Farmacologia dell'infiammazione

ACIDI EICOSAPENTAENOICO (EPA) E DOCOSAESAENOICO (DHA)

Acidi grassi omega 3, mediano effetti protettivi sull’organismo, perché possono fungere da precursori per le

generazione di:

❖ RESOLVINE: La resolvina E1 modula l’infiltrazione dei neutrofili (riducendola), regola l’attività e la funzione delle

cellule dendritiche e riduce la produzione dell’IL-12. La resolvina E2 regola l’infiltrazione dei neutrofili.

Per esempio, la COX2 acetilata dall’aspirina, può modificare l’EPA variando le vie biosintetiche che portano alla

biosintesi della resolvina E1 e della resolvina E2. A partire dall’EPA o dal DHA, ad opera della lipossigenasi, si

ottiene la sintesi delle resolvine (D1, D2, D3, D4).

Molte cellule effettrici (macrofagi, monociti) prima sostengono l’infiammazione e poi mettono in gioco mediatori

risolutivi come ad esempio le lipossine o le resolvine, queste prevengono il cronicizzarsi dell’infiammazione,

prevengono l’instaurarsi del danno tissutale (in senso di deposizione del tessuto fibroso cicatriziale).

Spesso queste resolvine vanno a:

o Promuovere i linfociti T-reg, a scapito dei CD4+ e CD8+ attivati, che contro-modulano l’attivazione del

sistema immunitario;

o Inibire l’extravaso dei polimorfonucleati verso il sito dell’infiammazione;

o Promuovere lo switch dei macrofagi verso il fenotipo pro-risolutivo;

o Modulare la deposizione del tessuto cicatriziale ed a inibire l’attività delle cellule dendritiche;

❖ PROTECTINA D1: Viene prodotta per azione delle lipossigenasi su DHA, essa regola l’infiltrazione dei neutrofili e

dei linfociti T (riducendola), riduce la produzione di citochine pro-infiammatorie (TNF e interferone), riduce

l’infiammazione a livello peritoneale delle vie respiratorie, protegge i tessuti cerebrali dai danni da ischemia da

riperfusione ed attenua il danno da ischemia renale.

❖ MARESINE: Viene prodotta per azione delle lipossigenasi su DHA, essa riduce l’infiltrazione dei neutrofili e

promuove la risoluzione dell’infiammazione.

Ulteriore possibilità di regolazione dell’infiammazione & risoluzione: Si basa sullo scambio transcellulare tra cellule

che si trovano in prossimità di mediatori che vengono prodotti da una cellula e non da un’altra, che possiede però

enzimi in grado di biotrasformare un particolare precursore. Ad esempio, l’acido arachidonico prodotto dalle cellule

endoteliali può essere “passato” al leucocita adeso all’endotelio, e dunque l’AA viene processato dalla 5-LOX-FLAP a

LTA4 (successivamente trasformato in leucotrieni oppure a lipossine). Se il LTA4 viene passato dal leucocita alla

piastrina, anche le piastrine possono produrre le lipossine (diversamente, esse non potrebbero produrre LTA4).

FANS- FARMACI ANTIINFIAMMATORI NON STEROIDEI

Nell’infiammazione e nella risoluzione di essa, entrano in gioco una serie di sistemi di produzione tessuto-specifici e

tempo-specifici --> modulare tali meccanismi, è la strategia adottata dagli antiinfiammatori e anche da alcuni

immunosoppressori.

I FANS determinano l’inibizione irreversibile o reversibile delle COX (entrambe), bloccano la produzione di:

- Prostaglandine: sono agenti sensibilizzanti (inducono la sensibilizzazione periferica), correlate all’insorgenza di

dolore o comunque con l’alterata percezione di esso (in senso allodinico e iperalgesico), e risultano coinvolte

nell’iperalgesia primaria, inoltre mediano una serie di eventi vascolari: danno una marcata vasodilatazione a

livello delle arteriole e contribuiscono alla formazione di edema.

- Trombossano che è prodotto dalle piastrine, e di Prostaciclina, prodotta dalle cellule endoteliali.

I FANS agiscono senza intaccare la produzione di leucotrieni e altri mediatori dell’infiammazione.

Il compito delle COX è quello di cicloossigenare l’acido arachidonico attraverso l’ingresso nella propria tasca

idrofobica presente nell’enzima, i FANS possono entrare in entrambe le isoforme e, legandosi a specifici gruppi

all’interno della tasca, bloccare la tasca impedendo all’acido arachidonico di entrarci, è un’inibizione competitiva e

anche reversibile per TUTTI i FANS eccetto che per l’acido acetil-salicilico.

Differenza tra FANS e COXIB: I FANS presentano la capacità di inibire entrambe le isoforme, COX-1 e COX-2, mentre i

COXIB possono bloccare soltanto l’isoforma COX-2, questo perché sono anzitutto molecole farmacologiche più

ingombranti, che consente loro il legame solamente a livello della tasca idrofobica della COX-2, più amplia rispetto

alla tasca di COX-1. Dunque, tecnicamente i COXIB non sono FANS, in quanto inibiscono solamente un’isoforma.

Usi terapeutici: L’effetto antinfiammatorio spesso di riverbera sull’effetto analgesico e viceversa.

a) Effetto antinfiammatorio: per il trattamento di patologie infiammatorie dalle più lievi accompagnate da dolore

(dolori muscolari, dismenorrea) alle più gravi, magari croniche e più impattanti come osteoartrosi, altre forme di

artrite, artrite reumatoide dove è necessario dosaggio superiore e associazione con altri principi attivi.

Hanno effetto sulla vasodilatazione, che contribuisce alla risoluzione dell’edema e quindi di ridurre il gonfiore ed

il dolore ad esso associato e infatti danno anche un sollievo sintomatico di dolore e infiammazione.

Si tratta di farmaci volti al controllo della sintomatologia, in contesti patologici più severi, il FANS attua un

controllo sul decorso della patologia, rallentando la degenerazione dei sintomi.

b) Effetto antipiretico: con riduzione della temperatura corporea, questo è dovuto alla riduzione della produzione

della prostaglandina PGE2 a livello ipotalamico. Bisogna valutare se nel soggetto in questione è opportuno

instaurare un effetto antipiretico oppure se e quanto, entro certi limiti, un moderato incremento della

temperatura corporea possa essere vantaggioso per la rimozione dell’agente eziologico che ha scatenato

infiammazione (vedi batteri o virus, la febbre è un meccanismo di difesa del nostro organismo).

I FANS danno un buon sollievo all’infiammazione, alla febbre, al dolore osteoarticolare.

c) Effetto analgesico: per il dolore lieve o moderato, e spesso si impiegano in combinazione con i farmaci oppioidi.

o Dolore periferico: E’ presente sovraregolazione di COX-2 dovute all’infiammazione, bloccarle

significa operare l’inibizione della produzione di prostaglandine, che consente di abbassare la

sensibilizzazione periferica che le PG inducono, anche se altri mediatori sono ancora in gioco.

Il dolore periferico viene contrastato sia dai FANS che dai COXIB.

o Dolore centrale: E’ presente sovraregolazione di COX-2 nei neuroni del corno dorsale e nelle cellule

di sostegno, con produzione di prostaglandine. Il dolore centrale viene contrastato dai FANS, COXIB e dal

paracetamolo

d) Cardioprotezione: esclusivamente dell’acido acetil-salicilico. Si utilizza aspirina a basso dosaggio (100mg) come

antitrombotico e antiaggregante. A basso dosaggio l’evento di inibizione colpisce tutte le cellule dell’organismo,

ma quelle che ne risentono maggiormente sono le piastrine --> da questo deriva la cardioprotezione, perché

nelle altre cellule c’è una certa inibizione ma il dosaggio del farmaco è basso rispetto a quello che serve per

avere un effetto antinfiammatorio, antipiretico e analgesico e, trattandosi di cellule aventi il proprio corredo

completo, potranno facilmente sintetizzare ulteriore COX, a differenza delle piastrine.

La specialità medicinale si chiama Cardioaspirin.

Effetti dei FANS non correlati all’inibizione delle COX:

• Possono sopprimere la sintesi di leucotrieni, anche se questo dipende dai soggetti e dai distretti (in soggetti

predisposti all’asma, e sensibili ai FANS, si può verificare una crisi asmatica aspirina-indotta). Sembrano

ridurre l’aggregazione e l’adesione di neutrofili e monociti.

• Possono alterare l’attività di alcuni enzimi cellulari come NADPH-ossidasi e fosfolipasi C, che indirettamente

si ripercuote sulla ricaptazione dell’acido arachidonico.

• Alcuni FANS e l’acido acetil salicilico, inibiscono la sintesi della nitrossido sintetasi (preposto alla biosintesi

dell’NO) --> si vanno a contromodulare eventi correlati all’infiammazione e alla risposta immunitaria.

• Dato che le prostaglandine contrastano l’apoptosi, ecco che riducendo i livelli di prostaglandine con

l’assunzione di FANS, viene accelerata la scomparsa di tali cellule coinvolte nel processo infiammatorio (=

effetto potenzialmente utile nel cancro al colon).

Classificazione dei FANS: Si possono classificare in base all’emivita, a breve emivita (fino a 6/8 ore) come ad esempio

l’acido acetil salicilico, indometacina, diclofenac, paracetamolo, oppure FANS a lunga emivita (da 8 a 24 ore) come il

naprossene e nabumetone, oppure a emivita ultra-lunga (oltre le 24 ore) come il piroxicam.

In base all’emivita è determinata la durata d’azione, quindi la posologia (quante somministrazioni giornaliere).

Vi sono significative diversità nella risposta individuale del paziente ai diversi FANS, quando a livello teorico l’azione

antinfiammatoria è estremamente paragonabile tra i vari FANS

1. Derivati dell’acido salicilico:

ACIDO ACETIL-SALICILICO: Antipiretico, analgesico e antinfiammatorio. E’ disponibile in diverse preparazioni da

banco, è vietata la somministrazione al di sotto dei 16 anni.

Inibisce in maniera irreversibile le COX:

• Agisce acetilando la parte superiore del canale idrofobico di entrambe le isoforme di COX.

• La durata d’azione dell’aspirina è correlata alla velocità di sintesi delle COX nei tessuti bersaglio: l’inibizione

della COX-1 piastrinica da parte dell’aspirina dura per tutta la vita delle piastrine (antiaggregante piastrinico).

• Potrebbe ridurre l’incidenza del cancro al colon, nel quale il microambiente infiammatorio sostenuto in modo

particolare da ciclossigenasi iper-espresse può essere contrastato efficacemente da ASA.

Intossicazione da salicilati (se assunti a dosaggi particolarmente elevati), i principali sintomi sono: cefalea,

tinnito, confusione mentale, sudorazione, disidratazione, febbre, coma, episodi emorragici, collasso

cardiocircolatorio, morte per depressione respiratoria.

Sindrome di Reye: encefalopatia epatica a rapida progressione, molto rara, che si manifesta alcuni giorni dopo

l’apparente miglioramento da un’infezione per la quale si sono assunti FANS. I primi sintomi sono: vomito,

confusione mentale, convulsioni, coma, epatomegalia, aumento delle transaminasi.

2. Derivati dell’acido propionico:

IBUPROFENE: E’ tra i più utilizzati, ha un buon profilo terapeutico, in più nell’ambito dei