedisce il legame dell'Ach. Appartiene alla classe degli steroidi e per questo non determina il rilascio di istamina (a differenza degli alcaloidi) e quindi non determina ipotensione e broncodilatazione. Essendo, però, un agonista del recettore muscarinico, bloccando i recettori muscarinici determina tachicardia.

Atropina a 10mg: effetti

A dosi elevate, e quindi tossiche, l'atropina che è un parasimpaticolitico determina un polso RAPIDO, in quanto si ha l'aumento della frequenza cardiaca e quindi tachicardia e palpitazione, e DEBOLE. Viene definito debole in quanto il riflesso barocettoriale che tende a contrastare la pressione e mantenere un equilibrio emodinamico risulta nullo. Infatti, non essendo l'attivazione del simpatico non si ha l'effetto ionotropo positivo ma, anzi, l'effetto ionotropo risulta negativo e determina una riduzione della forza ionica. Tra gli altri effetti abbiamo: allucinazioni, atassia e quindi mancanza di coordinamento motorio, cute arrossata e calda, e l'iride risulta praticamente scomparsa e la vista gravemente offuscata. L'atropina è un parasimpaticolitico e quindi agisce antagonizzando il legame dell'Ach sui recettori. Viene utilizzata a livello cardiaco per determinare un aumento della funzionalità cardiaca come in caso di infarto miocardico acuto. È, inoltre, utilizzata per contrastare gli effetti parasimpaticomimetici della neostigmina o degli altri farmaci anti-colinesterasici somministrati nel trattamento della miastenia grave. L'atropina è anche un antidoto nei casi di avvelenamento da funghi causato dall'alcaloide parasimpaticomimetico muscarina.

Compito 2

Midriasi e miosi

Miosi significa restringimento della pupilla ed avviene per attivazione dei recettori muscarinici di tipo M3, quindi ad opera del sistema nervoso parasimpatico, a livello del muscolo sfintere o circolare dell'iride. Midriasi significa dilatazione della pupilla ed avviene per attivazione dei recettori α₁, quindi ad opera del sistema nervoso simpatico, che contraendo il muscolo radiale dell'iride dà questo effetto.

Effetti parasimpatici e ortosimpatici su cuore e vasi

Il cuore presenta un'innervazione sia simpatica che parasimpatica; in particolare, però, il sistema parasimpatico è maggiormente presente a livello degli atri. A livello del nodo seno-atriale, il simpatico determina un aumento della frequenza cardiaca e quindi un effetto cronotropo positivo, mentre il sistema parasimpatico l'effetto opposto, quindi cronotropo negativo. A livello degli atri, il simpatico determina un effetto ionotropo positivo con aumento della forza di contrazione, mentre il parasimpatico un effetto ionotropo negativo. A livello del nodo atrio-ventricolare, il simpatico determina un aumento della conduzione e quindi un effetto dromotropo positivo; mentre a livello ventricolare un aumento dell'eccitabilità quindi un effetto batmotropo positivo. Per quanto riguarda i vasi sanguigni, hanno tutti un'innervazione simpatica dove troviamo recettori di tipo α, ad eccezione del muscolo scheletrico che presenta recettori di tipo β₂. Il sistema parasimpatico, invece, innerva unicamente i vasi sanguigni delle ghiandole salivari, delle vene e del tessuto erettile con recettori M3.

Fisostigmina e glaucoma

Farmaci come la fisostigmina facilitano il riassorbimento dell'umor acqueo attraverso la contrazione del muscolo ciliare. In questo caso, la fisostigmina è un inibitore reversibile dell'enzima acetilcolinesterasi che blocca la degradazione dell'Ach e ne aumenta l'effetto.

Gemeprost

Il gemeprost è una prostaglandina utilizzata per l'induzione medica dell'aborto. Viene somministrata per via vaginale attraverso l'utilizzo di candelette, è in grado di preparare la cervice uterina prima delle interruzioni chirurgiche; in particolare, aumenta la motilità dell'utero e dilata la cervice. Gli effetti collaterali della prostaglandina sono: sanguinamento vaginale e dolore uterino, nausea, vomito o diarrea, cefalea, debolezza muscolare e casi di rottura dell'utero. Molto spesso è somministrata dopo circa 48h dalla precedente somministrazione di uno steroide antiprogestinico, il mifepristone o RU486. Questa associazione può facilitare l'induzione medica dell'aborto con riduzione dei tempi di espulsione e necessità di una dose minore di prostaglandina. In particolare, il mifepristone agisce come un agonista parziale dei recettori del progesterone e quando si lega al recettore presente a livello uterino funge da antagonista del progesterone poiché ne blocca il legame antagonizzandone l'azione. Può essere somministrato per via orale e presenta un'emivita di 20-40 ore. La sua somministrazione provoca sfaldamento della decidua, distacco della blastocisti, riduzione della produzione di hcg, ulteriore riduzione della produzione di progesterone da parte del corpo luteo a cui segue il distacco della decidua. Gli effetti collaterali del mifepristone sono nausea, vomito, crampi gastrointestinali, contrazioni uterine e sanguinamento vaginale.

Anestetici locali e vasocostrittori

Gli anestetici locali devono attraversare le membrane e diffondersi per raggiungere le terminazioni nervose dove sono localizzati i canali del sodio voltaggio-dipendenti. In particolare, devono attraversare tre foglietti: epinevrio, perinevio ed endonevrio. Per attraversare le membrane devono essere nella forma neutra, mentre per interagire con i canali del sodio voltaggio-dipendenti devono essere nella forma protonata. Per questo motivo, gli anestetici locali sono basi deboli con un pKa tra 8 e 9 che a pH fisiologico sono in equilibrio tra la forma protonata e non protonata. Sono spesso somministrati in associazione a vasocostrittori per ridurre il flusso ematico locale che a sua volta riduce la quantità di farmaco che viene rimossa dal sito di applicazione per andare verso la circolazione sistemica. Inoltre, permette di avere una potenza ed una durata d'azione maggiore pur utilizzando dosi minori. Il vasocostrittore per eccellenza è l'adrenalina.

Sintesi dell'adrenalina

Tirosina → tirosina idrossilasi → dopa → decarbossilazione degli L-amminoacidi aromatici → dopamina → dopamina β-idrossilasi → noradrenalina → feniletanolammina N-metiltransferasi → adrenalina.

Compito 12

Isoproterenolo: effetti su pressione, resistenze e frequenza cardiaca

L'isoproterenolo è un beta-agonista non selettivo (quindi agisce a livello dei recettori β senza discriminare tra i sottotipi recettoriali). L'isoproterenolo determina un aumento della frequenza cardiaca per azione sui recettori β₁ cardiaci e una marcata diminuzione delle resistenze periferiche vascolari in quanto attiva i recettori β₂ che determinano vasodilatazione dei vasi del muscolo scheletrico. Poiché si abbassano le resistenze periferiche, si ha anche un abbassamento della pressione arteriosa.

CSD, emicrania e triptani

La teoria più accreditata per spiegare l'emicrania è la cortical spreading depression (CSD), cioè una depressione diffusa della corteccia, che inizia con un ritardo nella depolarizzazione seguita da una prolungata iperpolarizzazione. La CSD è innescata dal centro dell'emicrania che comprende il locus caeruleus ed il nucleo del rafe ed è determinata da un aumento extracellulare della concentrazione di potassio e glutammato. Nel caso di emicrania con aura, la CSD potrebbe essere scatenata anche da una ipereccitazione sensoriale. I cambiamenti biochimici prodotti dalla CSD innescano l'attivazione del trigemino, il quale innesca una serie di conseguenze. Si depolarizza la via efferente che innerva i vasi sanguigni con conseguente liberazione di CGRP che agisce a livello dei recettori presenti sulla muscolatura liscia dei vasi sanguigni della dura e della pia madre determinando vasodilatazione. Per questo motivo, la vasocostrizione farmacologica è benefica. Si hanno, inoltre, altri segmenti del trigemino che vanno a modulare altri gangli creando un circolo vizioso della vasodilatazione che si autoalimenta. Si va al talamo sui centri emotivi e sensitivi, si ha un'alterazione gastrointestinale con conseguente nausea e vomito, depolarizzazione del neurone facciale che torna alla corteccia determinando la liberazione di CGRP e quindi vasodilatazione, interviene anche la sostanza P e la serotonina. L'infiammazione che si viene a creare è neurogene e non citochino-mediata. L'emicrania è un disturbo episodico neuro-vascolare che si presenta con attacchi caratterizzati da cefalea che può essere accompagnata da nausea, vomito, fotofobia (sintomi dell'aura). I triptani sono i farmaci per eccellenza nel trattamento dell'emicrania, ma non ci sono risultati sul loro effetto benefico per la cura dell'aura. I triptani vanno ad agire sia a livello neuronale che a livello vascolare. A livello vascolare agiscono sui recettori serotoninergici HT_1B determinando inibizione dell'adenilato ciclasi con conseguente aumento del calcio intracellulare che determina attivazione della contrazione e quindi vasocostrizione. A livello neuronale agiscono sui recettori serotoninergici 5HT_1D trigeminali perivascolari determinando inibizione dell'adenilato ciclasi con riduzione del rilascio di mediatori dell'infiammazione neurogenica, in particolare del CGRP. A livello delle terminazioni trigeminali presinaptiche agiscono sempre sui recettori serotoninergici 5HT_1D determinando inibizione dell'adenilato ciclasi con conseguente inibizione del rilascio di neurotrasmettitori algogeni quali il glutammato. Il profilo di tollerabilità è molto buono per tutti i triptani.