Farmacologia e Farmacoterapia II

FARMACI OPPIOIDI

I farmaci oppioidi sono composti utilizzati per il trattamento del dolore più grave rispetto a quello controllabile dai FANS e dal paracetamolo: il paracetamolo è tuttavia utilizzato in associazione a questi farmaci per ridurne sensibilmente i possibili effetti collaterali.

Il ketorolac è un FANS con la stessa potenza degli oppioidi ma privo dei relativi effetti collaterali.

Il capostipite di questa classe di farmaci, anticamente chiamati "narcotici", è l'oppio, estratto dal Papaver somniferum. Nel 1640 fa la sua prima apparizione nella Farmacopea Britannica come miscela di 20 alcaloidi mentre nel 1803 si riesce a isolare l'alcaloide morfina e gli altri oppioidi naturali morfina, codeina, tebaina: nel 1973-1975 si individuano i recettori e gli oppioidi endogeni endorfine, dinorfine, encefaline. I recettori per gli oppioidi sono tre e tutti accoppiati a proteine G: alcuni sono in grado di attivare la cascata del

fosfatidilinositolo ma lamaggior parte agisce per via inibitoria sullaadenilato ciclasi.Svolgono azioni accessorie, attivando le chinasi emolti canali.Sono presenti sia a livello presinaptico, dove inibiscono il release del neurotrasmettitore (spesso sitratta del glutammato diretto ai recettori NMDA e AMPA), sia a livello postsinaptico, dove riduconola risposta del mediatore: a livello presinaptico si ha un minore ingresso di calcio e minor rilascio dimediatore, a livello postsinaptico si osserva invece un’iperpolarizzazione dettata dall’importantefuoriuscita di potassio dalla cellula. 85I farmaci agenti su questo sistema possono essere naturali, di semisintesi o di sintesi ma lacaratteristica principale di questi composti è la loro azione verso i recettori μ, κ e δ. Possono agiresia da agonisti che da agonisti parziali oppure con azione mista (agonismo verso un recettore edantagonismo nei confronti di un altro).Gli oppioidi sono importanti regolatori

del dolore ed agiscono su più livelli: la prima azione è svolta a livello tissutale, sede delle terminazioni nervose della via afferente nocicettiva, con un controllo dell'eccitabilità delle fibre a livello periferico. Un'ulteriore azione può essere condotta a livello delle corna dorsali del midollo spinale e a livello talamico, nella via ascendente del dolore.

L'azione può essere svolta sia sulla via ascendente che su quella discendente, dove agiscono i mediatori serotonina e noradrenalina, coinvolti nel controllo dell'eccitabilità del sistema nocicettivo. Nelle vie discendenti gioca un ruolo importante il GABA, neurotrasmettitore inibitorio rilasciato da specifici interneuroni. Il GABA inibisce il sistema che inibisce la trasmissione del dolore: se stimolato, il recettore μ inibisce il rilascio di GABA e, conseguentemente, permette l'inibizione della trasmissione del dolore.

Gli effetti farmacologici prodotti dagli

• Analgesia;
• Elaborazione di esperienze e comportamenti gratificanti: hanno un ruolo nel controllo del rilascio di dopamina nel nucleus accumbens, importante nella ricerca del piacere e alla base del fenomeno della ricerca compulsiva del piacere;
• Inibizione dei riflessi barorecettoriali;
• Regolazione della temperatura: l'influenza della temperatura corporea è strettamente collegata al sottotipo recettoriale coinvolto;
• Effetti complessi sul sistema immunitario: agiscono come immunosoppressori con azione inibitoria;
• Effetti sul sistema endocrino: ipogonadismo e altri effetti;
• Riduzione del transito intestinale: azione per l'effetto inibitorio sul rilascio di acetilcolina;
• Riduzione del riflesso di svuotamento vescicale;
• Azione antitussiva;
• Aumento della durata del travaglio;
• Miosi: pupilla a capocchia di spillo;
• Aumento della ricerca del cibo: aumento della

quantità e delle palatabilità;

• Tolleranza e dipendenza: non tutti gli oppioidi mostrano gli stessi effetti e questo dipende dal coinvolgimento della dopamina nell'azione di queste sostanze. Possono instaurare dipendenza fisica con crisi di astinenza in caso di cessazione d'uso del farmaco;
• Utilizzo: controllo del dolore medio-grave quale il dolore post-operatorio e oncologico. Sono poco utilizzati nel dolore da artrite o artrosi in favore dei FANS, non sono indicati nel controllo del dolore viscerale per la loro azione di rallentamento della motilità intestinale. Sono scarsamente indicati anche nel dolore neuropatico.

Gli oppioidi presentano effetti collaterali anche molto gravi, tra cui:

• Nausea e vomito;
• Miosi;
• Euforia;
• Sedazione del SNC;
• Rigidità muscolare;
• Stato confusionale;
• Depressione respiratoria;
• Ridotta funzionalità renale;
• Aumento della pressione intracranica;

Ipotensione;

Bradicardia;

Prurito;

Riduzione della motilità intestinale;

Spasmo dello sfintere di Oddi;

Assenza del riflesso della tosse;

Ritenzione urinaria.

Sono farmaci ben assorbiti e presentano diverse vie di somministrazione: sottocutanea, per os, transmucosale, transcutanea o per via intratecale (in caso di dolore dovuto a stimolo di fibre direttamente nel SNC per tumori cerebrali).

Possono dare origine a metabolismo di primo passaggio e mostrano un legame con le PP soggetto a variazione. Il metabolismo è principalmente di tipo II, in particolar modo glucuroconiugazione o sulfonazione, sebbene non è escluso il meccanismo di ossidazione: i metaboliti subiscono circolo enteroepatico e sono eliminati per via renale.

La tolleranza è un effetto collaterale importante che si verifica dopo l'uso di oppioidi e alla cui base sono presenti meccanismi di riduzione dell'attività recettoriale (per uso acuto) e

postrecettoriale (uso cronico). Con l'uso acuto si osserva una riduzione della risposta del recettore per la desensibilizzazione recettoriale operata dal disaccoppiamento con la proteina G o dalla riduzione del numero di recettori sulla membrana: recenti studi hanno dimostrato che il sistema glutammatergico può essere coinvolto in questo processo di tolleranza e desensibilizzazione dato che la ketamina, antagonista del recettore glutammatergico, blocca il processo di tolleranza.

Nei meccanismi postrecettoriali gioca un ruolo importante la superattivazione del cAMP: dato che molti recettori oppioidi sono inibitori di cAMP, la sua sovraespressione può spiazzare o minimizzare gli effetti degli oppioidi sugli stessi recettori.

Non tutti gli effetti farmacologici vanno incontro allo stesso modo al fenomeno della tolleranza: mentre l'analgesia incorre facilmente e velocemente nella tolleranza, effetti come stipsi, miosi e convulsioni danno tolleranza con più gradualità.

combinazione conpetidina, possono scatenare una sindrome serotoninergica spaziano dagli antibatterici, inibitoriMAO e inibitori del reuptake della serotonina in genere.

Fentanil, afentanil, sufentanil e remifentanil (μ-agonisti)Sono farmaci ad azione molto breve, in particolar modo remifentanilche viene somministrato per via endovenosa.

Da un punto di vista chimico sono farmaci correlati alla fenilpiperidinae mostrano un’alta potenza dal punto di vista analgesico, rendendoliutili in casi di dolore molto grave e nell’induzione dell’anestesia,permettendo una riduzione della dose di anestetico gassoso richiesto(MAC-risparmiatori).

Sono farmaci molto liposolubili, subiscono metabolismo ed escrezione renale ma possono dareaccumulo per saturazione dei meccanismi di eliminazione.

88Metadone (fenileptilamina) È un μ-agonista a lunga durata d’azione (emivita 15-40 ore), trova unimportante utilizzo nella disassuefazione da eroina o morfina.È usato come