Farmacologia e farmacoterapia I

FARMACI E NEUROTRASMETTITORI: SISTEMI DI TRASMISSIONE

Molti farmaci esercitano la loro azione agendo sull’azione dei

neurotrasmettitori, sia a livello del SNC che SNP. Nel caso in figura

è rappresentato il caso di una terminazione colinergica:

l’acetilcolina viene immagazzinata a livello di vescicole che, con

l’arrivo del potenziale d’azione, per esocitosi viene rilasciato

andando a dare interazioni con i recettori pre- e postsinaptici. Qui

un farmaco può agire su diversi target molecolari sia a livello della

ricaptazione delle vescicole intra-sinaptiche sia a livello

dell’esocitosi oltre che intervenire sui recettori postsinaptici o

sulla ricaptazione del neurotrasmettitore o sul sistema di

trasporto della colina. Il farmaco quindi può esercitare la sua

azione in diversi punti, a prescindere che il sistema di trasporto

sia della colina o meno. I sistemi di neurotrasmissione sono

principalmente:

• Sistema adrenergico;

• Sistema colinergico;

• Sistema endocannabinoide;

• Sistema gabaergico;

• Sistema glutammatergico;

• Sistema istaminergico;

• Sistema nitrergico;

• Sistema oppioide;

• Sistema purinergico

• Sistema serotoninergico;

• Via dell’acido arachidonico

Sistema colinergico

Il sistema colinergico è un sistema neurotrasmettitoriale costituito da due tipi di recettore,

muscarinico e nicotinico:

• Recettori muscarinici: sono recettori accoppiati a proteine G e sono affini (con priorità

decrescente) per muscarina, acetilcolina e nicotina. Sono conosciuti cinque sottotipi

recettoriali: M1, M2, M3, M4 e M5. 39

• Recettori nicotinici: i recettori nicotinici mostrano affinità simile a quella dei recettori

muscarinici, tuttavia in ordine inverso. Sono infatti molto affini alla nicotina, meno affini per

acetilcolina e ancora meno affini per muscarina. Sono presenti due sottotipi, i recettori

nicotinici neuronali (Nn) e i recettori nicotinici muscolari (Nm) che sono presenti

rispettivamente a livello dei neuroni e della placca neuro-muscolare

I recettori muscarinici dispari (M1, M3, M5) sono

responsabili della cascata del fosfatidil-inositolo e quindi la

formazione di IP /DAG che aumentano la permeabilità di

3

2+ 2+

membrana a Ca oltre al rilascio di Ca a livello del reticolo

endoplasmatico. I recettori M2 e M4 determinano una

riduzione dell’adenilato ciclasi e di conseguenza del cAMP

intracellulare, possono essere direttamente collegati

all’attività di canale fornendo iperpolarizzazione per apertura

+

dei canali di K : i recettori M2 e M4 riducono inoltre la

permeabilità del calcio.

I sottotipi recettoriali, sia muscarinici che nicotinici, sono distribuiti in diversi punti dell’organismo

con funzioni ben specifiche:

Recettori muscarinici:

• M1: sono presenti a livello dei gangli del SNC;

• M2: presenti a livello cardiaco e livello presinaptico per la regolazione del proprio rilascio;

• M3: presenti sulla muscolatura liscia, nelle ghiandole esocrine e a livello vascolare

sull’endotelio dove sono responsabili, in caso di stimolazione, di rilascio di NO come fattore

rilasciante endoteliale;

• M4: presenti nel SNC, nel polmone e nell’utero;

• M5: sono presenti nel SNC, nelle ghiandole salivari e nel muscolo ciliare dell’iride.

Recettori nicotinici:

• Nn: sono presenti a livello dei neuroni centrali e dei gangli;

• Nm: presenti a livello della muscolatura scheletrica.

Quando si parla di trasmissione colinergica si intende il rilascio di acetilcolina sia a livello centrale

che periferico, in quest’ultimo caso viene rilasciata dal sistema nervoso autonomo dalle fibre pre-

gangliari del parasimpatico e dell’ortosimpatico e dalle fibre post-gangliari del parasimpatico.

L’acetilcolina attiva i recettori Nm a livello della placca neuromuscolare per attivare la contrazione

muscolare scheletrica e mantenere il tono basale della muscolatura.

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A livello del SNC il sistema colinergico riveste una grande

importanza ed è presente con vari nuclei (nucleo colinergico

del bulbo mesencefalico, nucleo basale, nucleo mediale del

setto, nucleo caudato, ecc…) e relative proiezioni nelle

cortecce parietali, occipitali, frontali e nell’ippocampo. Le

vie colinergiche centrali contribuiscono all’attenzione,

modulano la memoria spaziale a breve termine ed i processi

cognitivi, influenzano il ciclo sonno-veglia e l’attivazione

comportamentale, regolano il flusso ematico alla corteccia e all’ippocampo, regolano l’attività del

sistema motorio extrapiramidale, regolano le funzioni cardiovascolari, influenzano la CTZ

(Chemoreceptor Trigger Zone).

I farmaci possono interferire con il sistema

nervoso autonomo (SNA), altrimenti

conosciuto come sistema nervoso

vegetativo o viscerale: è un sistema di

cellule e fibre che innervano gli organi

interni e le ghiandole regolandone le

funzioni che non sono sotto controllo

volontario. L’SNA è costituito da porzioni

anatomicamente e funzionalmente distinte

ma sinergiche come il sistema nervoso

parasimpatico (regola le funzioni a riposo),

il sistema nervoso simpatico (entra in

funzione in caso di allerta o stress) ed il

sistema nervoso enterico (innerva i visceri).

Il sistema colinergico può intervenire nel sistema nervoso parasimpatico a diversi livelli:

• Occhio: determina miosi (diminuzione diametro pupillare) per la stimolazione delle fibre

muscolari dell’iride che sono disposte circolarmente. Il sistema colinergico agisce sulle

trabecole muscolari che sono sopra il canale di Schlemm per favorire l’allontanamento

dell’umor acqueo attraverso il canale. Alcuni farmaci che agiscono sul sistema colinergico

sono utilizzati per trattare il glaucoma (aumento della pressione endoculare);

• Cuore: l’acetilcolina esercita un effetto inotropo, batmotropo, cronotropo e dromotropo

negativo a livello delle cellule cardiache;

• Vie respiratorie: l’acetilcolina porta a contrazione a livello della muscolatura liscia

interagendo con i recettori M3. A livello delle vie respiratorie questo si traduce con

riduzione del lume e broncospasmo;

• Sistema gastroenterico: l’acetilcolina, agendo sui recettori M3 ed M1 per potenziare

l’effetto dell’istamina ed aumentarne il rilascio per il controllo dell’acidità gastrica. A livello

del sistema gastroenterico, il sistema colinergico è responsabile del controllo della motilità:

l’acetilcolina o suoi agonisti ne aumentano l’attività, altre sostanze potranno ridurre o

bloccare la motilità;

• Vasi: l’acetilcolina mostra due azioni a livello dei vasi, una di contrazione e l’altra di

rilasciamento. L’azione più efficace è, a livello dell’endotelio, di stimolare il rilascio di ossido

nitrico (fattore rilasciante dell’endotelio), pur continuando ad esercitare in minor parte una

azione costrittiva sulla muscolatura liscia;

• Ghiandole esocrine: tutte le ghiandole esocrine sono stimolate dal parasimpatico;

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• Vescica: l’acetilcolina rilassa la muscolatura liscia della vescica mentre rilascia il muscolo

sfintere vescicale favorendo la minzione.

A livello del sistema colinergico agiscono due tipi di farmaci: i colinomimetici (che imitano l’azione

dell’acetilcolina) e gli antagonisti dell’acetilcolina.

I colinomimetici, mimando l’azione dell’acetilcolina, possono agire per via diretta o indiretta:

• Colinomimetici diretti: sono agonisti che stabilizzano il recettore nella forma attiva, agendo

sia sui recettori muscarinici che nicotinici. Gli agonisti muscarinici, che risultano i più diffusi,

sono utilizzati nell’atonia gastrica e vescicale (promozione della motilità gastrica e

facilitazione della minzione), nel glaucoma (distensione del cristallino per diminuzione della

pressione endooculare tramite allontanamento di umor acqueo), nella xerostomia (aumento

della salivazione), per rompere le aderenze iride-cristallino (si induce alternanza miosi-

midriasi) e per la diagnosi di iperreattività bronchiale (gli asmatici mostrano una alta

iperreattività a farmaci colino-mimetici). Gli agonisti nicotinici sono invece perlopiù utilizzati

nella disassuefazione dal tabacco nei tabagisti tramite pasticche o chewing-gum a dosaggi

sempre minori.

• Colinomimetici indiretti: sono farmaci che esercitano la loro azione farmacologica non in

maniera diretta sul recettore, ma favorendo l’azione dell’acetilcolina tramite l’inibizione

dell’enzima acetilcolina esterasi (l’acetilcolina verrebbe trasformata in colina ed acetato e la

colina verrebbe riassorbita a livello del vallo presinaptico). I colinomimetici indiretti sono

utilizzati per il trattamento del glaucoma, della miastenia gravis (l’inibizione dell’acetilcolina

esterasi aumenta i livelli di acetilcolina a livello della placca neuromuscolare e quindi

compensa la riduzione dei recettori e delle fibre muscolari), dell’Alzheimer (si rallenta il

deficit cognitivo aumentando la presenza dell’acetilcolina al di sopra della BEE) e come

antidoti nell’avvelenamento da colinolitici (aumentano la concorrenza per il recettore).

I colinolitici, o antagonisti colinergici, sono farmaci che antagonizzano l’azione dell’acetilcolina sia a

livello dei recettori muscarinici che nicotinici: 42

• Colinolitici antimuscarinici: gli antimuscarinici portano a diversi effetti fisiologici tra cui

riduzione delle secrezioni (lacrimali, salivari, sudoripare), midriasi e ciclopegia (riduzione

dell’accomodamento legato al tono del muscolo ciliare; utili nelle indagini del fondo oculare

e per le aderenze iride-cristallino), broncorilasciamento (rilasciamento della muscolatura

liscia polmonare; utili nel trattamento del broncospasmo e del BPCO oltre che per una

riduzione della secrezione mucosa), riduzione della motilità gastrica e delle produzione acida

(utili nel trattamento dell’ulcera peptica, come antispastici gastrointestinali e per ridurre la

salivazione in caso di avvelenamento da metalli pesanti o Parkinson), ritenzione urinaria

(rilascio della muscolatura della vescica e contrazione dello sfintere vescicale; utili nel

trattamento dell’incontinenza urinaria dell’anziano o in post-chirurgia o nell’enuresi

notturna nei bambini), tachicardia (l’acetilcolina è un cronotropo negativo sul cuore; utili per

attivazione vagale in caso di infarto per ridurre l’attività cardiaca), sedazione del SNC con

amnesia e inibizione del sistema extrapiramidale a livello del SNC coma antiparkinsoniano,

ipertermia (a causa della minore sudorazione);

• Colinolitici antinicotinici: gli antinicotinici sulla placca neuromus