Farmacologia e Farmacognosia

Farmacologia

Farmacologia: è lo studio degli effetti delle sostanze chimiche (farmaci, nutrienti, agenti tossici, xenobiotici) sulle funzioni degli esseri viventi. La farmacologia studia le proprietà dei farmaci e l’interazione di questi con l’organismo. Un prodotto è uno xenobiotico, ossia una sostanza estranea al nostro organismo: il nostro organismo deve svolgerla (effetto farmacologico positivo) e poi allontanarla dall’organismo. Il farmaco quindi ha un’azione positiva, tuttavia può diventare tossico quando si aumentano le concentrazioni.

Branche della farmacologia

Farmacognosia

È la branca della farmacologia che si occupa dello studio dei farmaci (“droghe”) di natura animale o vegetale a cui si sono ispirati i farmaci di sintesi. Studia le caratteristiche generali dei farmaci e delle droghe semplici.

Farmacodinamica

Studia i meccanismi d’azione dei farmaci e gli effetti biochimici e fisiologici degli stessi, dunque analizza l’interazione del farmaco con l’organismo.

Farmacocinetica

Studia il movimento o il destino dei farmaci nell’organismo (ADME: assorbimento, distribuzione, metabolismo, eliminazione). Studia quindi l’evoluzione temporale delle concentrazioni di un farmaco e dei suoi metaboliti nei diversi fluidi e tessuti dell’organismo. Sostanzialmente analizza il movimento del farmaco nell’organismo.

Farmacoterapia

Studia l’impiego dei farmaci nella prevenzione e trattamento delle patologie.

Tossicologia

Studia gli effetti nocivi dei farmaci nella prevenzione e trattamento delle patologie.

Sviluppo della farmacologia

• In tempi lontani da oggi si utilizzavano ‘pozioni magiche’, ossia rimedi a base di erbe: non si conosceva la natura chimica dei principi attivi e non si aveva nessun supporto scientifico delle sostanze terapeutiche.
• 1805: Purificazione della morfina dall’oppio.
• 1858: Virchow propone la teoria cellulare.
• 1868: Prime formule strutturali per descrivere composti chimici.
• 1878: Pasteur scopre i batteri come causa di malattia.
• Langley propone il concetto di recettore.

Profarmaco

Molecola che non dà nessun effetto farmacologico ma, quando subisce i processi delle biotrasformazioni, assume le funzioni di un farmaco attivo.

Applicazioni moderne della farmacologia

• Biotecnologia (tecnologie del DNA ricombinante per costruzione di proteine a uso terapeutico).
• Farmaco-genetica (influenza genetica nella risposta ai farmaci).
• Farmaco-genomica (uso di informazioni genetiche per fare una terapia individuale).
• Farmaco-epidemiologia (effetti dei farmaci sulla popolazione).
• Farmaco-economia (quantifica in termini economici i costi e i benefici dei farmaci utilizzati in terapia).

Esempio caso talidomide: il farmaco nei primi mesi di gravidanza aveva effetti tossici e provocava il mancato sviluppo degli arti nei nati.

Caratteristiche del farmaco

Le sostanze possono essere inerti, ossia non interferiscono in alcun modo con la materia vivente, oppure essere xenobiotici, ossia sostanze estranee all’organismo e al suo normale metabolismo. Il farmaco è sempre uno xenobiotico.

Farmaco: sostanza chimica che ha capacità di determinare una o più variazioni funzionali nell’organismo. I farmaci possono essere di origine naturale (vegetali o animali: prodotti da microorganismi, vegetali o animali, e quindi di natura estrattiva) o di origine non naturale (sintetica o semisintetica: prodotti per sintesi chimica tramite tecnologie di ingegneria genetica).

Il farmaco è una sostanza o un insieme di sostanze in grado di esplorare e modificare sistemi fisiologici o patologici con beneficio di chi lo riceve.

• Prodotti naturali (droghe)
• Molecole isolate: principi attivi di estrazione, di semisintesi o di sintesi

Il farmaco è costituito da un singolo principio attivo. Quando estraiamo da piante medicinali abbiamo un fitocomplesso, ossia abbiamo più principi attivi; il farmaco invece ne possiede solo uno. Se la modificazione indotta dal farmaco è positiva per la salute, si parla di medicamento; se è dannosa si parla di tossico. Nel giusto dosaggio il farmaco è positivo; se se ne aumentano le concentrazioni diventa tossico (es. intossicazione da beta-bloccanti, Ca-antagonismi, barbiturici).

Il veleno è una sostanza che non presenta nessun effetto positivo medicamentoso in alcuna dose o concentrazione (es. morso di serpente).

Il principio attivo è il componente principale del farmaco, è la sostanza principale responsabile del suo effetto terapeutico. Al principio attivo vengono aggiunti eccipienti, ottenendo una determinata formulazione che ne permette la somministrazione.

Droga

Una droga è la preparazione naturale che contiene principi attivi. Una droga vegetale è la parte della pianta utilizzata come medicamento o per l’estrazione di sostanze medicamentose.

Fasi dell’azione farmacologica

1. Somministrazione del farmaco
2. I fase farmaceutica
3. II fase farmacocinetica: si deve individuare la dose di farmaco e la via più veloce affinché abbia effetto. Dopo l’assorbimento, il farmaco entra nella circolazione sistemica in diversi modi (modalità orale, endovenosa). Nella modalità orale non abbiamo una disponibilità completa del farmaco (es. deve passare nello stomaco in cui il pH è molto acido e non molti farmaci sono adatti), mentre in quella endovenosa abbiamo una disponibilità completa. Una volta in circolo, il farmaco deve distribuirsi nei tessuti. Dopo aver dato effetto, il farmaco deve tornare nella circolazione sistemica generale per poi essere metabolizzato o eliminato.
4. III fase farmacodinamica
5. Effetto

La risposta al farmaco è funzione della sua concentrazione al sito d’azione.

Finestra terapeutica

È la regione di curva compresa tra la concentrazione tossica e la concentrazione minima efficace.

Indice terapeutico

Concentrazione efficace / concentrazione tossica (basso - alto). Un indice terapeutico maggiore di 10 indica che il farmaco è sicuro.

Farmacocinetica

La farmacocinetica può essere distinta in tre fasi:

1. Fase di assorbimento: via orale, via endovenosa, via polmonare, via rettale, ecc. Il farmaco passa dal sito di somministrazione alla circolazione sistemica.
2. Fase di distribuzione: il farmaco entra nella circolazione sistemica. Il farmaco in parte rimane libero e in parte si lega ad alcune componenti del sangue. Quando il farmaco entra a livello dei tessuti, in un primo momento fruisce nei tessuti in cui vi è perfusione di sangue elevata (reni, polmoni, cervello); nel tessuto adiposo, in cui l’irrorazione è ridotta, il farmaco arriva in quantità molto basse.
3. Fase di eliminazione

Scassamento farmacologico

Un farmaco prende il posto di un altro.

Membrana cellulare

La membrana cellulare è costituita da un doppio strato fosfolipidico (le teste idrofile formano le superfici interna ed esterna e le code idrofobe si uniscono al centro della membrana). Altri componenti: carboidrati, glicolipidi, colesterolo e proteine (periferiche, disposte su entrambe le facce della membrana; integrali penetrano nella membrana e l’attraversano completamente). Le membrane più selettive sono quella emato-encefalica e quella placentare. La barriera placentare deve fungere da filtro tra la madre e il feto. Alcuni farmaci come quelli chemioterapici, molto lipofili, riescono a passare la membrana placentare e potrebbero mettere rischio il feto.

Meccanismi di diffusione dei farmaci

I meccanismi molecolari attraverso cui può avvenire il passaggio di farmaci attraverso la membrana plasmatica sono, in ordine di importanza:

• Diffusione passiva: il passaggio è regolato dal gradiente di concentrazione, quindi dal grado di lipofilia.
• Diffusione attiva mediata da carrier.
• Diffusione mediata da trasportatore.
• Endocitosi in fase fluida.
• Endocitosi mediata da recettore.

A livello periferico le membrane non sono selettive. Esistono infatti degli spazi tra cui possono passare i farmaci: solo quelli di ridotta dimensione riescono a passare da questi spazi (trasporto paracellulare). Esistono ad esempio le acquaporine da cui riescono a passare anche alcuni piccoli farmaci.

Fattori che influenzano l’assorbimento

Dipendenti dalla natura del farmaco

• PM e forma molecolare: PM elevato significa più difficoltà nel trasporto.
• Solubilità in acqua e lipidi.
• Grado di ionizzazione: dipende dal pH del farmaco.
• Coefficiente di ripartizione: più il farmaco è concentrato e più si diffonde.

Variabili fisiologiche

• Area superficie assorbente.
• Flusso ematico.
• pH nel sito di assorbimento.
• Altri (cibo; svuotamento gastrico; eliminazione presistemica = una parte di farmaco viene metabolizzato quando viene immesso per via orale, ossia si perde una parte di farmaco).

Legge di Fick

Le situazioni che ostacolano o facilitano la diffusione sono descritte dalla I legge di Fick. L’intensità del flusso di diffusione dipende dalla differenza di concentrazione del farmaco tra i due ambienti, dal coefficiente di ripartizione olio/acqua, dallo spessore della membrana e dal coefficiente di diffusione. Flusso molare: (C₁ – C₂) x D x A/d.

Flusso molare: velocità del passaggio dal compartimento 1 al compartimento 2. C₁ e C₂: concentrazione del farmaco (F) nei due compartimenti (C). D: coefficiente di diffusione, che dipende sia da F che da C, cioè può essere identificato come il coefficiente di ripartizione. A: area delle membrane che F deve attraversare. d: spessore delle membrane da attraversare.

Coefficiente di ripartizione

[farmaco] nella fase oleosa / [farmaco] nella fase acquosa. Se < 1: il farmaco è lipofilo e diffonde facilmente. Se > 1: il farmaco è idrofilo e non diffonde facilmente. Il coefficiente di ripartizione non è un parametro fisso, ma può variare in diverse situazioni, per esempio:

• Per metabolizzazione del farmaco.
• La maggior parte dei farmaci sono acidi o basi deboli, quindi il coefficiente varia a seconda del pH dell’ambiente nel quale si trovano (questa variabile può essere sfruttata anche per aumentare la velocità di eliminazione: alcalinizzazione delle urine in caso di avvelenamento da barbiturici).

Un importante fattore di cui tener conto in relazione alla permeazione delle membrane è che molti farmaci sono acidi o basi deboli e, dunque, esistono sia in forma ionizzata che non ionizzata. Un acido debole, come l’acido acetilsalicilico, varia il proprio coefficiente di ripartizione a seconda del pH dell’ambiente in cui si trova. L’anfetamina, base debole, in condizioni acide non viene assorbita, infatti viene ionizzata dato che il pH è troppo acido. La maggior parte dei farmaci usati in clinica sono acidi deboli o basi deboli. In definitiva l’entità dell’assorbimento di un farmaco dipende dal suo pKa, dalla sua lipofilia e dal pH del mezzo. Questi tre parametri sono tra loro correlati nella cosiddetta ipotesi della ripartizione in funzione del pH:

• Il tratto gastrointestinale, al pari di altre membrane, si comporta come una barriera lipofila.
• Acidi e basi sono assorbiti di preferenza in forma indissociata.
• La maggior parte dei farmaci è assorbita per diffusione passiva.
• La velocità di assorbimento e la quantità di farmaco assorbita sono correlate al coefficiente di ripartizione: maggiore liposolubilità = maggiore assorbimento.
• Acidi deboli e farmaci neutri possono essere assorbiti nello stomaco, ma non le basi.

L’assorbimento è un parametro di fondamentale importanza nella progettazione di nuovi farmaci. Al momento c’è una netta tendenza ad ottenere candidati farmaci che presentino un buon assorbimento dopo somministrazione orale, nella speranza che ciò si rifletta in una buona biodisponibilità orale.

Assorbimento e vie di somministrazione del farmaco

Vie di somministrazione

• Vie enterali: sublinguale, orale, rettale.
• Vie parentali: intravascolare (endovenosa, intra-arteriosa), intramuscolare, cutanea (sottocutanea, intradermica).
• Altre vie: d’organo (intratecale, intra-articolare, inalatoria), intracavitaria (intraperitoneale, intrapleurica), transcutanea, transmucosale.

Forme farmaceutiche

• Orali
• Topiche: pomate, colliri, aerosol, spray nasali
• Rettali: supposte
• Iniettabili: soluzioni, sospensioni
• Transdermiche: cerotti a rilascio controllato

Via orale

L’assorbimento dei farmaci lungo il tratto gastrointestinale avviene attraverso alcuni distretti:

1. Stomaco
2. Piccolo intestino tenue: duodeno, digiuno, ileo
3. Colon

Stomaco

Fattori che regolano l’assorbimento dello stomaco:

• Area di contatto: 1 m² perfuso da 150 ml/min (superficie assorbente limitata).
• pH: 3
• Passaggio: maggiore per diffusione semplice per vena porta. La vena porta è la vena che porta al fegato; qui il farmaco viene in parte metabolizzato ed in parte va nella circolazione sistemica.
• Patologie
• Forma farmaceutica
• Cibo
• Interazioni fra farmaci
• Tempo di svuotamento

Il tempo di svuotamento può essere diminuito o aumentato. È diminuito da acidi grassi, gravidanza, elettroliti, cibo, farmaci e depressione. È aumentato da digiuno, fame, bevande, ansia e farmaci. Il sistema gastrointestinale è a stretto contatto con il sistema colinergico, per cui ci sono molto farmaci che possono interagire in modo positivo o negativo.

Intestino

È costituito da 4 tonache concentriche: sierosa, muscolare, sottomucosa, mucosa. Le ultime due tonache formano i plichi circolari valvole conniventi, villi microvilli con orletto a spazzola che aumentano notevolmente la superficie assorbente.

Fattori che regolano l’assorbimento dell’intestino:

• Area di contatto: 200 m² perfuso da 1 ml/min (superficie assorbente limitata).
• pH: 7-8
• Passaggio: tutti i meccanismi coinvolti per vena porta.
• Motilità: movimenti peristaltici.
• Forma farmaceutica
• Interazioni tra farmaci
• Chimo
• Patologie

Quando si assumono tetracicline non bisogna mangiare alimenti con calcio; questo perché le tetracicline interagiscono con il calcio e smettono di essere utili, per cui non abbiamo l’effetto desiderato da questi farmaci. Inoltre, quando si fa uso prolungato di tetracicline, queste si depositano sul tessuto osseo per cui le ossa possono andare incontro a fratture.

Se un farmaco è molto acido, viene assorbito molto lentamente nello stomaco. Man mano che il farmaco diventa meno acido, arrivando a pKa 4-6, il farmaco risulta facilmente assorbibile. Le condizioni ottimali sono con pKa tra 4 e 6.

Variabilità farmacocinetica

La variabilità farmacocinetica rappresenta quanto può variare la concentrazione plasmatica di farmaco in base alla casa farmaceutica che lo produce. Quando, nei grafici, partiamo da 0 significa che la via di assunzione è quella orale. La diversa biodisponibilità provoca picchi plasmatici diversi sia in termini quantitativi che temporali.

Effetto di primo passaggio

Dopo somministrazione orale alcuni farmaci sono assorbiti e trasportati attraverso il sistema portale al fegato dove possono subire una notevole metabolizzazione. L’effetto di primo passaggio può limitare così la biodisponibilità, dunque è un inconveniente dato che in parte il farmaco viene metabolizzato. Spesso occorre cambiare la via di somministrazione, soprattutto quando bisogna intervenire velocemente: la via endovenosa è la più rapida e impedisce al farmaco di entrare nel fegato e che quindi parte del farmaco venga metabolizzato. La metabolizzazione rende il farmaco inattivo. Inoltre, la via orale si può prendere solo se il paziente è cosciente. In pediatria, non è una via molto utilizzata poiché, ovviamente, i bambini tendono a rigettare il farmaco: è preferibile la via rettale.

Circolo enteroepatico

Affinché un farmaco debba essere assorbito, deve essere lipofilo. Se deve essere eliminato, vengono inseriti dei gruppi funzionali diversi in modo che diventi idrofila e venga espulsa. Per uscire dallo stomaco si preferisce la via epatica: si crea un intermedio grazie all’acido glucuronico e, attraverso la bile, il farmaco passa all’intestino (l’acido glucuronico rende la molecola di farmaco idrofila). Nell’intestino c’è la flora batterica intestinale, la quale contiene la glucuronidasi che provoca la scissione dell’intermedio e l’acido glucuronico viene eliminato. Ora si ricreano le condizioni di prima: il farmaco torna ad essere liposolubile e, attraverso la vena porta, va nel fegato. Ora può prendere la circolazione sistemica oppure può essere metabolizzato.

Questa è la farmacocinetica: viene studiato tutto il tempo in cui il farmaco viene assorbito. Farmacia bassa solubilità lipidica, inclusi acidi e basi forti, sono generalmente poco assorbiti dall’intestino.

Riassumendo, farmaci a bassa solubilità lipidica, inclusi acidi e basi forti, sono generalmente poco assorbiti dall’intestino. Alcuni farmaci sono assorbiti grazie a sistemi di trasporto (carrier protein). L’assorbimento intestinale dipende da molti fattori:

• Motilità gastrointestinale
• pH gastrointestinale
• Dimensione delle particelle
• Interazioni fisico-chimiche con i contenuti intestinali (ad esempio l’interazione tra calcio e tetracicline)

La biodisponibilità è la frazione di dose ingerita che accede alla circolazione sistemica. Può essere bassa per assorbimento incompleto, o perché il farmaco viene metabolizzato nell’intestino o nel fegato prima di raggiungere la circolazione sistemica. La bioequivalenza implica che, se una formulazione di un farmaco viene sostituita con un’altra, non si dovrà riscontrare alcun effetto indesiderato e/o imprevisto.