Farmacologia e Farmacoterapia

Farmacocinetica

Studio dei fattori di assorbimento, distribuzione, metabolismo e eliminazione che determinano la quantità del farmaco presente nei siti responsabili dell'effetto biologico. Il farmaco raggiunge l'organismo tramite processi di assorbimento che dipendono dalla via di somministrazione scelta. Una volta entrato si distribuisce nei vari compartimenti e può andare incontro a trasformazioni chimiche (metabolismo del farmaco), infine viene allontanato attraverso processi di escrezione. Per avere una risposta appropriata è necessario che il farmaco sia presente in concentrazioni adeguate nel sito d'azione, questa concentrazione dipende dalla condizione del paziente e da altri fattori.

Biodisponibilità rappresenta la percentuale di farmaco che è reso disponibile all'organismo, questa varia a seconda della via di somministrazione e anche dalla forma farmaceutica. Viene calcolata dall'area sottintesa alla curva di concentrazione del grafico concentrazione plasmatica-tempo (AUC, area sotto la curva).

Assorbimento

Passaggio di un farmaco dal sito di somministrazione al circolo sanguigno, quindi il superamento delle barriere che separano il farmaco dal sito al sangue.

• Diffusione passiva è la più importante, 90% dei farmaci in commercio, questa può essere influenzata dalle caratteristiche chimico-fisiche del farmaco o da quelle anatomo-funzionali della zona di assorbimento. Le chimico-fisiche sono le dimensioni della molecola, la diffusibilità o legge di Fick, la liposolubilità o coefficiente di ripartizione e la dissociabilità. Il coefficiente di ripartizione è molto importante perché misura come un farmaco si distribuisce in una soluzione olio in acqua, se è maggiore di 1 allora il farmaco è lipofilo e diffonde facilmente se invece è minore di 1 è idrofilo e diffonde non facilmente. Importante è anche la dissociabilità, la pKa corrisponde al valore del pH a cui il farmaco si trova al 50% in forma dissociata e al 50% in forma indissociata.
• Diffusione facilitata che non utilizza energia perché avviene secondo gradiente di concentrazione.
• Trasporto attivo invece richiede energia ATP perché avviene contro gradiente.
• Trasporto mediato da endocitosi è un processo attraverso il quale la cellula fa entrare molecole presenti nello spazio extracellulare modificando la membrana, richiede l'uso di ATP.

Bisogna inoltre tenere conto della glicoproteina P per quanto riguarda la biodisponibilità perché regola la distribuzione del farmaco buttandolo fuori dalla cellula, limita quindi l'assorbimento del farmaco.

Vie di somministrazione

• Via orale: Via di somministrazione più usata per via della sua semplicità, sicurezza e basso costo del trattamento. Gli svantaggi sono la poca biodisponibilità del farmaco a causa dell'inattivazione del tratto gastroenterico o nel fegato e la latenza con la quale compare l'effetto farmacologico che ne limita l'uso nei casi d'urgenza. La concentrazione plasmatica inoltre non è facilmente calcolabile e la somministrazione richiede la collaborazione del paziente che manca in stati di incoscienza o in presenza di nausea e vomito.
• Via rettale: Impiegata per ottenere effetti sistemici o solo locali, anch'essa caratterizzata da incompleto assorbimento e latenza nell'insorgenza degli effetti. Molto utile in presenza di vomito o con paziente non collaborativo.
• Via sublinguale: L'assorbimento del farmaco attraverso i vasi sublinguali dà rapidità nella comparsa degli effetti ed evita l'esposizione al tratto gastrointestinale (utile per farmaci instabili al pH gastrico), utilizzabile in situazioni di emergenza.
• Via endovenosa: La somministrazione del farmaco direttamente nella circolazione permette il quasi istantaneo raggiungimento di concentrazioni plasmatiche terapeutiche e quindi dell'effetto. La durata della somministrazione varia da pochi secondi a qualche ora, giorno e settimana (infusioni) in base al range e all'indice terapeutico. Dal momento che il farmaco viene direttamente messo in circolo non esiste una fase di assorbimento e le concentrazioni sono facilmente prevedibili a causa dell'assenza del metabolismo di primo passaggio.
• Via intramuscolare: Via alternativa all'endovena. Ha una fase di assorbimento nel sito.
• Via nasale: La mucosa nasale può rappresentare un utile sito per l'assorbimento. Però c'è assorbimento irregolare in quanto molti fattori possono influenzare il processo.
• Via inalatoria: Vapori e gas sono ben assorbiti per inalazione e se il polmone è bersaglio del trattamento questa via è la più appropriata es. asma.
• Via topica: Applicazione del farmaco alla cute o alle mucose. Usata per ottenere effetto locale (occhi, orecchio, cavità orale, cute ecc.).

Metabolismo

La biotrasformazione dei farmaci assume un'importanza fondamentale per la cessazione della loro attività e per la loro eliminazione dall'organismo. Il fegato è l'organo principale coinvolto in questo processo, ma anche i reni, intestino e polmoni. Può essere pre-sistemico cioè primo passaggio nel fegato che limita molto la disponibilità dei farmaci o sistemico cioè che avviene in sangue e tessuti. Il metabolismo di primo passaggio è riferito a eventi come escrezione intestinale da parte della glicoproteina P, metabolismo epatico e intestinale.

Esistono due tipi di reazioni che subiscono i farmaci:

• Reazioni di prima fase che modificano i composti introducendo un gruppo funzionale e sono ossidazioni, riduzioni, idrolisi, degradazioni.
• Reazioni di seconda fase che trasferiscono substrati endogeni sui farmaci rendendoli più polari e sono coniugazione, metilazione, acetilazione.

I farmaci possono subire una o entrambe le reazioni. L'induzione enzimatica è l'accelerazione del metabolismo e quindi la riduzione di biodisponibilità dei farmaci dovuta alla ripetuta esposizione a farmaci che causa l'aumento delle proteine di trascrizione e ridotta degradazione. Il metabolismo è influenzato dall'età, dalla dieta, da fattori genetici, dal sesso e altri fattori, nel neonato e nell'anziano è ridotto.

Distribuzione

Serie di fenomeni che sono alla base del trasferimento del farmaco tra i vari compartimenti che costituiscono l'organismo. Dividiamo l'organismo in tre principali compartimenti idrici che sono: acqua plasmatica 3 litri, liquido extracellulare 11 litri e liquido intracellulare 28 litri per un totale di circa 42 litri.

Si misura tramite volume di distribuzione che può essere < = > di 40 litri, è il volume teorico di acqua richiesto per contenere la quantità di farmaco. Il volume apparente è il volume richiesto supponendo che la distribuzione sia uniforme e pari alla concentrazione plasmatica, in realtà entrano in gioco fattori come il legame alle proteine plasmatiche, l'accumulo in determinati tessuti e il metabolismo e eliminazione. Se il farmaco ha volume di distribuzione superiore o inferiore a 42 litri la distribuzione è disomogenea.

Molto importante è il legame con le proteine plasmatiche, i farmaci acidi infatti si legano alle albumine mentre quelli basici alle glicoproteine. Questo legame può dar luogo a un fenomeno chiamato spiazzamento, un esempio è quello aspirina + anticoagulanti orali; c'è la competizione per lo stesso sito di legame e uno dei due farmaci viene spiazzato dall'altro, questo comporta che il farmaco in forma libera verrà distribuito più velocemente e arriverà di più nel sito d'azione.

La barriera emato-encefalica: i capillari del SNC hanno una spessa membrana basale. Le caratteristiche di permeabilità sono diverse rispetto a quelle degli altri tessuti, i composti polari non sono in grado di entrare nel cervello ma solo quei composti con adeguato coefficiente di distribuzione e quelli capaci di usare i sistemi di trasporto presenti. Tuttavia può essere resa meno impermeabile da ipertensione, nel neonato, traumi, ischemia e infiammazioni.

La barriera placentare: la placenta è un annesso embrionale deputato alla nutrizione e ossigenazione del feto e all'eliminazione dei suoi prodotti dal catabolismo. Quasi tutti i farmaci possono superare tale barriera quindi va intesa come una normale membrana permeabile.

Escrezione

L'eliminazione del farmaco avviene tramite processi di escrezione che può essere: renale quindi urine, gastrointestinale ed epatica cioè con le feci, polmonare, cutanea cioè con il sudore, mammaria nel latte materno e altre vie come la saliva e le lacrime.

Escrezione renale: L'unità fondamentale di questo processo però è il rene o più precisamente il nefrone, i principali meccanismi che regolano l'escrezione renale sono la filtrazione glomerulare, il riassorbimento e la secrezione tubulare. I capillari del glomerulo sono caratterizzati da una permeabilità molto elevata quindi passano molecole con peso molecolare alto, le proteine non vengono filtrate quindi i farmaci legati alle proteine non possono essere eliminati con questo meccanismo. Il riassorbimento comporta il ritorno in circolo dei composti e funziona come diffusione passiva. L'alterazione del pH delle urine modifica l'escrezione di farmaci, l'alcalinizzazione delle urine favorisce l'eliminazione di farmaci acidi, l'acidificazione favorisce l'eliminazione di quelli basici. La secrezione tubulare è un meccanismo saturabile ovvero può essere bloccato per mantenere in circolo il farmaco. Attraverso il rene vengono filtrati 180 l al giorno, 130 ml/min. La clearance, quantità di plasma che viene purificata da un farmaco in un'unità di tempo, identifica la velocità di depurazione o eliminazione pertanto una sostanza filtrata non riassorbita né secreta avrà una clearance di 130 ml/min, le sostanze riassorbite avranno una cl < a 130 ml/min mentre le sostanze secrete avranno una cl > 130 ml/min. Molti fattori possono influenzare l'escrezione renale di un farmaco: ionizzazione e pH urinario, legame con le proteine plasmatiche, flusso ematico e urinario, patologie renali.

Escrezione gastrointestinale ed epatica: la bile è una sostanza secreta dal fegato. Il fegato svolge due funzioni sui farmaci, il metabolismo e l'escrezione. Vengono eliminati con la bile quei farmaci con peso molecolare superiore a 300-500. Gli altri tipi di eliminazione sono in molto minor modo influenti.

Analisi farmacocinetica

Lo scopo dell'analisi farmacocinetica è quello di predire, controllare e aggiustare la posologia dei farmaci. Per posologia intendiamo la dose terapeutica ottimale di un farmaco, la via di somministrazione, l'intervallo di tempo tra una dose e l'altra e la durata del trattamento. I parametri farmacocinetici servono a predire il destino del farmaco nell'organismo. La curva di concentrazione-tempo possiede tre parametri: Cmax cioè la concentrazione massima nel plasma dopo la somministrazione, il tempo di massima concentrazione cioè il tempo impiegato per raggiungere la Cmax e l'AUC (area sotto la curva) cioè la quantità del farmaco che raggiunge la circolazione generale. Inoltre possiamo vedere quanto dura l'effetto, quanto intenso è e quanto sicuro è ovvero quando dista la Cmax dalla concentrazione minima tossica.

La T_1/2 indica il tempo necessario affinché la concentrazione plasmatica di un farmaco dimezzi, esprime l'efficienza dei processi di eliminazione. Esistono vari tipi di cinetiche di reazione; ordine zero, primo ordine e secondo ordine.

Reazioni di ordine zero: La velocità di reazione non dipende dalla concentrazione, all'aumento della concentrazione la velocità si mantiene costante. Si dice che la scomparsa di un farmaco segua una cinetica di tipo zero se una quantità costante di quel farmaco è metabolizzata o eliminata nell'unità di tempo. La curva di scomparsa del farmaco ha un andamento rettilineo, l'emivita plasmatica non è costante ma direttamente proporzionale alla concentrazione.

Reazioni di primo ordine: La velocità di reazione dipende dalla concentrazione, se diminuisce la concentrazione di un reagente diminuisce la velocità di reazione. La scomparsa di un farmaco segue una cinetica di primo ordine se una percentuale costante della concentrazione è metabolizzata o eliminata nell'unità di tempo. La curva ha un andamento esponenziale. Questa cinetica vale per la maggior parte dei farmaci. Dopo un'unica somministrazione la concentrazione plasmatica è ridotta di circa il 94% dopo 4 emivite.

Se un farmaco segue una cinetica di primo ordine occorre un tempo pari a quattro emivite plasmatiche per la sua scomparsa dall'organismo, qualsiasi intervallo inferiore tra le somministrazioni a tale periodo porterà accumulo del farmaco. In tal caso infatti la concentrazione cresce esponenzialmente fino a quando la quantità eliminata è pari a quella somministrata (plateau o stato stazionario). La velocità per raggiungere questo stato stazionario dipende dalla costante di eliminazione del farmaco che è inversamente proporzionale alla T_1/2. Quindi il plateau viene raggiunto in un tempo uguale a 4 emivite.

Sicurezza di un farmaco: per indice terapeutico si intende la distanza tra la dose che provoca un effetto e quella che provoca un effetto tossico, più ampia è questa distanza più il farmaco sarà sicuro.

Farmacodinamica

È lo studio del meccanismo d'azione dei farmaci a livello molecolare, cellulare e di tessuto. I farmaci agiscono su un sistema, un tessuto, una cellula o una molecola. Possono avere azione locale, sistemica, reversibile o irreversibile, con effetto immediato o ritardato.

Recettore

Macromolecola o insieme di macromolecole che sono deputate alla trasmissione di un segnale chimico fra e all'interno delle cellule. È necessario che la molecola e il recettore siano chimicamente compatibili e complementari, nella maggior parte dei casi sono uniti da legami deboli perciò limitati nel tempo e quindi reversibili. Se il numero di legami deboli è elevato o il legame è invece covalente è impossibile distaccare il farmaco e il legame è irreversibile.

• Ipotesi classica: recettore R + ligando X = effetto.
• Teoria dell'occupazione di Clark: L'effetto di un farmaco è direttamente proporzionale al grado di occupazione del suo recettore, recettore R + farmaco F → FR → effetto.
• Teoria di Ariens: l'effetto di un farmaco è proporzionale alla formazione del complesso farmaco-recettore moltiplicato per un fattore alfa detto attività intrinseca. L'intensità dell'effetto prodotto è proporzionale alla dose somministrata. L'agonista è un farmaco dotato di attività intrinseca massima con il ligando cioè pari a 1, induce una risposta biologica. L'antagonista è un farmaco dotato di affinità con il recettore ma non ha attività intrinseca pari a 0, la sua azione è impedire che il ligando si leghi al recettore.

Sinergismo: azione combinata di due farmaci dotati di attività simile che vengono somministrati contemporaneamente per cui l'effetto è superiore o inferiore. Sinergismo di somma; farmaco A + farmaco B da effetto 2, sinergismo di potenziamento; A + B= 3, sinergismo di decremento; A +B = 1.5.

Espressione controllata dei recettori: assicura la selettività tissutale e cellulare delle risposte ai ligandi endogeni. Le risposte recettoriali sono controllate dal controllo sul numero dei recettori e sul controllo della capacità dei recettori. Questo perché se una cellula non viene stimolata il numero dei suoi recettori aumenta e perché un eccesso di stimolazione viceversa diminuisce il numero di recettori.

Tipi di recettori

Indipendentemente dal tipo di recettore, il legame con l'agonista comporta un cambiamento di conformazione del recettore stesso e questo a sua volta comporta una cascata di eventi biochimici... (testo tronco).