Farmacologia dell'infiammazione

Acidi eicosapentaenoico (EPA) e docosaesaenoico (DHA)

Gli acidi grassi omega 3 mediano effetti protettivi sull'organismo, perché possono fungere da precursori per la generazione di:

Resolvine

• La resolvina E1 modula l'infiltrazione dei neutrofili (riducendola), regola l'attività e la funzione delle cellule dendritiche e riduce la produzione dell'IL-12.
• La resolvina E2 regola l'infiltrazione dei neutrofili.

Per esempio, la COX2 acetilata dall'aspirina può modificare l'EPA variando le vie biosintetiche che portano alla biosintesi della resolvina E1 e della resolvina E2. A partire dall'EPA o dal DHA, ad opera della lipossigenasi, si ottiene la sintesi delle resolvine (D1, D2, D3, D4).

Molte cellule effettrici (macrofagi, monociti) prima sostengono l'infiammazione e poi mettono in gioco mediatori risolutivi come, ad esempio, le lipossine o le resolvine. Queste prevengono il cronicizzarsi dell'infiammazione e l'instaurarsi del danno tissutale (in senso di deposizione del tessuto fibroso cicatriziale).

• Promuovono i linfociti T-reg, a scapito dei CD4+ e CD8+ attivati, che contro-modulano l'attivazione del sistema immunitario.
• Inibiscono l'extravaso dei polimorfonucleati verso il sito dell'infiammazione.
• Promuovono lo switch dei macrofagi verso il fenotipo pro-risolutivo.
• Modulano la deposizione del tessuto cicatriziale ed inibiscono l'attività delle cellule dendritiche.

Protectina D1

Viene prodotta per azione delle lipossigenasi su DHA, essa regola l'infiltrazione dei neutrofili e dei linfociti T (riducendola), riduce la produzione di citochine pro-infiammatorie (TNF e interferone), diminuisce l'infiammazione a livello peritoneale delle vie respiratorie, protegge i tessuti cerebrali dai danni da ischemia da riperfusione ed attenua il danno da ischemia renale.

Maresine

Viene prodotta per azione delle lipossigenasi su DHA, essa riduce l'infiltrazione dei neutrofili e promuove la risoluzione dell'infiammazione.

Ulteriore possibilità di regolazione dell'infiammazione e risoluzione

Si basa sullo scambio transcellulare tra cellule che si trovano in prossimità di mediatori che vengono prodotti da una cellula e non da un'altra, che possiede però enzimi in grado di biotrasformare un particolare precursore. Ad esempio, l'acido arachidonico prodotto dalle cellule endoteliali può essere "passato" al leucocita adeso all'endotelio, e dunque l'AA viene processato dalla 5-LOX-FLAP a LTA4 (successivamente trasformato in leucotrieni oppure a lipossine). Se il LTA4 viene passato dal leucocita alla piastrina, anche le piastrine possono produrre le lipossine (diversamente, esse non potrebbero produrre LTA4).

FANS - Farmaci antinfiammatori non steroidei

Nell'infiammazione e nella risoluzione di essa, entrano in gioco una serie di sistemi di produzione tessuto-specifici e tempo-specifici. Modulare tali meccanismi è la strategia adottata dagli antinfiammatori e anche da alcuni immunosoppressori.

I FANS determinano l'inibizione irreversibile o reversibile delle COX (entrambe), bloccano la produzione di:

• Prostaglandine: sono agenti sensibilizzanti (inducono la sensibilizzazione periferica), correlate all'insorgenza di dolore o comunque con l'alterata percezione di esso (in senso allodinico e iperalgesico), e risultano coinvolte nell'iperalgesia primaria. Inoltre, mediano una serie di eventi vascolari: danno una marcata vasodilatazione a livello delle arteriole e contribuiscono alla formazione di edema.
• Trombossano, che è prodotto dalle piastrine, e di Prostaciclina, prodotta dalle cellule endoteliali.

I FANS agiscono senza intaccare la produzione di leucotrieni e altri mediatori dell'infiammazione. Il compito delle COX è quello di cicloossigenare l'acido arachidonico attraverso l'ingresso nella propria tasca idrofobica presente nell'enzima. I FANS possono entrare in entrambe le isoforme e, legandosi a specifici gruppi all'interno della tasca, bloccare la tasca impedendo all'acido arachidonico di entrarci. È un'inibizione competitiva e anche reversibile per tutti i FANS eccetto che per l'acido acetil-salicilico.

Differenza tra FANS e COXIB

I FANS presentano la capacità di inibire entrambe le isoforme, COX-1 e COX-2, mentre i COXIB possono bloccare soltanto l'isoforma COX-2. Questo perché sono anzitutto molecole farmacologiche più ingombranti, che consente loro il legame solamente a livello della tasca idrofobica della COX-2, più ampia rispetto alla tasca di COX-1. Dunque, tecnicamente i COXIB non sono FANS, in quanto inibiscono solamente un'isoforma.

Usi terapeutici

L'effetto antinfiammatorio spesso si riverbera sull'effetto analgesico e viceversa.

• Effetto antinfiammatorio: Per il trattamento di patologie infiammatorie dalle più lievi accompagnate da dolore (dolori muscolari, dismenorrea) alle più gravi, magari croniche e più impattanti come osteoartrosi e altre forme di artrite, artrite reumatoide dove è necessario dosaggio superiore e associazione con altri principi attivi. Hanno effetto sulla vasodilatazione, che contribuisce alla risoluzione dell'edema e quindi di ridurre il gonfiore e il dolore ad esso associato e infatti danno anche un sollievo sintomatico di dolore e infiammazione. Si tratta di farmaci volti al controllo della sintomatologia; in contesti patologici più severi, il FANS attua un controllo sul decorso della patologia, rallentando la degenerazione dei sintomi.
• Effetto antipiretico: Con riduzione della temperatura corporea, questo è dovuto alla riduzione della produzione della prostaglandina PGE2 a livello ipotalamico. Bisogna valutare se nel soggetto in questione è opportuno instaurare un effetto antipiretico oppure se e quanto, entro certi limiti, un moderato incremento della temperatura corporea possa essere vantaggioso per la rimozione dell'agente eziologico che ha scatenato l'infiammazione (vedi batteri o virus, la febbre è un meccanismo di difesa del nostro organismo). I FANS danno un buon sollievo all'infiammazione, alla febbre, al dolore osteoarticolare.
• Effetto analgesico: Per il dolore lieve o moderato, e spesso si impiegano in combinazione con i farmaci oppioidi.
  • Dolore periferico: È presente sovraregolazione di COX-2 dovute all'infiammazione, bloccarle significa operare l'inibizione della produzione di prostaglandine, che consente di abbassare la sensibilizzazione periferica che le PG inducono, anche se altri mediatori sono ancora in gioco. Il dolore periferico viene contrastato sia dai FANS che dai COXIB.
  • Dolore centrale: È presente sovraregolazione di COX-2 nei neuroni del corno dorsale e nelle cellule di sostegno, con produzione di prostaglandine. Il dolore centrale viene contrastato dai FANS, COXIB e dal paracetamolo.
• Cardioprotezione: Esclusivamente dell'acido acetil-salicilico. Si utilizza aspirina a basso dosaggio (100mg) come antitrombotico e antiaggregante. A basso dosaggio l'evento di inibizione colpisce tutte le cellule dell'organismo, ma quelle che ne risentono maggiormente sono le piastrine. Da questo deriva la cardioprotezione, perché nelle altre cellule c'è una certa inibizione ma il dosaggio del farmaco è basso rispetto a quello che serve per avere un effetto antinfiammatorio, antipiretico e analgesico, e trattandosi di cellule aventi il proprio corredo completo, potranno facilmente sintetizzare ulteriore COX, a differenza delle piastrine. La specialità medicinale si chiama Cardioaspirin.

Effetti dei FANS non correlati all'inibizione delle COX

• Possono sopprimere la sintesi di leucotrieni, anche se questo dipende dai soggetti e dai distretti (in soggetti predisposti all'asma, e sensibili ai FANS, si può verificare una crisi asmatica aspirina-indotta). Sembrano ridurre l'aggregazione e l'adesione di neutrofili e monociti.
• Possono alterare l'attività di alcuni enzimi cellulari come NADPH-ossidasi e fosfolipasi C, che indirettamente si ripercuote sulla ricaptazione dell'acido arachidonico.
• Alcuni FANS e l'acido acetil salicilico, inibiscono la sintesi della nitrossido sintetasi (preposto alla biosintesi dell'NO) --> si vanno a contromodulare eventi correlati all'infiammazione e alla risposta immunitaria.
• Dato che le prostaglandine contrastano l'apoptosi, ecco che riducendo i livelli di prostaglandine con l'assunzione di FANS, viene accelerata la scomparsa di tali cellule coinvolte nel processo infiammatorio (= effetto potenzialmente utile nel cancro al colon).

Classificazione dei FANS

Si possono classificare in base all'emivita:

• A breve emivita (fino a 6/8 ore) come ad esempio l'acido acetil salicilico, indometacina, diclofenac, paracetamolo.
• FANS a lunga emivita (da 8 a 24 ore) come il naprossene e nabumetone.
• FANS a emivita ultra-lunga (oltre le 24 ore) come il piroxicam.

In base all'emivita è determinata la durata d'azione, quindi la posologia (quante somministrazioni giornaliere). Vi sono significative diversità nella risposta individuale del paziente ai diversi FANS, quando a livello teorico l'azione antinfiammatoria è estremamente paragonabile tra i vari FANS.

Derivati dell'acido salicilico

Acido acetil-salicilico

Antipiretico, analgesico e antinfiammatorio. È disponibile in diverse preparazioni da banco, è vietata la somministrazione al di sotto dei 16 anni. Inibisce in maniera irreversibile le COX:

• Agisce acetilando la parte superiore del canale idrofobico di entrambe le isoforme di COX.
• La durata d'azione dell'aspirina è correlata alla velocità di sintesi delle COX nei tessuti bersaglio: l'inibizione della COX-1 piastrinica da parte dell'aspirina dura per tutta la vita delle piastrine (antiaggregante piastrinico).
• Potrebbe ridurre l'incidenza del cancro al colon, nel quale il microambiente infiammatorio sostenuto in modo particolare da ciclossigenasi iper-espresse può essere contrastato efficacemente da ASA.

Intossicazione da salicilati (se assunti a dosaggi particolarmente elevati), i principali sintomi sono: cefalea, tinnito, confusione mentale, sudorazione, disidratazione, febbre, coma, episodi emorragici, collasso cardiocircolatorio, morte per depressione respiratoria.

Sindrome di Reye: encefalopatia epatica a rapida progressione, molto rara, che si manifesta alcuni giorni dopo l'apparente miglioramento da un'infezione per la quale si sono assunti FANS. I primi sintomi sono: vomito, confusione mentale, convulsioni, coma, epatomegalia, aumento delle transaminasi.

Derivati dell'acido propionico

Ibuprofene

È tra i più utilizzati, ha un buon profilo terapeutico.