Farmacologia

FARMACOLOGIA 22/02/2021

Farmacologia: la farmacologia è una disciplina che studia il modo in cui le funzioni vitali sono

modificate da agenti chimici. I farmaci sono sostanze chimiche che hanno una loro formula

strutturale che, legandosi a strutture specifiche su di una cellula, sono in grado di produrre

una risposta. Il concetto si può espandere all’organismo. In definitiva, un farmaco deve essere

anche in grado di modificare una funzione, non solo legarsi alle strutture. Si ha un effetto

biologico. Quindi il farmaco va visto come una sostanza alla quale non soltanto chimicamente

interagisce con le specifiche strutture, ma è in grado di evocare un effetto biologico.

La farmacologia, se si vuole, dal punto di vista storico, si può considerare una disciplina antica

perché preparati di origine vegetale (quindi sostanze ricavate) sono sempre stati utilizzati con

lo scopo evidentemente di curare uomini e animali. La somministrazione di tali preparati era

spesso accompagnata da riti magici di scongiuro nell’idea che la malattia fosse procurata da

spiriti malvagi.

Si arriva indietro fino agli antichi egiziani dove si ha un riscontro dalla letteratura antica che

venivano già utilizzate sostanze di natura vegetale ma peraltro anche di natura animale.

Si arriva al 1600 quando si comincia a capire che ci sono proprio delle preparazioni vegetali

che si possono quindi ottenere dalle piante e che sono in grado di curare determinate

malattie: il chinino, o meglio quello che si ricava dalla corteccia di un albero di China, fu

compreso per la prima volta da questa nobildonna Ana de Osorio, contessa di Chincon e

moglie del viceré del Perù, che scoprì su se stessa le virtù terapeutiche dei decotti della

corteccia di china: la nobildonna guarì dalle febbri malariche di cui soffriva facendo ricorso ai

rimedi tradizionali indigeni e decise, nel 1639, di far importare in Europa la preziosa sostanza

di origine vegetale.

La corteccia di china venne riconosciuta come trattamento specifico della malaria (che è

provocata dal Plasmodium) e nel 1765 Lind stilò un protocollo adeguato per il suo uso.

A quel tempo, il commercio dei preparati di origine vegetale nelle farmacie (appena nate,

permettevano il commercio dei farmaci vegetali) era piuttosto florido, anche se rimedi spesso

in uso alla fine del 1700 e all’inizio del 1800 erano quelli di dare emetici e purgativi o di

effettuare salassi spesso deleteri.

Con il nome generico di CHINA si indicano alcune specie di piante arboree originarie

➔ delle Ande, la cui corteccia è stata e può essere utilizzata per la preparazione di estratti,

bevante ed elisir. Dalla corteccia di china sono stati estratti e isolati oltre 30 alcaloidi.

Il principio attivo è il CHININO estratto all’inizio dell’800 dalla corteccia di china.

Utilizzato nella terapia della malaria contro il Plasmodium. Un altro farmaco derivato

dal chinino è la clorochina.

Da questi anni inizia a svilupparsi la chimica farmaceutica che ha la capacità di estrarre

sostanze dalle piante.

La farmacologia nasce quindi all’inizio dell’800 con i primi approcci della chimica

farmaceutica di isolare il principio attivo dalle piante medicinali per poi poterlo purificare.

Vengono così purificate sostanze alcaloidi:

- Chinino dalla corteccia di china.

- Nicotina dal tabacco.

- Morfina dall’oppio.

- Stricnina dalla noce vomica.

- Caffeina dal caffè.

- Salicilina dalla corteccia di salice.

- Cocaina: alcaloide attivo delle foglie di coca, purificata nel 1860 da Albert Niemann.

L’uso delle foglie di coca, com’è stato rilevato attraverso importanti ricerche, risale

addirittura al 2.500 a.C. in sud America. 1

A questa classe di sostanze, segue l’isolamento dei glicosidi, come la digitale dalle foglie di

digitalis nel 1934. La digitale è un farmaco estremamente importante e cardio attivo.

La grande novità dell’800 consiste nello sforzo ulteriore della chimica farmaceutica di

produrre farmaci per sintesi chimica per somiglianza con i composti naturali, ma con azioni

più potenti e/o selettive. Nasce così l’industria farmaceutica.

- Merck (1850), Hoechst (1863), Bayer (1863), Shering (1851 ma acquista oggi da

Bayer), in Germania. Bayer immette sul mercato la fenacetina, precursore, che viene

nel 1888 metabolizzata nel farmaco attivo acetaminofene (paracetamolo o

Tachipirina) e nel 1899 Aspirina.

- Sandoz, Ciba Geigy, Hoffmann La Roche in Svizzera.

- Schiaparelli, Erba, Zambelletti in Italia e Francia.

Bisogna considerare che oggi tutte queste ditte si sono concentrate in multinazionali ma i

nomi sono ancora noti. I farmaci messi in commercio da Bayer sono farmaci estremamente

importanti e sono nati dalla capacità dei chimici farmaceutici di sintetizzare delle sostanze

partendo da sostanze di origine naturale, come nel caso dell’Aspirina, l'acido acetilsalicilico, la

cui sintesi parte dalla fenacetina che viene ricavata dalla corteccia del salice.

Negli stessi anni in cui nasce la farmacologia, all’inizio dell’800, si sviluppa la medicina

omeopatica, il cui ideatore è stata un medico tedesco di nome Hahnemann. In aperta

contestazione con la medicina ufficiale che era ispirata al “concetto dei contrari” (combattere i

fenomeni morbosi con agenti rivolti a sopprimerli), Hahnemann si basa invece sul concetto

“similia similibus curantur” ovvero, il rimedio appropriato per una determinata malattia

sarebbe dato dalla stessa sostanza che, in una persona sana, induce sintomi simili a quelli

osservati nella persona malata. Tale sostanza, detta anche “principio omeopatico”, deve essere

somministrata a dosi infinitesimali. Introduce quindi i due concetti base dell’omeopatia:

- L’efficacia di un medicamento, invece di affievolirsi, aumenta con la diluizione (infatti

in omeopatia i farmaci sono utilizzati a concentrazione di 10 moli/L). Queste dosi

-60

non hanno un riscontro nella farmacologia, in quanto in essa alle concentrazioni più

basse, un farmaco è utilizzato a 10 moli/L, cioè nell’ordine del nM e non hanno effetti

-10

dimostrabili con effetti biologici dai farmacologi.

- L’effetto della diluizione è accresciuto sottoponendo la soluzione a scuotimento

manuale, cioè ad una dinamizzazione.

In Italia, sulla base di una legge del 1994, le medicine omeopatiche hanno libero commercio,

ma non possono essere passate dal SSN.

La farmacologia moderna nasce con Erlich (1854-1915) all’inizio del 900 con l’intuizione del

“recettore”, cioè la sostanza, in base a precise caratteristiche chimiche, deve legarsi a

strutture specifiche nell’organismo per dare l’effetto finale. Così nasce l’idea che, a partire

dalla struttura chimica di una sostanza, possano essere sviluppate sostanze a struttura

chimica simile ma più potenti dei composti di partenza.

Nasce così nel 1910 il Salvarsan, composto n° 606, chiamato così perché era il sesto del sesto

gruppo di composti sintetizzati e testati nel laboratorio di Elrich. Un composto di una lunga

serie di composti derivati dall’arsenico e attivo contro la sifilide (batterio spirochete

Treponema pallidum) tuttora utilizzati. Esso fu poi commercializzato da Hoechst AG Salvarsan.

Nasce allora agli inizi del 1900 il concetto di chemioterapia, branca della farmacologia:

terapia condotta con sostanze naturali o di sintesi con una nota struttura chimica, mirate a

riconoscere germi patogeni senza essere dannose verso l’organismo ospitante (antibatterici,

antivirali, antimicotici). Nascono così:

- Sulfamidici come il Prontosil rosso nel 1932 (colorante azoico rosso) sintetizzato da

Bayer e attivo contro alcune infezioni batteriche, poco costosi. Sono sostanze di sintesi

usate nel trattamento di infezioni batteriche, inibitori competitivi dell’enzima 2

diidropteridato sintetasi, del quale è substrato l’acido para-aminobenzoico PABA, cui

somigliano per la disposizione nello spazio degli atomi.

Sostituendosi al PABA nell’enzima, bloccano la sintesi dell’acido tetraidrofolico,

essenziale per la sintesi e la replicazione degli acidi nucleici. Bloccano la sintesi del

DNA del batterio e hanno azione batteriostatica.

La specificità dei sulfamidici verso i batteri deriva dal fatto che l’essere umano non è di

per sé in grado di sintetizzare l’acido folico, ma lo assimila già preformato attraverso la

dieta, mentre i batteri lo sintetizzano da soli perché la loro parete è impermeabile

all’acido tetraidrofolico.

Oggi sono meno usati, in quanto a molti composti si è instaurata una resistenza e

vengono maggiormente usati gli antibiotici che li hanno soppiantati.

- Antibiotici: la Penicillina viene scoperta da Fleming nel 1928 come prodotto dei

funghi Penicillium notatum e Penicillium chrysogenum da cui si estrae. Vinse il premio

Nobel per la medicina nel 1945.

Fleming osservò che in una piastra di coltura contaminata da una muffa, la crescita

batterica era inibita; nacque così la penicillina G, capostipite di tutta la famiglia, oggi

prodotto di sintesi. In realtà, Vincenzo Tiberio, già nel 1895 aveva pubblicato

all’Università di Napoli, uno studio sugli effetti di questa muffa che egli notò in un

pozzo vicino alla sua casa di Arzano.

Date le difficoltà di somministrazione e di distribuzione nell’organismo essa è stata

utilizzata solo a partire dal 1942 in medicina quando l’industria americana ha

cominciato a produrla industrialmente dalle muffe del P.chrysogenum dal 1943 per

curare i feriti della Seconda Guerra Mondiale.

Antibiotici

➔

Gli antibiotici sono sostanze classificate diversamente dai sulfamidici, in quanto naturali,

prodotte ed estratte da funghi o batteri. Tuttavia, oggi la classe degli antibiotici si è allargata

anche a sostanze di origine semisintetica o del tutto sintetica.

Il meccanismo d’azione può essere:

- Batteriostatico: impedisce la replicazione del batterio.

- Battericida: uccide il batterio.

Hanno tossicità selettiva per il batterio in base alle caratteristiche tipiche del batterio stesso

che non sono invece presenti nelle cellule eucariote e nei virus.

Antivirali

➔

I virus sono parassiti endocellulari obbligati che utilizzano il macchinario energetico e

biosintetico della cellula ospite e si replicano liberamente nel nucleo o nel citoplasma della

stessa. Le sostanze che interferiscono con la replicazione virale potrebbero così presentare

effetti negativi anche sulla salute dell’ospite.

Ovviamente, occorre sviluppare antivirali che colpiscano selettivamente il virus e non la

cellula ospite, cioè gli antivirali che dovrebbero avere una tossicità selettiva assoluta.

Un bersaglio altamente specifico può però essere facilmente modificato per mutazione,

ottenendo così mutanti virali resistenti al farmaco. D’altra parte, l’utilizzo di un farmaco

relativamente selettivo può determinare, dopo un uso prolungato, una certa tossicità, mentre

uno totalmente selettivo, quindi tollerato, può indurre in breve tempo la selezione di mutanti

virali resistenti. Per tale motivo spesso sono utilizzati farmaci antivirali relativamente selettivi

che però possono determinare una certa tossicità dopo un uso prolungato.

Nella seconda metà del ‘900 il termine chemioterapia si allarga ulteriormente all’impiego di

sostanze mirate ad inibire la crescita di cellule cancerogene all’interno dell’organismo 3

(antitumorali). Quindi i chemioterapici non sono più solamente i sulfamidici, gli antibiotici e

gli antivirali. Il concetto si allarga perché vengono scoperte sempre più sostanze che sono in

grado di inibire anche la crescita di cellule cancerogene.

Nascono quindi gli antitumorali ma anche una classe di farmaci estremamente importante che

attuano la loro funzione sul sistema nervoso centrale ed in modo selettivo nel cervello: gli

psicofarmaci. La psicofarmacologia nasce con Bovet, premio Nobel per la medicina nel 1957.

Esempi di questi farmaci sono:

- Fenotiazine (largactil) nel 1952 che funziona come antipsicotico

- Inibitori delle MAO e dei triciclici, antidepressivi

- Benzodiazepine, ansiolitici

- L-DOPA, che cura malattie neurodegenerative del sistema nervoso come il Morbo di

Parkinson.

Una battuta d’arresto nello sviluppo della farmacologia la segna la TALIDOMIDE nel 1960,

farmaco prodotto da una ditta tedesca (Chemie Grunenthal) che viene assunto come sedativo-

ipnotico e antinausea ma determinava nelle donne in gravidanza la nascita di bambini

focomelici, ovvero con mancanza di arti superiori o inferiori (come le foche). Da qui si

comprende che i farmaci possono curare ma possono anche dare effetti estremamente gravi.

Nasce così una nuova legislazione, atta ad avere effetti sicuri effettuando una corretta

sperimentazione del farmaco per ridurre al minimo il rischio di effetti indesiderati (si

intendono effetti collaterali che si presentano a dosi inferiori o pari a quelle terapeutiche fino

ad aversi effetti tossici nei casi più gravi). Nasce così la farmacologia clinica che prevede che

dopo la farmacologia sperimentale nell’animale, il farmaco passi alla sperimentazione

nell’uomo. Così la farmacologia può essere identificata in:

- Farmacologia sperimentale: di base o preclinica

- Farmacologia clinica: fasi 1, 2, 3 dopo di ché il farmaco passa in commercio.

Il biologo attua sulla farmacologia di base.

➔ Negli studi di fase 1: le prove che si vogliono ottenere sono le prove di sicurezza del

farmaco e quindi viene stabilito il livello di dose al quale compaiono i primi segni di

tossicità. Il numero di pazienti che viene sottoposto alla sperimentazione clinica in

questo caso è estremamente limitato, si parla di 20-80 soggetti.

➔ Fase 2: dove si vogliono avere prove di efficacia e prove di dosaggio, sufficienti per

stabilire qual è il dosaggio utile del farmaco, ovvero il range di dosi ottimali da poter

somministrare all’uomo. Si parla di pazienti che sono esposti alla farmaco

sperimentazione che sono compresi fra 80 e 100.

➔ Fase 3: si verifica l'efficacia del farmaco e gli effetti indesiderati a livello di varie

centinaia fino a varie migliaia di soggetti.

➔ Fase 4: se un farmaco riesce a passare tutte queste fasi può essere immesso in

commercio ma non viene terminata la sperimentazione clinica, ovvero la

sperimentazione nell'uomo, perché dopo che un farmaco è stato messo in commercio

ne consegue la fase che viene chiamata di farmacovigilanza, si continua a vigilare

sugli effetti possibili di un farmaco, effetti indesiderati, effetti tossici sulla popolazione

completa.

➔ Farmaco salvavita: occasionalmente, vi è la possibilità che un farmaco sia

potenzialmente così importante da farlo entrare in commercio prima che tutti i dati

usualmente richiesti nella ricerca di fase 3 siano stati acquisiti. Questa definizione

viene data a quei farmaci che vengono usati in patologie gravi che non hanno cure o

farmaci già disponibili in commercio e per cui l’individuo potrebbe non sopravvivere. 4

FARMACOVIGILANZA: è la disciplina che segue il farmaco dopo l’immissione in commercio,

dopo la fase 4, per la valutazione su larga scala dell’eventuale presenza di effetti inattesi,

anche su base genetica (in questo caso farmacogenetica). Tiene conto della segnalazione di

effetti indesiderati dei farmaci da parte dei medici di base, dell’industria farmaceutica stessa

che ha prodotto il farmaco, di farmacisti, operatori sanitari, anche anni dopo l’immissione di

un farmaco in commercio. Un servizio di farmacovigilanza, basato sulla segnalazione

obbligatoria dei medici di base, esiste presso il nostro Ministero della Salute.

Nella valutazione della messa in commercio di un farmaco è importante la valutazione del

rischio/beneficio di un trattamento farmacologico. Questo è un indice che deve tenere conto

di molti fattori:

- La gravità della malattia

- L'età dell'individuo

- La qualità della vita

Se una malattia è estremamente grave o l'età del paziente molto avanzata può esserci un

beneficio maggiore del rischio di eventi avversi che possono essere valutati per quello stesso

paziente. Chi è che controlla tutte queste cose

che abbiamo detto?

Per gli studi di fase 1, fase 2, fasi per

gli studi di farmacovigilanza, ci sono

organi deputati come l'AIFA,

l'agenzia italiana del farmaco, ed in

Italia è l'organo di controllo

ministeriale a cui arrivano non solo

le richieste per la sperimentazione

clinica e per la sperimentazione

sull’uomo (che passano prima dai

comitati etici a livello regionale) ma

anche le richieste per l’autorizzazione all’immissione in commercio di farmaci.

Questi studi hanno dei costi di circa 500 milioni di euro a partire dal tempo zero fino a che il

farmaco non viene messo in commercio. Si ha il costo del personale che lavora nel laboratorio,

il personale negli ospedali, etc.

La moderna legislazione dei farmaci nasce negli Stati Uniti nel 1938 con la FDA ovvero la Food

and Drug Administration. La FDA era stata già istituita nel 1908 da Roosevelt e Washington a

tutela del cibo in commercio.

Nasce subito dopo l’IRB (Institutional Review Board), ovvero il comitato etico per i diritti dei

pazienti a tutela che vi sia il consenso informato di tutti i pazienti.

Diventa chiaro che gli studi clinici devono sempre essere paragonati con gruppi di controllo a

cui dare farmaci placebo in singolo o doppio cieco.

Il placebo corrisponde ad una formulazione identica ma senza medicamento: controllo

positivo. Sono necessari 3 gruppi:

- Farmaco

- Placebo

- Controllo per valutare gli effetti del farmaco verso placebo e placebo verso controllo.

In assenza di un gruppo di controllo, le modificazioni osservate dopo somministrazione del

farmaco posso