Farmacologia e farmacoterapia I

Introduzione alla farmacologia e farmacoterapia

La farmacologia è quella disciplina scientifica che si occupa di studiare i farmaci e le interazioni di essi con gli organismi viventi. La farmacologia è suddivisa in diverse branche:

• Farmacodinamica: studia gli effetti biochimici e fisiologici del farmaco, tra cui il meccanismo d'azione e le relazioni dose-effetto (per test in vivo) o concentrazione-effetto (per studi in vitro oppure alla concentrazione raggiunta dal farmaco nel tessuto bersaglio o nella biofase, il tessuto dove il farmaco svolge la sua azione). In sintesi, la farmacodinamica studia gli effetti del farmaco sull'organismo.
• Farmacocinetica: studia il destino del farmaco nell'organismo attraverso i processi di assorbimento, distribuzione, metabolismo ed escrezione (ADME). La farmacocinetica si occupa anche dell'andamento temporale della concentrazione di farmaco all'interno di un organismo, utile strumento per valutare eventuali effetti terapeutici, collaterali o tossici. In sintesi, la farmacocinetica studia cosa l'organismo fa al farmaco.
• Farmacogenetica: studia la variabilità di risposta ai farmaci in dipendenza dell'assetto genetico dell'organismo, cioè quali rapporti si instaurano tra determinati geni dell'organismo e la risposta ai farmaci. I geni possono differire per polimorfismi o per mutazioni.
• Farmacogenomica: studia la relazione tra espressione genica e variabilità di risposta ai farmaci, cioè in quale modo l'utilizzo di farmaci e tossici possa modificare l'espressione di geni e proteine all'interno di un determinato tessuto dell'organismo e come ciò possa essere utilizzabile per produrre un effetto terapeutico.
• Farmacoantropologia: studia il perché diverse razze rispondano in maniera differente ai farmaci, cercando quindi la variabilità farmacogenetica tra razze.
• Farmacologia clinica: è una scienza applicativa che permette un uso razionale del farmaco in ambiente sanitario, valutando le risposte, gli effetti utili ed indesiderati, la farmacocinetica e la tollerabilità dei farmaci nell'uomo sano e in quello malato. La farmacologia clinica è a sua volta suddivisa in altre branche:

Branche della farmacologia clinica

• Farmacovigilanza: studia gli effetti collaterali o tossici dei farmaci dopo l'immissione in commercio per valutare al meglio i possibili effetti collaterali che si erano già manifestati in fasi sperimentali precedenti o che risultano ignoti, dovuti alla presenza di fattori biologici non presi in considerazione (ad esempio la contemporanea assunzione di più farmaci).
• Farmacoepidemiologia: branca che studia la distribuzione all'interno della popolazione dei parametri relativi all'uso del farmaco. Si occupa quindi di valutare come si distribuiscono gli effetti positivi e negativi nell'uso del prodotto all'interno della popolazione.
• Farmacoeconomia: studia i rapporti costo-beneficio dei farmaci e ne valuta l'immissione in commercio.

Farmaco, medicinale e farmacopea

La Farmacopea è un codice nazionale ufficiale in cui vengono riportate, in merito ad ogni principio terapeutico, informazioni riguardanti la preparazione, il controllo analitico, la disponibilità ed i presidi da adottare in farmacia. Secondo l'OMS, un farmaco è una sostanza o un prodotto utilizzato per modificare o esaminare funzioni fisiologiche o stati patologici a beneficio del paziente. Secondo la Farmacopea, invece, un farmaco è una sostanza o una composizione con proprietà curative o profilattiche delle malattie umane e animali e somministrabile allo scopo di stabilire una diagnosi o di ripristinare, correggere o modificare funzioni dell'uomo o dell'animale. Un farmaco può essere quindi sia un medicamento che un mezzo diagnostico. I farmaci possono essere allo stato solido, liquido o gassoso. Generalmente sono molecole organiche, elettroliti deboli con un peso molecolare di 100-1000 Da. A differenza del farmaco, il medicinale è il prodotto finale che viene acquistato in farmacia e può essere galenico (preparato direttamente dal farmacista) o una specialità medicinale (preparata dall'industria farmaceutica e già confezionata).

Il farmaco può avere un'origine naturale (regno vegetale, animale o minerale), semisintetica (modifica di una sostanza naturale), sintetica o biotecnologica. I farmaci biotecnologici sono derivati da fonti biologiche ingegnerizzate e hanno permesso grandi passi avanti alla medicina (e.g. insulina, anticorpi monoclonali, ormone della crescita, ecc.): sono molecole grandi ma con un target ben specifico; a differenza dei farmaci tradizionali, i biofarmaci agiscono per via extracellulare a causa delle grandi dimensioni.

Effetti farmacologici

L'effetto farmacologico è il risultato dell'interazione tra farmaco e organismo e può essere terapeutico (o primario) o collaterale (o secondario). Per effetto terapeutico si intendono quelle reazioni per cui è stato ideato il farmaco, mentre un effetto collaterale rappresenta un fenomeno indesiderato che si manifesta alle concentrazioni terapeutiche: può essere non nocivo o nocivo. Gli effetti collaterali non avvengono in tutta la popolazione, ma in campioni ristretti per le diverse sensibilità che possono modificare la farmacocinetica e la farmacodinamica del composto.

Farmacodinamica

La farmacodinamica si occupa del meccanismo d'azione dei farmaci e delle relazioni dose-effetto e concentrazione-effetto. Un farmaco esercita un effetto interagendo con l'organismo mediante dei recettori, macromolecole cellulari che spaziano dagli enzimi (e.g. l'aspirina inibisce la ciclossigenasi bloccando la produzione di prostaglandine), trasportatori (e.g. la cocaina bloccando un trasportatore della noradrenalina sviluppa un effetto simpatico mimetico per azione indiretta, andando ad aumentare la concentrazione della noradrenalina) o di acidi nucleici. Un accettore è un'entità molecolare che lega un farmaco senza scaturire un effetto farmacologico (e.g. le proteine plasmatiche).

Interazione farmaco-recettore

La maggior parte dei farmaci interagisce con una struttura dell'organismo per fornire un determinato effetto generando, di fatto, una azione specifica. Farmaci che sfruttano invece reazioni chimiche e fisiche di base generano azioni non specifiche (e.g. il bicarbonato di sodio agisce come tampone per ridurre l'acidità di stomaco).

Il farmaco interagisce con il recettore da un punto di vista chimico seguendo la legge di azione di massa stabilendo le opportune reazioni di equilibrio:

All'equilibrio chimico è possibile individuare due costanti, una che indica la tendenza a formare il complesso farmaco-recettore (K_A) ed una invece che ne mostra la tendenza a rimanere dissociati e a non interagire (K_D). Prendendo ad esempio le velocità di associazione (v₁) e di dissociazione (v₂), all'equilibrio è possibile asserire che sono identiche. Considerato che il numero di recettori totali ([R_T]) è dato dalla somma dei recettori liberi ([R]) e dei recettori legati con il farmaco ([RF]), ed effettuando l'operazione K₂/K₁ si ottiene K_D. Sostituendo opportunamente, è possibile esprimere direttamente [RF] in funzione degli altri fattori. Se la metà dei recettori totali risulta occupata ([RF] = [R_T]/2), allora si evince che K_D = [F]: K_D è la concentrazione in cui il farmaco lega il 50% dei recettori e K_A = 1/K_D. Questo dimostra che, minore è la K_D e maggiore risulterà l'affinità del farmaco risultando in una minore concentrazione per legare i recettori.

Tipologie di farmaci agonisti e antagonisti

• Farmaci agonisti: sono farmaci che attivano il recettore con interazioni che possono modificare la struttura del recettore stesso o stabilizzarne la struttura. Un agonista può essere parziale (attiva solo in parte un recettore) o totale (l'effetto massimale è più grande).
• Farmaci antagonisti: sono farmaci che bloccano l'attività del recettore impedendo l'accesso al mediatore endogeno o al farmaco agonista.
• Farmaci agonisti inversi: sono farmaci che si legano allo stesso recettore degli agonisti ma invece di promuovere l'azione terapeutica, ne promuove una inversa. Di fatto non solo blocca il recettore, ma produce anche un effetto inverso.

I recettori oscillano spontaneamente tra una forma attiva e una inattiva, di conseguenza si ottiene che: un farmaco agonista avrà più affinità e stabilizzerà la conformazione attiva; un agonista parziale ha affinità principalmente per la forma attiva ma parzialmente anche per quella inattiva, producendo quindi un effetto massimale ridotto; un antagonista compete con il mediatore endogeno per il recettore e ne blocca l'accesso e non presenta affinità particolari; l'agonista inverso ha affinità esclusivamente per la forma inattiva. Da un punto di vista terapeutico l'utilizzo di un antagonista o di un agonista inverso è il medesimo: ridurre l'azione del mediatore endogeno.

Lo sviluppo dei farmaci attraversa una fase di studio suddivisa in due sezioni:

• Studio di legame: si studia in vitro l'effettiva capacità del ligando di legarsi al recettore tramite sonde radioattive.
• Studio funzionale: in vitro viene valutata l'attività del ligando su recettori accoppiati a proteine G stimolatorie dell'adenilato ciclasi. Le variazioni di produzione di AMP ciclico intracellulare sono misurabili e definiscono la natura del ligando (agonista, antagonista o agonista inverso).

Agonisti totali e parziali

Se viene operato un grafico che mette in relazione l'effetto del farmaco agonista totale in rapporto alla sua concentrazione si osserva un andamento iperbolico con una fase di plateau dove, con l'occupazione del 100% dei recettori, si ha l'effetto massimale del farmaco (salvo alcune eccezioni). Nel caso dei farmaci agonisti parziali si osserva invece che, con l'occupazione del 100% dei recettori, si ottiene un diverso effetto massimale (le curve risultano quindi "più basse"). L'efficacia del farmaco è l'effetto massimale ottenibile da un dato composto alla concentrazione massima (nel caso del grafico l'agonista totale è più efficace dell'agonista parziale). Operando invece in condizioni semilogaritmiche, si osserva un comportamento di tipo "sigmoide": tanto più un farmaco risulta spostato verso sinistra, tanto maggiore risulterà la sua potenza. Un buon indicatore della potenza di un farmaco è il raffronto tra EC₅₀, ovvero la concentrazione alla quale il farmaco produce il 50% dell'effetto massimale. La potenza di un farmaco è calcolata quindi così: pD₂ = -logEC₅₀. Tanto maggiore sarà pD₂ e tanto minore sarà la concentrazione. È possibile valutare l'efficacia di un agonista parziale in rapporto all'agonista totale introducendo il concetto di attività intrinseca: α = Efficacia max agonista parziale/Efficacia max agonista totale di riferimento. Ovviamente 0 < α < 1 poiché se fosse uguale a 1 l'agonista in studio risulterebbe un agonista totale, se fosse invece 0 risulterebbe allora un antagonista.

Nel grafico di esempio è riportato il comportamento di quattro farmaci agonisti: mentre A, C, D sono ugualmente efficaci, l'ordine di potenza è A > C > D; B risulta meno efficace ma più potente. Per spiegare il comportamento dei farmaci agonisti, Clark elabora una teoria secondo cui l'effetto farmacologico è direttamente proporzionale alla frazione di recettori occupati: la teoria risulta tuttavia incompleta. Successivamente Ariens propone una teoria secondo cui l'effetto farmacologico è proporzionale alla formazione di un complesso farmaco-recettore corretto di un fattore α, l'attività intrinseca: la teoria non spiegava però l'esistenza degli agonisti inversi. La teoria del doppio stato di Leff, che sostiene l'oscillazione del recettore in diverse conformazioni, permette di spiegare l'esistenza dei vari tipi di farmaco.

Antagonisti

Per valutare l'efficacia di un antagonista occorre che ne venga studiata la capacità di competere con un agonista per un determinato recettore. Gli antagonisti possono essere di tipo sormontabile (aumentando la concentrazione dell'agonista è possibile superare l'effetto dell'antagonista) o non sormontabile (un aumento di concentrazione dell'agonista non riesce a spiazzare l'antagonista). Per valutare la potenza di un antagonista (pA₂) occorre utilizzare la retta di regressione di Schild dove log (DR-1) = log B + log K_B: ponendo DR=2 (Dose Ratio indica la quantità di agonista necessario ad ottenere l'effetto terapeutico desiderato) si ottiene log B = -log K_B = pA₂. La potenza di un antagonista è la concentrazione di antagonista per la quale occorre raddoppiare la concentrazione dell'agonista per ottenere il medesimo effetto.

In terapia è possibile utilizzare un agonista parziale come un antagonista per ridurre l'attività di un mediatore endogeno: sono utili perché possono ridurre un determinato effetto senza annullarlo del tutto. Ciò è spiegato dal fatto che un agonista parziale, anche legando il 100% dei recettori, stabilizzerà sia la forma inattiva che attiva degli stessi e, anche al massimo della sua efficacia, ne deriverà un effetto ridotto.

Modulazione o adattamento recettoriale

Poiché spesso le relazioni legame farmaco-recettore e concentrazione-effetto non coincidono, esistono due spiegazioni:

• Se la curva concentrazione-effetto è più spostata a sinistra rispetto a quella farmaco-recettore, significa che si raggiunge prima la EC₅₀ rispetto a K_D. Questo è dovuto alla presenza di recettori di riserva: la sovraespressione recettoriale innalza il numero di recettori presenti in un tessuto senza però aumentare la relativa risposta cellulare, di conseguenza ottengo una K_D ad una soglia minore (cioè la effettiva concentrazione prima della sovraespressione).
• Se la curva concentrazione-effetto è più spostata a destra, occorre aumentare la concentrazione per ottenere l'effetto desiderato a causa della presenza della soglia di occupazione: un farmaco deve occupare una certa quantità di recettori prima di produrre un determinato effetto farmacologico. Questo fenomeno è molto presente in quei sistemi dove la risposta è determinata da una serie di eventi che si amplificano.

La cellula, sottoposta ad uno stimolo farmacologico, è portata a rispondere in diversi modi per ostacolarne il funzionamento. L'azione dei farmaci agonisti è ostacolata da fenomeni di desensibilizzazione (o down-regulation) mentre i farmaci antagonisti vanno incontro a fenomeni di sensibilizzazione (o up-regulation).

Nel caso dei farmaci agonisti, la cellula ridurrà la sua sensibilità verso il farmaco andando a ridurre il numero di recettori disponibili sulla sua superficie:

• Il recettore, tramite fosforilazione della parte intracellulare, viene cambiato in una conformazione meno affine nei confronti del ligando
• Chiusura del recettore canale
• Riduzione dei recettori disponibili sulla membrana
• Riduzione della trasduzione del segnale
• Internalizzazione del recettore per endocitosi

Nel caso invece dei farmaci antagonisti, la cellula cercherà di aumentare la sua sensibilità verso un determinato ligando sviluppando ed aumentando il numero di recettori disponibili per aumentare le possibilità di legame. Sia il fenomeno di down-regulation che up-regulation sono responsabili della tolleranza farmacodinamica che porta ad una riduzione di efficacia del farmaco: è di tipo farmacodinamico perché agisce a livello del meccanismo d'azione.

Specificità o selettività di interazione farmaco-recettore

Molti dei farmaci comunemente utilizzati oggi sono specifici per un determinato sottotipo recettoriale. Nel dettaglio, un farmaco è specifico per un determinato recettore quando esistono dosaggi dello stesso che stimolano selettivamente lo specifico recettore. Gli studi di binding ed in generale le tecniche di molecular modeling possono determinare previsioni sulla struttura del ligando di partenza prima dei veri e propri studi in vitro ed in vivo.

Specificità o selettività non sono sinonimo di esclusività, ad esempio un farmaco selettivo per il recettore adrenergico β₁ risulta affine (in maniera tuttavia ridotta) anche al sottotipo α₂. Un farmaco è tanto più selettivo tanto maggiori sono gli intervalli di concentrazione tra la specificità per un determinato sottotipo ed un altro.

Effetti terapeutici ed effetti tossici

Oltre ai ben noti effetti terapeutici, i farmaci sono caratterizzati anche dalla presenza di effetti secondari che possono essere sia nocivi che non nocivi. Gli effetti collaterali si possono ottenere per interazione dello stesso effettore o dello stesso sottotipo recettoriale o anche dall'interazione di due tipi totalmente diversi. È importante capire quindi quali siano le concentrazioni alle quali è sicuro somministrare il prodotto per determinarne la maneggevolezza: vengono quindi condotti studi di tossicità.