Farmacologia e Farmacognosia

NASALE, OROFARINGEE, VAGINALE, URETALE, ORECCHIO

1. :

- assorbimento consistente

- per applicazioni locali, può dar luogo a effetti sistemici

OCCHIO

2. :

- effetto locale (collirio)

- effetto sistemico indesiderato dovuto al drenaggio nei canali nasali e lacrimali

→

- per rilascio continuo di piccole concentrazioni di farmaci inserti oculari

Assorbimento in questi distretti: per diffusione passiva semplice; in funzione del coefficiente di ripartizione olio/acqua; zone: strato

corneo, ghiandole sudoripare e apparato pilo-sebaceo; favorito dalla cute lesa

Fattori che modificano l’assorbimento: idratazione, bendaggi, irrorazione, patologie

VIE TRANSCUTANEE:

Anatomia:

- epidermide (vari strati, quello corneo in superficie)

- derma (presenza di vasi sanguigni e linfatici)

- connettivo sottocutaneo (scarsamente irrorato)

Azioni sulla cute:

- superficiale (es. disinfettanti, filtri, solari)

- limitata al derma

- sistemica (es. cerotti a base di scopolamina, nitroglicerina)

FATTORI CRUCIALI PER L’ASSORBIMENTO DEI FARMACI

Caratteristiche del farmaco: massa molecolare, stato fisico, carica, stabilità, solubilità.

Proprietà dell’organismo: morfologia e dimensioni della superficie assorbente, perfusione dell’area assorbente, specie, razza, età,

stato nutrizionale, stato di salute.

Caratteristiche dell’esposizione: dose, via di somministrazione, durata del contatto con la superficie.

Fattori esogeni: formulazione, interazione con altre sostanze, condizioni fisiche (es. temperatura).

La velocità di assorbimento varia a seconda della via di somministrazione utilizzata.

La concentrazione plasmatica di un farmaco nell’unità di tempo dipende dalla differenza tra la

quantità assorbita e la quantità eliminata.

Il picco di concentrazione plasmatica di un farmaco dipende dalla velocità di assorbimento:

più lento è l’assorbimento, più basso è il picco plasmatico.

DISTRIBUZIONE DEL FARMACO

È il fenomeno alla base del trasferimento dei farmaci dal sangue ai vari compartimenti dell’organismo.

Fattori che influenzano la distribuzione:

- il flusso ematico di ciascun compartimento

- il volume di ciascun compartimento

- la capacità del farmaco di passare le membrane

- il farmaco è legato alle proteine plasmatiche è inattivo;

la capacità del farmaco di legarsi alle proteine plasmatiche (quando

inoltre quando è legato a queste proteine non si distribuisce nei tessuti)

- l’affinità del farmaco per i diversi compartimenti Volume di distribuzione:

Il volume totale in un uomo adulto corrisponde a 42 L, diviso in

intracellulare e extracellulare.

In quello intracellulare abbiamo l’acqua intracellulare; in quello

extracellulare abbiamo l’acqua interstiziale e il plasma.

dose / concentrazione plasmatica

Il volume di distribuzione è dato dalla

del farmaco.

Ogni farmaco, in virtù della propria funzione farmacologia, ha un volume di

distribuzione specifico.

Il volume è detto apparente poiché non tutto il farmaco si distribuisce nei 42 L corporei; ciò dipende dall’affinità di ripartirsi nei vari

tessuti, dal coefficiente di ripartizione; ecc.

Dunque, il volume calcolato dal rapporto tra dose di farmaco somministrata e concentrazione plasmatica misurata non è uguale al

volume dell’acqua corporea, ma è un volume di distribuzione apparente che dipende dalle caratteristiche del farmaco (coefficiente

di ripartizione, legame alle proteine plasmatiche, affinità per i tessuti).

Si definisce volume di distribuzione (Vd) il volume apparente nel quale il farmaco è distribuito.

Vd = dose / Cp

- Un Vd < 5 litri indica che il farmaco è sequestrato nel plasma;

- Un Vd < 15 litri indica che il farmaco si distribuisce ai liquidi extracellulari

- Un vd > 15 litri indica che il farmaco è distribuito nell’acqua corporea totale

- Un Vd > 42 litri indica che il farmaco si concentra in uno o più tessuti che fungono da deposito

All’equilibrio, i farmaci idrosolubili in piccola parte abbandonano il corrente ematico e si distribuiscono nello spazio interstiziale,

senza entrare in contatto con le cellule. Se un farmaco è invece liposolubile, il farmaco abbandona in grande parte il torrente

ematico ed entra all’interno delle cellule dal momento che riesce a passare il bilayer secondo gradiente essendo liposolubile.

Legame alle proteine

Il legame è di tipo reversibile; il farmaco legato non attraversa le membrane. L’equilibrio è continuo tra la parte libera e quella

legata.

Il legame impedisce l’attraversamento del farmaco delle membrane, quindi il farmaco non potrà distribuirsi nei tessuti.

Principali proteine coinvolte:

- albumina (50% delle proteine plasmatiche, generalmente per farmaci acidi)

- lipoproteine: e per i farmaci basici

α β,

- glicoproteine: -glicoproteina acida

α

1

- γ-globuline

Vantaggi:

- trasportano il farmaco nel sangue senza che il farmaco si distribuisca nelle cellule

- fungono da deposito: il legame è debole e dunque i farmaci si accumulano e poi vengono facilmente rilasciati dalle proteine

quando è necessario

- favoriscono il gradiente di concentrazione

Svantaggi:

- farmaco legato alle proteine non è attivo

- forte legame con le proteine tende a confinare i farmaci nel plasma

Conseguenze del legame:

- legame di tipo competitivo, si può avere spiazzamento anche da parte di sostanze endogene

- può ritardare la comparsa dell’effetto ma prolungare l’esposizione al farmaco

1. Farmaci molto legati (>90%), legati alle albumine o alle glicoproteine FANS, warfarin, ceftiofur, doxiciclina, furosemide,

α:

chinidina, diazepam, propranololo.

2. Farmaci moderatamente legati (59-90%): carbamazepina, fenobarbitale, alprazolam, teofillina, lidocaina, acebutolo.

3. Farmaci scarsamente legati (<50%): ampicillina, etosuccinimide – aminoglicosidi, imipenem, nitrofurantoina, atenololo,

trinitrina.

Fattori che modificano il legame farmaco-proteico

Ogni modificazione del tasso di proteine plasmatiche:

- Insufficienza epatica

- Insufficienza renale

- Enteropatie

- Parassitosi

- Ustioni

Se aumenta la quota libera:

- se ho meno proteine capaci di legare il farmaco, aumenta la frazione di farmaco libero che può dare maggiore risposta

farmacologica

- se abbiamo maggiore farmaco libero, una volta data la risposta, torna nel fegato e abbiamo maggiore eliminazione

Non sempre > farmaco libero è indice di > risposta farmacologica, poiché bisogna sempre rispettare la finestra farmacologica di

sicurezza.

Fattori che influenzano il legame dei farmaci con le proteine plasmatiche:

- sesso: nella donna l’albumina può presentare una ridotta affinità per alcuni farmaci

- gravidanza: riduzione dell’affinità dell’albumina di legare farmaci

- razza: cinesi e iraniani presentano una ridotta concentrazione di -glicoproteina acida rispetto ai caucasici

α

1

- stile di vita: il fumo incrementa la frazione di farmaco legata per aumento dei livelli di -glicoproteina acida

α

1

- patologie: obesità, stati infiammatori o infettivi possono aumentare i livelli di -glicoproteina acida

α

1

- età

- neonato: ridotta concentrazione di albumina e -glicoproteina acida; persistenza dell’albumina fetale che presenta una ridotta

α

1

affinità per i farmaci

- anziano: diminuiscono i livelli di albumina, ma non di -glicoproteina acida

α

1

Fattori fisiologici e patologici che influenzano la distribuzione

- Età: varia la percentuale di acqua, di tessuto adiposo e di massa muscolare

- Peso corporeo: es. nell’obesità aumenta la quantità di farmaco lipofilo che si deposita

- Interazioni fra farmaci

Solo il farmaco non legato alle proteine plasmatiche si distribuisce ai tessuti e produce il suo effetto biologico.

Se un farmaco si lega molto alle proteine plasmatiche è necessario dare una dose di carico per avere un effetto terapeutico.

spiazzamento farmacologico.

Se un farmaco si lega alle proteine plasmatiche e un altro compete per tale legame si parla di

Ad esempio, se un farmaco era legato per il 97% e viene spiazzato per il

3%, la sua concentrazione libera raddoppia. Se era legato per il 70% e

viene spiazzato per il 3%, la sua concentrazione varia ma non

drasticamente.

Il Warfarin è un farmaco usato come anticoagulante ad esempio nei pazienti

che hanno avuto un infarto. In condizioni fisiologiche il valore di

anticoagulante/anti-aggregante è pari a 1; durante la terapia diventa 3.

Insieme alla Fenitoina diventa pari a 10 poiché la feritoia spiazza il Warfarin.

Lo spiazzamento, quindi, porta ad una maggior concentrazione del farmaco

e causa effetti indesiderati.

Siti di accumulo o sequestro dei farmaci

Ci sono farmaci molto lipofili con Vd > 42 litri che si accumulano in determinati tessuti.

La Clorochina è un antimalarico e si deposita soprattutto all’interno della retina; quando ciò avviene si può arrivare alla cecità.

Gli Anestetici si accumulano sotto forma di gas nel tessuto adiposo.

La Streptomicina, un antibiotico, si accumula nell’orecchio interno.

Le Tetracicline, invece, si accumulano nel tessuto osseo e si hanno maggiori rischi di fratture ossee.

Barriere fisiologiche alla distribuzione

Dal torrente ematico il farmaco deve tornare nei tessuti. Le barriere da attraversare possono essere:

1. Centrali:

- ematoencefalica

- ematoliquorale

2. Periferiche:

- placentare

- ematotesticolare

Il grado di difficoltà di attraversare la barriera aumenta, nel disegno, da

sinistra a destra.

Barriera ematoencefalica

Non rappresenta un ostacolo assoluto al passaggio degli xenobiotici nel sistema nervoso centrale, ma alcuni fattori anatomici e

fisiologici ne riducono la permeabilità:

- le cellule endoteliali dei capillari cerebrali hanno giunzioni serrate e i pori sono virtualmente assenti

- le cellule endoteliali stesse contengono un carrier proteico ATP-dipendente in grado di trasportare alcune sostanze in direzione

del sangue

- i capillari del sistema nervoso centrale sono in gran parte avvolti dai processi delle cellule gliali

Fattori che influenzare la distribuzione dei farmaci nel SNC:

1. Caratteristiche chimico-fisiche del farmaco

2. Legame farmaco-proteico

3. Età del paziente: la BEE non è infatti completamente sviluppata alla nascita

4. Stati infiammatori

5. Presenza di trasportatori capaci di trasferire farmaci idrofili attraverso la BEE operando anche contro il gradiente di

concentrazione L’acido acetilsalicilico (as