Farmacologia

I TRASPORTATORI

Sono proteine trasmembrana che sono in grado di riconoscere le molecole e una volta che riconoscono una molecola la legano rilasciandola poi nell'altro lato della membrana cellulare.

I trasportatori possono essere passivi, cioè trasportano sostanze seguendo il gradiente di concentrazione del substrato, oppure trasportatori attivi che trasportano un substrato controgradiente di concentrazione.

È possibile andare a inibire un trasportatore, infatti vi sono molecole che interferiscono con il trasporto di altre molecole causando il fenomeno di competizione. Tuttavia, vi è anche la possibilità che i trasportatori vengano utilizzati per accumulare un substrato simile al substrato naturale, ma che in realtà possiede caratteristiche di attività biologiche diverse dal substrato iniziale. Il trasportatore può essere usato per portare ad un accumulo di molecole simili al substrato naturale, ma che in realtà sono i principi.

attivi di interesse biologico

Esempio: trasportatori inibitori della colina, trasportatori coinvolti nel movimento di cationi organici, trasportatori ionici a livello renale

159+ +POMPA Na /K

Uno dei trasportatori più importanti è la pompa Na/K che trasporta sodio dall'interno all'esterno della cellula e potassio dall'esterno all'interno della cellula. Tale pompa è sempre attiva ed è presente in tutte le cellule e, per esempio, la digossina è un farmaco inibitore della pompa sodio potassio ATP-asi.

Tale pompa sposta 3 ioni sodio dall'interno all'esterno della cellula e in cambio sposta 2 ioni potassio dall'esterno all'interno e il meccanismo di tale pompa è dipendente dall'ATP perché tale proteina lega l'ATP e utilizza l'energia derivata dall'idrolisi dell'ATP a dare ADP + P per trasportare contro gradiente di concentrazione il sodio e il potassio.

a b,

Formata da due subunità,

e dove quella alfa è responsabile dell'attività del trasporto ionico e inoltre lega l'ATP e in funzione di questo è in grado di cambiare la sua conformazione per attuare l'effettivo trasporto. Tale pompa è uno dei bersagli più nobili dell'attività di farmaci di origine naturale, infatti è il bersaglio dell'attività dei glucosidi digitali. Il risultato dell'inibizione completa di questa pompa NON è compatibile con la sopravvivenza della cellula, perché in assenza di gradienti ionici le cellula vanno in apoptosi. Infatti, il livello di inibizione della pompa che si vuole ottenere con la terapia digitalica è solo parziale, cioè viene inibito solo il 30%. Inoltre, il fatto che l'intervallo terapeutico delle digitali è ristretto è un riflesso del grado di inibizione della pompa sodio-potassio. Tuttavia, in presenza di un'inibizione efficace il risultato.si osserva a livello delle concentrazioni degli ioni calcio. Infatti, in condizioni normali la contrazione, per esempio del muscolo cardiaco, è conseguente di una modesta variazione di calcio intracellulare, ma in presenza di un inibitore della pompa sodio potassio ATP-asi si osserva che l'aumento di calcio intracellulare è molto più marcato e in conseguenza di questo si osserva un aumento della forza di contrazione cardiaca. L'aumento di calcio intracellulare è determinato dall'ingresso di calcio dato dall'apertura dei canali del calcio voltaggio dipendenti e dall'altra parte è determinato dalla rimozione del calcio ad opera dello scambiatore sodio-calcio. Il motore dello scambiatore sodio-calcio è il gradiente di concentrazione del sodio, che tende ad entrare nella cellula seguendo il gradiente di concentrazione, e tale movimento secondo gradiente è responsabile dell'estrusione del calcio e questo contribuisce adiminuire le concentrazioni di calcio intracellulare. Tuttavia, affinché questo funzioni efficacemente è necessario che il gradiente di sodio sia quello fisiologico e se si va ad inibire la pompa sodio-potassio ATP asi, le concentrazioni di sodio intracellulari saranno più elevate del normale ed esse determinano un gradiente di concentrazione del sodio che è più debole (minor differenza di concentrazioni tra interno ed esterno) ed essendo questo gradiente a far funzionare lo scambiatore sodio-calcio significa che diminuirà anche l'efficienza con cui il calcio è rimosso. L'inibizione della pompa Na-K ATP-asi causa una diminuzione dello scambiatore sodio-calcio con un aumento delle concentrazioni di calcio intracellulare. Sono tantissimi i trasportatori bersaglio dell'attività dei farmaci. Infatti, per esempio il trasportatore dei farmaci antidepressivi della serotonina è bersaglio dei e questo trasportatore recupera.laserotonina rilasciata nello spazio inter-sinaptico riportandola all'interno della terminazione neuronale con il risultato di aumentare le concentrazioni di serotonina a livello della sinapsi. Gli antidepressivi agiscono aumentando la concentrazione di serotonina, inibendo il trasportatore che la ricapta. La dopamina e la cocaina utilizzano lo stesso meccanismo. Infatti, la cocaina inibisce il trasportatore della dopamina aumentandone le concentrazioni a livello sinaptico. Un altro esempio è il trasportatore sodio-glucosio (SLGT-2), che serve per recuperare il glucosio, anche contro gradiente di concentrazione, che viene ultrafiltrato a livello renale. In condizioni di diabete, in cui si hanno concentrazioni di glucosio sovra-fisiologiche, si vuole limitare il recupero di glucosio e gli inibitori del trasportatore SLGT-2 vengono utilizzati.dipendono. I recettori possono essere suddivisi in diverse classi, tra cui: 1. Recettori ad attività enzimatica: sono recettori che possiedono un'attività enzimatica intrinseca. Ad esempio, i recettori tirosin-chinasi sono recettori che, una volta attivati, possono fosforilare specifiche proteine all'interno della cellula. 2. Recettori accoppiati a proteine G: sono recettori che interagiscono con proteine G, che a loro volta attivano diverse vie di segnalazione all'interno della cellula. Questi recettori sono coinvolti in molte funzioni fisiologiche, come la trasmissione del segnale nervoso, la regolazione del metabolismo e la risposta agli ormoni. 3. Recettori nucleari: sono recettori che si trovano nel nucleo delle cellule e sono coinvolti nella regolazione dell'espressione genica. Questi recettori possono legare specifici ligandi, come gli ormoni steroidei, e attivare o reprimere la trascrizione di specifici geni. 4. Recettori ionotropici: sono recettori che funzionano come canali ionici controllati da ligandi. Quando un ligando si lega al recettore, il canale si apre e permette il passaggio di ioni attraverso la membrana cellulare. Questi recettori sono coinvolti nella trasmissione del segnale nervoso e nella regolazione dell'attività elettrica delle cellule. 5. Altri tipi di recettori: esistono anche altri tipi di recettori, come i recettori olfattivi e gustativi, che sono responsabili della percezione degli odori e dei sapori. In conclusione, i recettori sono proteine che riconoscono specifici ligandi e, una volta attivati, mediano una serie di effetti all'interno della cellula. Sono un importante bersaglio per molti farmaci, che possono agire come agonisti o antagonisti dei recettori per modulare la loro attività.conseguonoEsempi di molecole agoniste: acetilcolina, noradrenalina, nicotinaEsempi di molecole antagoniste: molecole di sintesi, principi attivi di derivazione naturale eccQuello che caratterizza le proteine recettoriali è che, anche dal punto di vista fisiologico, le interazioni tra un recettore e un qualsiasi ligando sono governati da più o meno deboli come:- legami ionici- legami di Van der Waals- interazioni idrofobiche- legami H legamiIn alcuni casi le interazioni di alcuni principi attivi possono coinvolgere la formazione di covalenti. Il problema legato alla formazione di questi legami è che tale attivazione è irreversibile e molto spesso si tratta di un legame che porta al blocco permanente dell'attività del recettore.Tipicamente perché tali interazioni avvengano tra il farmaco e il recettore la forma del ligando deve essere complementare al recettore, cioè ci devono essere le caratteristiche che rendono possibile.l'accesso del substrato al sito del recettore. Un'altra caratteristica è che un'unicadiversi recettori, molecola endogena può possedere come per esempio:

• GABA
• Acetilcolina
• Glutammato

tutte queste molecole endogene possiedono più di un recettore a cui legarsi e questo favorirà la possibilità, per una molecola endogena, di esercitare ruoli diversi a livello di cellule diverse, oppure ruoli diversi nella stessa cellula che è in grado di esprimere diversi recettori per la stessa cellula con conformazioni spaziali diverse.

Inoltre, una stessa molecola endogena può presentarsi in come per esempio l'acetilcolina che può presentarsi nella forma estesa o ad anello e questo fa sì che queste due conformazioni vengano riconosciute in modo diverso.

Si hanno due classi principali di recettori:

1. Recettori di membrana: presenti sulla superficie della membrana cellulare e sono in grado di captare un segnale esterno alla cellula

trasferirlo all'interno recettori di membrana si distinguono per l'effetto che esercitano all'interno della cellula, infatti:

Tipo 1: le modalità con le quali si hanno modifiche all'interno della cellula passano attraverso i canali attraverso le caratteristiche del recettore stesso, infatti questi recettori sono ioni e l'attivazione di questo canale si traduce in un'aumentata capacità di attraversamento della membrana da parte di specifici ioni

Tipo 2: modalità che coinvolge l'interazione del recettore con una proteina o proteina G intracellulare (proteina eterotrimeica) detta che una volta attivata è in grado di esercitare vari effetti sui canali ionici della cellula tessuta o di attività enzimatiche

Tipo 3: recettori che sono strutture proteiche transmembranarie la cui attivazione si traduce nell'attivazione di un enzima che è strettamente associato alla proteina transmembranaria o è parte integrante della proteina

recettoriale stessaRecettori intracellulare:- recettore che è nel citosol. In questo caso il segnale è raccolto al livello citosolico e attraverso meccanismi con specifici recettori è possibile trasferirlo al livello nucleale.Si riconoscono 4 tipi di recettori principali, 3 dei quali sono recettori di membrana (tipo 1, tipo 2, tipo 3) e un'unica grande classe di recettori citosolici/nucleari (tipo 4).In base alla modalità di attivazione del recettore si hanno velocità diverse affinché avvenga una modifica biologica all'interno della cellula. Infatti: permeabilità ionica- Recettori canale (tipo 1): hanno come modifica la variazioni della con il risultato di avere una depolarizzazione o un iperpolarizzazione in funzione del tipo di recettore che è attivo e quindi di quali ioni si aumenta la permeabilità. Questa