Farmacologia

SISTEMA COLINERGICO

Acetilcolina:

L'acetilcolina è un neurotrasmettitore comparso presto nel corso dell'evoluzione. Negli invertebrati diploblastici, i Celenterati, in cui il SN si è organizzato in maniera più complessa e cioè dalla periferia si è posto più internamente in posizione più protetta e organizzata in aggregati di cellule nervose che sono i gangli nervosi, ecco che si hanno le prime prove della trasmissione nervosa dove acetilcolina è uno dei neurotrasmettitori. Nel mondo animale è presente, oltre che nei mammiferi, negli anfibi, uccelli, pesci crostacei, molluschi insetti dove il suo ruolo comprovato è quello di neurotrasmettitore. Acetilcolina è diffusa anche nel mondo vegetale. L'acetilcolina è un estere che si forma da colina + acido acetico, ad opera di colino acetiltransferasi con produzione di una molecola d'acqua. È un neurotrasmettitore a livello periferico.

129Vie mappate mediante immunoistochimica utilizzando ACHcontro la CAT (colino acetiltransferasi)- Ch1 nucleo del setto mediale- Ch4 nucleo basale magnocellulare- Ch3 nucleo orizzontale del limbo- Livello centrale

La colina è recuperata con meccanismi di captazione ad alta ebassa affinità.

Il meccanismo ad alta affinità è sodio dipendente, attivocontro gradiente, energia dipendente e utile a fornire colinaper la resintesi di acetilcolina.

Un inibitore è l'emicolinio che riduce la sintesi di acetilcolina.

CAT a livello citoplasmatico forma ACH da colina e acidoacetico, l'acetilcolina è invescicolata con meccanismi a carrier.

ACH viene degradata extracellularmentedall'acetilcolinesterasi.

Fattori che regolano la sintesi di acetilcolina:

1. Disponibilità di acetilCoA che deriva:
   • Dal glucosio attraverso la via glicolitica e cioè gli enzimi che ossidano il piruvato
   • Dal citrato ad opera della ATP citrato liasi

Sistema Nervoso Centrale (SNC)- Neostigmina di sintesi: è potente come la fisostigmina ma non passa nel SNC.- Tacrina- Donepezil- Metrifonato 131

La maggior parte degli inibitori inibisce anche le pseudocolinesterasi.Le pseudocolinesterasi, o butirrilcolinesterasi, o colinoesterasi atipiche sono presenti nelplasma, fegato, parete gastrointestinale, SNC.Hanno il loro migliore substrato nella butirrilcolinoesterasi.Idrolizzano più lentamente acetilcolina rispetto ad acetilcolinesterasi.

Inibitori irreversibili della acetilcolinesterasi- Composti organo fosforici: usati come pesticidi in agricoltura o come gas nervini(aggressivi bellici). L'antidoto è la pralidossima ioduro (PAM).La PAM va utilizzata molto rapidamente dopo l'intossicazione altrimenti l'enzimainvecchia e il legame diventa irreversibile.

FARMACOLOGIA LEZIONE 16 27-04-2021SISTEMA COLINERGICONel 1914 Sir Henry Dale dimostra la duplice azione della ACH sulla pressione arteriosa eipotizza

L'esistenza di 2 recettori che chiama nicotinico e muscarinici. Gli effetti di riduzione della pressione sono mediati da ACH e da istamina, ma solo gli effetti di ACH sono antagonizzati da atropina: l'effetto dell'acetilcolina è su recettori specifici. ACH ha un effetto duplice sulla pressione: esperimento su gatto. A questo gatto vennero tolti i riflessi carotidei, quindi l'aggiustamento pressorio, e vide che ACH per via endovenosa induceva un chiaro calo della pressione sanguigna. L'effetto era dosedipendente: maggiore ACH maggiore calo. Se però veniva somministrata atropina, antagonista dei recettori colinergici, si invertiva l'effetto. Non si aveva diminuzione iniettando ACH. Quest'effetto sulla pressione veniva mimato dalla nicotina (che però alzava la pressione) e dalla muscarina (che invece abbassava la pressione). Questo è stato il motivo dei nomi dei recettori: nicotinico media l'incremento pressorio, muscarinico.

Invece media l'abbassamento pressorio. Nel 1921 Otto Loewi dimostra l'esistenza di una sostanza liberata dal nervo vago con azione simile all'Acetilcolina. Tra il 1930 e il 1950 Gaddum e poi Elliott dimostrano l'esistenza di acetilcolina nell'amidollare surrenale e nel cervello. Si capisce quindi che nel nostro organismo è presente di base questa sostanza ed è presente un po' ovunque.

Recettori Muscarinici:

• Dove? - Occhio
• Muscoli lisci
• Cuore
• Ghiandole esocrine

Agonisti: muscarina

Antagonisti: atropina, scopolamina.

Recettori Nicotinici:

• Dove? - Gangli SNP
• Giunzione neuromuscolare (muscolo striato)

Agonisti: nicotina

Antagonisti: curari, ganglioplegici

Sono recettori che sono presenti anche nel SNC.

Azioni mediate da acetilcolina:

1. Riduzione transitoria della pressione: effetto dovuto a vasodilatazione ma fugace in quanto entrano in gioco i barocettori con conseguente aggiustamento pressorio.
2. Cuore - effetto inotropo e cronotropo negativo:

bradicardia fino a blocco cardiaco.

A livello della muscolatura liscia intestinale: aumenta il tono e l'ampiezza delle contrazioni fino a poter indurre diarrea.

A livello gastrico stimola la pompa protonica stimolando la secrezione di HCl.

A livello della muscolatura liscia bronchiale: broncocostrizione.

Ghiandole esocrine: aumenta la sudorazione, la lacrimazione, la salivazione.

Occhio: miosi (restringimento pupillare) e accomodazione.

A livello centrale: nausea, tosse, dispnea.

NB: un'intossicazione da inibitori dell'acetilcolinoesterasi è caratterizzata da miosi, aumento delle secrezioni (scialorrea, sudorazione, lacrimazione), diarrea, che possono essere inizialmente controllate con atropina. Questo perché inibendo l'enzima non viene degradata l'ACH, quindi si ha una sovraconcentrazione di essa.

Nel caso di un'intossicazione da inibitori irreversibili dell'acetilcolinoesterasi, se non si interviene con la PAM, si ha

morte per paralisi respiratoria.I recettori muscarinici suddivisi in diversi sottotipi grazie a pirenzepina, antagonista chemostrava costanti di inibizione KI diverse a livello gastrico e dei gangli rispetto al cuore eall’intestino:

• M1: si trovano a livello nervoso nel SNC, nei gangli, nelle cellule parietali gastriche. Innalzano la concentrazione di inositolo3P in quanto agiscono tramite recettore accoppiato a proteine Gq (aumento PKA).
• M2: a livello cardiaco gli M2 sono accoppiati a proteine G che:
  1. Inibiscono adenilato ciclasi
  2. Regolano anche direttamente, senza intervento di secondi messaggeri, l’apertura dei canali aumentando la conduttanza al K+ iperpolarizzando la cellula e avendo azione bradicardizzante.
• M3: si trovano a livello ghiandolare, nei muscoli lisci e nell’endotelio. Anche questi agiscono tramite recettore accoppiato a proteine Gq e aumentano perciò IP3.
• M4: SNC, polmone e utero dove inibiscono l’adenilato ciclasi tramite attivazione

diproteine Gi.- M5: SNC ma è ancora abbastanza sconosciuto.

Controllo vagale (nervo vago sul cuore): meccanismi

Il sistema parasimpatico agisce attraverso il rilascio di acetilcolina (ACH) sui recettori colinergici muscarinici M2, determinando un rallentamento della frequenza cardiaca per iperpolarizzazione della membrana. 133 Questo avviene a seguito di un maggior efflusso di ioni K+ dalla cellula attraverso canali regolati dal recettore muscarinico. Ricordiamo che il cuore è sotto controllo simpatico e parasimpatico e che la sua frequenza dipende da un'azione concomitante delle due branche. In condizioni normali, il tono parasimpatico risulta dominante.

A livello vasale ha azione vasodilatante indiretta: agendo sugli M3 endoteliali determina la produzione di NO (monossido d'azoto) che, diffondendo alle cellule della muscolatura liscia vasale, attiva la guanilato ciclasi con produzione di cGMP che determina rilassamento della muscolatura liscia vasale.

L'effetto

Un'intossicazione si sviluppano in 30-60 minuti e consistono in un'evidente sintomatologia periferica: sudorazione, salivazione, lacrimazione, miosi, broncospasmo, bradicardia, diarrea, ipotensione fino a morte per shock.

Arecolina: è estratta dalla noce di Betel o Areca Catechu che è masticata come una pasta dalle popolazioni del sud est asiatico (Cina). L'arecolina e la pilocarpina sono state utilizzate nella Demenza di Alzheimer per gli effetti euforizzanti e stimolatori sulla memoria, effetti che sono potenti ma di breve durata.

A livello centrale, la sintomatologia tossica indotta da un farmaco colinergico come la pilocarpina o l'arecolina (la muscarina essendo quaternaria non passa) sono: irritabilità, allucinazioni, atassia, de...