Farmacologia e Farmacoterapia II

Farmacologia e farmacoterapia ii - Farmaci colinomimetici

Molti farmaci non possono essere descritti singolarmente e unilateralmente all'interno di specifiche patologie; in particolar modo il sistema colinergico possiede due importanti recettori, i recettori muscarinici (5 sottotipi) e i recettori nicotinici (2 sottotipi, N_n e N_m).

Recettori muscarinici

I recettori muscarinici sono recettori accoppiati a proteine G che hanno affinità crescente per nicotina < acetilcolina < muscarina. I sottotipi recettoriali noti sono M₁, M₂, M₃, M₄ e M₅. I recettori muscarinici dispari (M₁, M₃, M₅) sono responsabili della cascata del fosfatidil-inositolo e quindi della formazione di IP₃/DAG che aumentano la permeabilità di membrana a Ca²⁺ oltre al rilascio di Ca²⁺ a livello del reticolo endoplasmatico. I recettori M₂ e M₄ determinano una riduzione dell'adenilato ciclasi e di conseguenza del cAMP intracellulare, possono essere direttamente collegati all'attività di canale fornendo iperpolarizzazione per apertura dei canali di K⁺: i recettori M₂ e M₄ riducono inoltre la permeabilità del calcio.

Recettori nicotinici

Esistono due sottotipi recettoriali a seconda della regione dell'organismo dove intervengono, gli N_n si trovano a livello neuronale (sia centrale che periferico) mentre gli N_m si trovano a livello della placca neuromuscolare. Sono recettori canale per il sodio con affinità crescente per muscarina < acetilcolina < nicotina.

Distribuzione dei recettori colinergici

• M₁: gangli del SNC;
• M₂: livello cardiaco, presinaptici ad azione autoregolatoria;
• M₃: muscolatura liscia, endotelio vascolare, ghiandole esocrine;
• M₄: SNC, polmoni, utero;
• M₅: SNC, ghiandole salivari, muscolo ciliare dell'iride;
• N_n: neuroni centrali e gangli;
• N_m: muscolatura scheletrica.

Azione farmacologica sul sistema colinergico

L'azione farmacologica sul sistema colinergico è svolta da farmaci colinomimetici che possono avere una attività diretta (azione sul recettore come agonista recettoriale) o una attività indiretta (principalmente inibitori dell'enzima acetilcolina esterasi).

Colinomimetici diretti

I colinomimetici diretti sono principalmente rappresentati dai colinomimetici muscarinici diretti, presenti in due classi:

• Esteri della colina;
• Alcaloidi di derivazione vegetale.

L'acetilcolina è scarsamente utilizzata per l'elevata suscettibilità all'azione dell'acetilcolina esterasi, presente anche a livello plasmatico, che la degraderebbe con estrema rapidità: trova utilizzo quasi esclusivamente in chirurgia oftalmica per indurre rapidamente miosi.

Derivazioni dall'acetilcolina

Dall'acetilcolina sono derivate ulteriori strutture meno sensibili alla degradazione enzimatica come metacolina, betanecolo e carbacolo: esteri della colina poco suscettibili al metabolismo enzimatico, mostrano diversa interazione anche con i recettori nicotinici.

La metacolina è somministrata come farmaco diagnostico, in quanto induce violenta broncocostrizione in soggetti con iperattività bronchiale aspecifica: è poco suscettibile alla degradazione enzimatica ed è selettiva per i recettori muscarinici. Il carbacolo non è utilizzato in terapia poiché non è suscettibile alla degradazione enzimatica e non è molto selettivo nei confronti dei recettori muscarinici (alto rilascio di adrenalina e noradrenalina a livello gangliare con conseguente ipertensione). Il betanecolo è l'unico colinomimetico muscarinico diretto utilizzato in terapia.

Tabella degli esteri della colina

Derivazioni vegetali

Dal regno vegetale sono derivate sostanze come la muscarina (derivata dall'amanita muscaria), la pilocarpina (derivata dal pilocarpo), la nicotina (derivata dal tabacco) e la lobelina (derivata dalla lobelia inflata). Ad oggi trova impiego terapeutico solo la pilocarpina che, grazie alla sua buona attività nei confronti dei recettori muscarinici, penetra facilmente all'interno dell'occhio e permette di aprire specifici canali di deflusso per ridurre la pressione intraoculare e trattare il glaucoma.

Effetti e impieghi terapeutici

• Acetilcolina: non è previsto l'uso sistemico (facilmente degradabile), utile solo in casi di chirurgia oculare per generare rapidamente miosi;
• Betanecolo cloridrato: utilizzato nel trattamento dell'atonia gastrica e vescicale per aumentare la motilità;
• Pilocarpina idrocloridrato: utilizzata, sia come collirio che come cialda con deposito a rilascio graduale, nel trattamento del glaucoma sia ad angolo aperto che ad angolo acuto per ridurre la pressione intraoculare, nella xerostomia (secchezza delle fauci per mancanza di saliva) per promuovere la salivazione, in alternanza con atropina per rompere eventuali aderenze iride-cristallino;
• Metacolina cloridrato: diagnosi di iperreattività bronchiale;
• Cevimelina: farmaco selettivo per gli M₃, presente principalmente a livello delle cellule parietali gastriche e nelle ghiandole esocrine. Si è dimostrato utile nella sindrome di Sjogren per il trattamento della xerostomia.

Tossicità dei colinomimetici

La tossicità dei colinomimetici si manifesta con una serie di effetti collaterali ascrivibili a una sovraeccitazione del sistema colinergico come diarrea e urgenza urinaria (rilasciamento dei muscoli sfinteri vescicali e aumento della motilità gastrica e vescicale), forte sudorazione, miosi, nausea, broncocostrizione, spasmo dell'accomodazione, vasodilatazione: sono tutti sintomi descrivibili anche da una intossicazione da funghi del genere Inocybe e Clitocybe dove è presente una alta dose di muscarina.

Controindicazioni dei colinomimetici diretti

• Pazienti asmatici: per non esasperare il broncospasmo per iperreattività bronchiale;
• Soggetti ipertiroidei: per la presenza di una sovrapproduzione di recettori adrenergici a livello cardiaco che, se stimolati, possono portare a una esasperata attività adrenergica con conseguenti aritmie cardiache;
• Pazienti con ulcera peptica: il trattamento con colinomimetici promuove la secrezione gastrica con rilascio di istamina dalle cellule enterocromaffini simili sulla parete gastrica e per sovrastimolazione dei recettori M₃;
• Pazienti con insufficienza coronarica: la vasodilatazione indotta dalla stimolazione dei recettori M₂, con conseguente rilascio del fattore di rilasciamento endoteliale (ossido nitrico, NO), conduce a un ridotto apporto di sangue da circolo coronarico al cuore.

Nicotina e varenicilina

Nei tabagisti la nicotina assume una duplice importanza, sia dal punto di vista tossicologico sia dal punto di vista terapeutico, dove è somministrata a dosi decrescenti e utilizzata come disassuefante. Notevole importanza è assunta anche dalla varenicilina che non crea assuefazione al principio attivo ed elimina la gestualità dell'uso da sigaretta, agendo come agonista nicotinico del recettore N_n.

Colinomimetici indiretti: inibitori dell'acetilcolina esterasi

Oltre al valore tossicologico, i colinomimetici indiretti sono utilizzati in ambito farmacologico. Gli anticolinesterasici sono rappresentati da composti appartenenti a tre classi distinte: carbammati, organofosforici ed efedronio, l'unico alcol del gruppo. Mentre alcuni anticolinesterasici hanno un'importanza prettamente tossicologica, altri sono utilizzati anche in terapia.

Uso terapeutico degli anticolinesterasici

L'edrofonio è utilizzato per diagnosticare la miastenia gravis, patologia caratterizzata dalla perdita del tono muscolare su carattere autoimmune: viene aggredito il recettore N_m da parte del sistema immunitario con la sua conseguente distruzione; l'aumento della concentrazione di acetilcolina nella giunzione neuromuscolare sopperisce alla riduzione dei recettori.

Mentre l'edrofonio presenta un'emivita estremamente breve, circa 5', composti come la neostigmina e la piridostigmina, sempre della classe dei carbammati, presentano un'emivita più lunga che ne permettono un utilizzo terapeutico. Sono farmaci utilizzati principalmente per favorire la motilità gastroenterica in caso di ileo paralitico. L'edrofonio, grazie alla sua breve emivita, è utilizzato in caso di aritmie cardiache mentre la fisostigmina è utilizzata nel trattamento del glaucoma. Così come la fisostigmina, anche l'ecotiopato è impiegato nel trattamento del glaucoma: essendo un organofosfato, la sua emivita cresce notevolmente.

Tabella degli anticolinesterasici

Farmacocinetica e azione degli anticolinesterasici

Da un punto di vista farmacocinetico gli organofosforici risultano più liposolubili e riescono a passare con facilità nel SNC. Da un punto di vista metabolico sono invece metabolizzati dalle esterasi plasmatiche ed epatiche dal CYP450, i carbammati possono essere metabolizzati dalle stesse esterasi ma non da CYP450 ed entrambi sono escreti con le urine. L'azione degli anticolinesterasici avviene sull'enzima acetilcolinesterasi: nel sito catalitico dell'enzima i carbammati danno inibizione dell'attività catalitica interferendo con il residuo -OH della serina, promuovendo l'idrolisi. Mentre il legame tra il carbammato e la serina si risolve autonomamente con il tempo, la sua fosforilazione da parte di un inibitore irreversibile porta ad un legame estremamente stabile che può essere risolto esclusivamente con la somministrazione precoce di ossime, forti nucleofili in grado di strappare il gruppo fosforico. Le ossime come la pralidossima devono essere somministrate precocemente per prevenire l'invecchiamento del legame con conseguente risoluzione dopo settimane solo dopo il turn-over dell'enzima.

Utilizzo terapeutico dei colinomimetici indiretti

• Intossicazione da atropina e altri farmaci anticolinergici (antipsicotici, antidepressivi triciclici, antistaminici): è utilizzata principalmente la fisostigmina, in grado di aumentare presenza di acetilcolina nel recettore. L'uso di colinomimetici in competizione con il mediatore endogeno può essere utile in caso di intossicazione da farmaci specifici per talune patologie ma che mostrano anche tossicità a livello del recettore nicotinico;
• Paralisi a scopo farmacologico-terapeutico indotta da bloccanti neuromuscolari: vengono utilizzati antagonisti del recettore come la neostigmina, utilizzata nel post-operatorio come antidoto ai rilassanti muscolari utilizzati per l'anestesia;
• Atassia di Friedreich e altre atassie: uso di fisostigmina su base empirica per il trattamento farmacologico;
• Tachicardia parossistica sopraventricolare: uso di edrofonio per la correzione dell'aritmia;
• Morbo di Alzheimer: i trasmettitori neurologici coinvolti nella degradazione da malattia di Alzheimer sfruttano la colina come neurotrasmettitore. L'uso di un anticolinergico permette l'aumento della permanenza della colina nel vallo sinaptico: questi farmaci alleviano i sintomi ma non risolvono il problema alla base. Farmaci utili nella terapia anti-Alzheimer sono la tacrina (non più in uso per epatotossicità), donazepil, rivastigmina e galantamina.

Profilo tossicologico dei colinomimetici indiretti

• Allucinazioni e convulsioni a livello del SNC;
• Effetti esasperati a livello del SNA;
• Blocco neuromuscolare con conseguente morte del soggetto per paralisi muscolatoria in caso di sovradosaggio;
• Neurotossicità da blocco esterasi neurotossica che può portare a morte o alterazioni del SNC nei soggetti sopravvissuti.

In caso di intossicazione da organofosforici si usa un cocktail a base di atropina, ossime (PAM, obidossima o HI-6) e benzodiazepine: è necessario bloccare il recettore muscarinico (atropina), ripristinare l'azione delle acetilcolinesterasi (ossime) e rilasciare la muscolatura contratta (benzodiazepine). Sono in sperimentazione terapie a base di butirrilcolinesterasi ricombinante ed enzimi ricombinanti in grado di idrolizzare gli organofosforici.

Farmaci anticolinergici

I farmaci anticolinergici si distinguono in farmaci antimuscarinici e antinicotinici. Tra i farmaci antimuscarinici rientrano l'atropina e la scopolamina, mentre gli antinicotinici sono suddivisi in bloccanti gangliari e bloccanti neuromuscolari: i primi sono utilizzati principalmente a livello sperimentale mentre i secondi trovano applicazione non nel trattamento di una determinata patologia, bensì in quei casi in cui è vantaggioso avere la muscolatura rilasciata (e.g. fase pre-chirurgica).

Antimuscarinici

Gli antimuscarinici possono avere differenti derivazioni:

• Origine naturale: principalmente atropina e scopolamina dalle quali derivano altre strutture;
• Origine semisintetica: omatropina, benztropina, metscopolamina, ecc... sono sostanze ottenute a partire da atropina e scopolamina che, opportunamente modificate, presentano una minore capacità di assorbimento con conseguente effetto prevalentemente locale e non sistemico e con conseguente riduzione degli effetti avversi;
• Origine sintetica: tropicamide, ipratropio, ossitropio, tiotropio, pirenzepina, telenzepina, tolterodina, ossibutinina, ecc... possono presentare sia una maggiore che minore capacità di assorbimento legata principalmente alla presenza di un N terziario o quaternario: N quaternari presentano un peggior assorbimento, N terziari mostrano profili di assorbimento migliori.

Gli effetti generali del blocco muscarinico sono molteplici tra cui la riduzione delle secrezioni (lacrimali, salivari, sudoripare), cicloplegia e midriasi, broncorilascio, ridotta motilità e secrezione gastrointestinale, ritenzione urinaria, tachicardia e bradicardia paradossa a bassi dosaggi, sedazione a livello del SNC ed amnesia ma effetti eccitatori a bassi dosaggi, inibizione del sistema extra-piramidale, ipertermia (dovuta alla ridotta sudorazione).

Impiego terapeutico degli antimuscarinici

• Apparato genitourinario: trattamento dell'incontinenza nell'anziano e in post-chirurgia, enuresi notturna nei bambini (aumento della capacità della vescica e aumento del tono dello sfintere). I farmaci utilizzati sono tutti ammine terziarie (ben assorbibili) tra cui si ricordano la tolterodina (presente anche come cerotto cutaneo), ossibutinina, propiverina, darifenacina, solifenacina: mentre solifenacina e darifenacina sono selettivi per il recettore M₃, gli altri non presentano selettività;
• Occhio: gli antimuscarinici sono utilizzati per indurre midriasi a fini diagnostici (indagini del fondo dell'occhio) o, in alternanza con colinomimetici, per ridurre le aderenze dell'iride-cristallino. Indagini diagnostiche per la valutazione dei difetti di rifrazione possono essere condotte sfruttando l'effetto cicloplegico di questi composti: si impedisce al muscolo ciliare di tendersi ma si mantiene allo stesso posto valutando eventuali difetti nel cristallino. Sebbene la presenza di un N terziario ne favorisca l'assorbimento anche per somministrazione oculare, risultano poco utilizzate sia atropina che scopolamina a causa della loro lunga emivita (7-10 giorni l'atropina, 3-7 giorni la scopolamina). Omatropina, ciclopentolato e tropicamide trovano una applicazione maggiore in ambito diagnostico, sebbene venga preferito l'uso di un adrenergico come la fenilefrina, utile per la breve emivita e per svolgere un effetto di midriasi non accompagnata a cicloplegia;
• Apparato gastroenterico: utilizzo principale come antispastici gastrointestinali (azione sulla muscolatura liscia dell'intestino in caso di diarrea, ipermotilità e spasticità gastrointestinale), nel trattamento dell'ulcera peptica, per ridurre la salivazione in caso di parkinsonismo o avvelenamento da metalli pesanti. In caso di diarrea o spasticità intestinale si utilizzano composti quaternari in grado di arrivare nell'intestino evitando un assorbimento sistemico con conseguenti effetti collaterali anche gravi: clidinio, anisotropina, glicopirrolato e mepenzolato oltre a butilscopolamina, butilomatropina, metantelina e propantelina risultano più potenti dell'atropina;
• BPCO e asma: utilizzati come broncodilatatori e nella rinorrea per ridurre la secrezione di muco;
• Anticinetosici: utilizzo principale della scopolamina per trattare la nausea da movimento.

Atropina: D,L-Iosciamina

Per quanto riguarda l'atropina, essa mostra un discreto profilo farmacocinetico con buon assorbimento e buona distribuzione, riuscendo a passare la BEE e la BFP; il legame con le proteine plasmatiche è basso (20-40%) e grazie alla sua natura di base debole si lega principalmente all'α1 glicoproteina acida. Presenta un'emivita breve (2-6 ore) con escrezione urinaria immodificata del 50%, subendo un metabolismo epatico di idrolisi enzimatica. È somministrabile per via orale, intramuscolare, endovenosa e sottocutanea, oltre alla somministrazione oculare in forma di collirio. A seconda del dosaggio eseguito si osservano risposte specifiche che, spesso, non corrispondono all'effetto atteso.