Farmacologia endocrina

FARMACOLOGIA DELLA TIROIDE E ORMONI TIROIDEI

TIROIDE: Si tratta di una ghiandola endocrina, avente la funzione di produrre ormoni chiave per il corretto

funzionamento dell’organismo --> triiodotironina (T3) e tiroxina (T4), dove lo ioduro è il componente chiave.

IODIO: Lo iodio è necessario per la corretta sintesi di ormoni tiroidei, lo si assume con la dieta sottoforma di ioduro,

viene assorbito a livello intestinale e portato a livello dei liquidi extra-cellulari, dove viene accumulato in pool di

riserva --> da questi pool la tiroide rimuove circa 75 mg di ioduro al giorno a patto di un’assunzione con la dieta di

150 mg, perché se l’assunzione di ioduro è più elevata, la quantità captata dalla tiroide diminuisce, per evitare uno

sbilanciamento a livello della produzione ormonale.

• + -

Lo ioduro è trasportato nella tiroide attraverso il NIS (Natrium Iodide Symporter --> un simporto Na -I ), che lo

trasporta all’interno delle cellule attraversando la membrana basale delle cellule follicolari. Una volta assorbito,

lo ioduro viene convertito a iodio tramite l’intervento di una perossidasi.

• Lo iodio si combina con la tireoglobulina (proteina presente nelle cellule follicolari) formando monoiodotirosina

(MIT) e diiodotirosina (DIT) attraverso un processo definito organicazione dello iodio --> dall’unione di due DIT si

forma T4, mentre dall’unione di MIT e DIT si forma T3, sempre all’interno della tireoglobulina.

• Attraverso processi di proteolisi, si liberano MIT, DIT, T3 e T4 --> MIT e DIT verranno deiodate (degradate)

all’interno della cellula per recuperare lo iodio.

• Successivamente per pinocitosi, a livello del bordo colloideo apicale della tiroide, T3 e T4 vengono riversate nel

torrente ematico per raggiungere i tessuti bersaglio.

Ci sono diverse molecole che possono inibire uno o più di questi passaggi:

- 4-

- SCN e ClO (perclorato): inibiscono il NIS, riducendo il trasporto di ioduro;

- ioduri e tioammidi: inibiscono il processo di organicazione dello iodio, lo ioduro inibisce anche la proteolisi;

- ipodato, β-bloccanti e corticosteroidi inibiscono la conversione di T4 in T3, per inibizione dell’enzima deiodasi;

BERSAGLI E FUNZIONI DEGLI ORMONI TIROIDEI:

✓ Una volta prodotti, T3 e T4 vengono riversati nel sangue prettamente legati a proteine plasmatiche TBG (Tiroxin

Binding Globulin), e solo in minima parte in forma libera (0,04% T4 e 0,4% T3).

Una volta raggiunta la cellula bersaglio, T3 e T4 entrano direttamente all’interno.

La forma attiva che esplica gli effetti è T3, infatti T4 necessita di essere convertita a T3 mediante l’enzima 5’-

deiodasi, che rimuove un atomo di iodio dalla sua struttura (reazione di deiodazione).

✓ La T3 trasloca nel nucleo, interagisce con alcuni cofattori e con i siti del promotore del gene bersaglio

d’interesse, stimolandone la trascrizione in mRNA e la successiva traduzione in proteine.

✓ Sono numerosi i tessuti che rispondono agli ormoni tiroidei, e questo è dovuto ad un discorso di espressione di

recettori nucleari per tali ormoni: ipofisi, fegato, rene, cuore, muscolo scheletrico, polmoni, intestino.

✓ Gli ormoni tiroidei sono di vitale importanza per la corretta esecuzione dei processi di sviluppo, funzione e

mantenimento per il tessuto nervoso (regolano la neurogenesi e la sinaptogenesi), scheletrico e riproduttivo.

Sono fondamentali per sostenere i normali livelli di crescita e sviluppo, regolare la temperatura corporea ed il

consumo totale di ossigeno, mantenere ottimali i livelli energetici. A livello cardiovascolare esercitano un

controllo sulla gittata e la frequenza cardiaca, sulla contrattilità del miocardio e delle resistenze periferiche.

✓ Gli ormoni tiroidei hanno innumerevoli funzioni di modulazione metabolica, infatti influenzano la velocità di

secrezione e degradazione di svariati ormoni: catecolamine, cortisolo, estrogeni, testosterone, insulina.

REGOLAZIONE DELLA FUNZIONE TIROIDEA:

➢ Ipotalamo: viene attivato nel produrre TRH in corrispondenza di precisi stimoli: il freddo, le psicosi acute ed i

ritmi circadiani e pulsatili. Viene inibito nel produrre TRH da condizioni di forte stress.

➢ Ipofisi: viene stimolata a produrre TSH (tireotropina) in corrispondenza del TRH che stimola le cellule tireotrope

a produrne;

➢ Cellule follicolari: producono T3 e T4 in corrispondenza di TSH e di iodio --> andranno in periferia ad esplicare i

propri effetti e secondariamente agiscono sia sull’ipofisi, inibendo il rilascio di TSH, che sull’ipotalamo, inibendo

la produzione ed il rilascio di TRH --> feedback negativo.

Come anticipato, livelli ematici elevati di iodio inducono la minor captazione di iodio da parte della tiroide, in più

inibiscono l’organicazione dello ioduro --> a tutti gli effetti riducono la produzione di ormoni tiroidei.

Gli ormoni tiroidei (T3 e T4) sono modulati da alcuni agenti esogeni/condizioni/ormoni, che ne condizionano l’attività

e la farmacocinetica:

- Rifampicina, fenobarbital, carbamazepina e fenitoina aumentano il metabolismo di T3 e T4 e danno problemi

per la terapia sostitutiva (in caso di ipotiroidismo, riducono l’emivita dei farmaci sostitutivi);

- Gravidanza, estrogeni e contraccettivi orali provocano un aumento dei siti TBG --> aumento delle forme T3 e T4

legate alle proteine e conseguente riduzione della clearence metabolica degli ormoni tiroidei.

DISORDINI DELLA FUNZIONALITA’ TIROIDEA:

Per diagnosticare una disfunzione tiroidea i valori chiave e più usati sono la misurazione della frazione libera di T4

(FT4), frazione libera di T3 (FT3) ed i livelli di TSH.

Si è affetti da ipotiroidismo quando i livelli di TSH sono alti, mentre sono bassi FT3 ed FT4; viceversa si è affetti da

ipertiroidismo quando i livelli di TSH sono bassi, mentre sono alti i livelli di FT3 e FT4.

IPOTIROIDISMO:

Può esserci ipotiroidismo primario [da ridotta attività tiroidea (tiroidectomia, aplasia o displasia tiroidea congenita,

difetti enzimatici congeniti, tiroidite autoimmune, carenza o eccesso di iodio), resistenze periferiche agli ormoni

tiroidei, farmaci (litio, fenilbutazone) ] oppure ipotiroidismo secondario [dovuto a patologie ipotalamo-ipofisarie].

Si manifesta con un rallentamento generale di tutte le funzioni dell’organismo:

• Nel bambino i sintomi sono si ha un forte ritardo della crescita e dello sviluppo, conseguente nanismo e ritardo

mentale irreversibile (cretinismo).

• Nell’adulto i sintomi sono: mixedema, pallore cutaneo, bradicardia, debolezza, sonnolenza, bradilalia,

stitichezza, deficit della memoria e sensibilità al freddo.

• Si può avere ipotiroidismo dovuto a cause iatrogene, dunque per colpa di altre terapie che il soggetto sta

seguendo, in tal caso tali terapie andranno interrotte e andrà iniziata una terapia tireodeprimente.

Terapia ormonale sostitutiva, segni caratteristici e composizione:

• BAMBINO: irrequietezza, insonnia, accelerazione della maturazione ossea e crescita.

Si parla di ipotiroidismo congenito, rivelabile tramite screening neonatale, ed il trattamento va iniziato subito

considerando che mediamente al mese si perdono 3-5 punti di QI, successivamente occorre fare periodici

controlli (mensili il 1° anno di vita, bimestrali fino a 3 anni, semestrali fino a sviluppo puberale completo).

• ADULTO: nervosismo, intolleranza al caldo, palpitazioni, tachicardia, calo ponderale inspiegabile, rischio di

fibrillazione atriale, accelerazione dei processi osteoporotici nell’anziano.

Il trattamento si basa sulla somministrazione di 1,5 mg per chilo corporeo di LT4 al giorno, da assumere prima

della colazione --> si inizia con 25 mg al giorno e si cresce di 25 mg ogni 3 settimane (occorrono 2-3 mesi per

raggiungere la dose sostitutiva completa).

• Se il soggetto affetto di ipotiroidismo non è mai stato trattato, si arriva ad uno stadio terminale noto come coma

mixedematoso, associato a debolezza progressiva, ipotermia, ipoglicemia, ipoventilazione, shock e morte.

Per ritardare il più possibile/evitare il decesso, il trattamento iniziale prevede la somministrazione di L-T3 ad alte

dosi (80-140 mg/die) mediante sondino nasogastrico o iniezione e.v., seguito da somministrazione e.v. di L-T4

finchè il soggetto non sia in grado di assumere L-T4 per os.

Terapia ormonale sostitutiva --> Si tratta di somministrare ormoni di sintesi, quali:

➢ Levotiroxina (L-T4): è il farmaco di scelta sia nella terapia ormonale sostitutiva che nella terapia soppressiva

del TSH [indicata nel carcinoma tiroideo differenziato, nel gozzo semplice e nodulare (non tossico),

l’obiettivo è sottrarre la tiroide alla stimolazione cronica che riceverebbe dal TSH].

Presenta innumerevoli vantaggi somministrarla, in quanto, fornendo T4 automaticamente a livello

dell’organismo saranno presenti sia T3 che T4, inoltre è un farmaco a basso costo, facile da monitorare e che

non rischia bassa aderenza alla terapia (va assunto una volta al giorno).

Interferenti con il suo assorbimento:

o Condizioni cliniche: bypass intestinali, patologie infiammatorie intestinali, celiachia, intolleranza al

lattosio, infezione di H. pylori e gastrite cronica;

o Farmaci: colestiramina, solfato ferroso, sucralfato, carbonato di calcio, idrossido di alluminio, IPPs,

Raloxifene (SERM utile per trattare l’osteoporosi post-menopausale) e orlistat;

➢ Liotironina (L-T3): è 4 volte più potente di T4, ma ha emivita più breve (24 h) ed è più difficile monitorarne

degli effetti (è cardiotossica). E’ impiegata per la soppressione a breve termine del TSH.

➢ Liotrix: combinazione di T4 e T3 sintetiche, in rapporto 4:1, costoso ma stabile, di potenza prevedibile, non

antigenico, con effetti facilmente monitorabili.

Terapia soppressiva del TSH: Sfrutta il feedback negativo che questi ormoni esercitano sull’ipofisi. E’ necessario

utilizzare LT-4 in caso di carcinoma tiroideo (1,8-2,3 mg per chilo al giorno) per trattare l’ipotiroidismo e prevenire

recidiva o diffusione del tumore, può essere utile associare L-T3 nella prima settimana.

L’obiettivo è mantenere i livelli di TSH bassi (<0,1 mU/I) senza indurre ipotiroidismo, con livelli di FT3 nella norma

(eventuali livelli elevati di FT4 non devono preoccupare perché indicano l’accumulo di tale ormone).

IPERTIROIDISMO o TIREOTOSSICOSI:

Sintomi: tremori, iperfagia, dimagrimento, irritabilità, insonnia, aritmie cardiache e acropatia.

Possibili cause:

➢ Autoimmune (morbo di Graves-Basedow): Malattia autoimmune in cui i linfociti T helper stimolano i linfociti B a

produrre anticorpi contro antigeni tiroidei. L’anticorpo TSH-R Ab[stim] si lega al recettore per il TSH attivandolo,

stimolando l’attività tiroidea.

➢ Adenoma tossico, Ipersecrezione di TSH (adenoma ipofisario/resistenza ipofisaria/tumore trofoblastico);

➢ Gozzo tossico multi-nodular